EA020753B1 - Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение - Google Patents
Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA020753B1 EA020753B1 EA201170040A EA201170040A EA020753B1 EA 020753 B1 EA020753 B1 EA 020753B1 EA 201170040 A EA201170040 A EA 201170040A EA 201170040 A EA201170040 A EA 201170040A EA 020753 B1 EA020753 B1 EA 020753B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- polyethylene glycol
- molecular weight
- lactic
- copolymer
- therapeutic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Изобретение относится в общем к терапевтическим наночастицам. Описанные здесь примерные наночастицы могут включать приблизительно 1-20 мас.% алкалоида vinca и приблизительно 50-99 мас.% биосовместимого полимера.
Description
Системы, которые доставляют некоторые лекарственные средства пациенту (например, нацеленные на конкретную ткань или конкретный тип клеток или нацеленные на конкретную патологическую ткань, но не на нормальную ткань) или которые контролируют высвобождение лекарственных средств, были давно признаны как предпочтительные. Например, терапевтические препараты, которые включают активное лекарственное средство и которые способны локализоваться в конкретной ткани или в конкретном типе клеток, например в конкретной патологической ткани, могут уменьшать количество лекарственного средства в тканях тела, которые не требуют лечения. Это особенно важно при лечении состояния, такого как рак, где желательно, чтобы цитотоксическая доза лекарства, поставлялась к раковым клеткам, не уничтожая при этом окружающие нераковые клетки. Далее, такие терапевтические вещества могут уменьшать нежелательные и иногда угрожающие жизни побочные эффекты, обычные в противораковой терапии. Например, состоящие из наночастиц терапевтические препараты могут вследствие их малого размера избегать распознавания в организме, обеспечивая при этом нацеленную и контролируемую доставку, например оставаясь стабильными в течение эффективного периода времени.
Терапевтические препараты, которые предоставляют такую терапию, и/или контролируемое высвобождение, и/или нацеленную терапию, также должны быть способны доставлять эффективное количество лекарственного средства. Может возникнуть проблема приготовления систем наночастиц, которые имеют подходящее количество лекарственного средства, ассоциированного в каждом случае с наночастицей, при сохранении достаточно малого размера этих наночастиц для получения выгодных свойств доставки. Например, хотя желательной является загрузка наночастицы высоким количеством терапевтического средства, препараты наночастиц, которые используют нагрузку лекарственного средства, которая является слишком высокой, будут приводить к наночастицам, которые являются слишком большими для конкретного терапевтического применения. Кроме того, может быть желательным, чтобы терапевтические наночастицы оставались достаточно стабильными для того, чтобы препятствовать быстрому или немедленному высвобождению терапевтического средства.
Таким образом, существует потребность в новых готовых формах наночастиц и способах приготовления таких наночастиц и композиций, которые могут доставлять терапевтические уровни лекарственных средств для лечения таких заболеваний, как рак, при уменьшении также побочных эффектов у пациентов.
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает терапевтическую наночастицу, которая включает активное вещество или терапевтическое средство, например винорелбин или винкристин или их фармацевтически приемлемые соли, и один, два или три биосовместимых полимера. Например, здесь описана терапевтическая наночастица, содержащая приблизительно 1-20 мас.% терапевтического средства (например, винорелбина или винкристина) и приблизительно 50-99 мас.% биосовместимого полимера, например приблизительно 70-99 мас.% биосовместимого полимера. Например, биосовместимым полимером может быть диблок-сополимер поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля (например, РЬЛ-РЕС) или диблок-сополимер сополимера поли(молочной) и (гликолевой) кислоты и полиэтиленгликоля (РЬСЛ-РЕС) или этот биосовместимый полимер может включать два или более различных биосовместимых полимера. Например, эти терапевтические наночастицы могут также включать гомополимер, такой как гомополимер поли(молочной кислоты). Например, описанная терапевтическая наночастица может включать приблизительно 1-20 мас.% алкалоида х-'йтса и приблизительно 70-99 мас.% биосовместимого полимера, где этот биосовместимый полимер выбран из группы, состоящей из а) диблоксополимера поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля; Ь) диблок-сополимера сополимера поли(молочной) и (гликолевой) кислот и поли(этилен)гликоля; с) комбинации а) и гомополимера поли(молочной) кислоты и б) комбинации Ь) и гомополимера поли(молочной) кислоты.
Диаметр описанных наночастиц может быть, например, приблизительно 60-120 нм, приблизительно 70-120 нм, приблизительно 70-140 нм или приблизительно 80-130 нм.
Описанные терапевтические наночастицы могут быть стабильными в течение по меньшей мере 5 дней при 25°С, например могут оставаться стабильными на протяжении 5 дней ίη νίΐτο, например, в растворе сахарозы. В другом варианте осуществления описанные частицы могут, по существу, сразу высвобождать менее приблизительно 2% или менее приблизительно 5%, менее приблизительно 7% или
- 1 020753 даже менее приблизительно 10% терапевтического средства (например, алкалоида ушеа) при помещении в раствор фосфатного буфера при комнатной температуре или при 37°С.
Один пример терапевтической наночастицы содержит приблизительно 1-20 мас.% алкалоида ушеа и приблизительно 70-99 мас.% биосовместимого полимера, где этот биосовместимый полимер выбран из группы, состоящей из а) диблок-сополимера поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля; Ь) диблоксополимера сополимера поли(молочной) и (гликолевой) кислот и поли(этилен)гликоля; с) комбинации а) и гомополимера поли(молочной) кислоты (например, включая диблок-сополимер поли(молочной) кислоты и поли(этиленгликоля) и б) комбинации Ь) и гомополимера поли(молочной) кислоты. Алколоиды νίηса могут включать, например, винорелбин или винкристин или их фармацевтически приемлемые соли. Например, рассматриваемые наночастицы могут включать приблизительно 9-16 мас.% соединения алкалоида νίικα. В другом примере рассматриваемые наночастицы могут включать приблизительно
3- 9 мас.% соединения алкалоида хТпса. Описанные терапевтические наночастицы могут включать приблизительно 10-20 мас.% винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, описанные терапевтические наночастицы могут включать приблизительно 3-10 мас.% винкристина или его фармацевтически приемлемой соли.
Например, описанные наночастицы могут включать биосовместимый полимер, которым является диблок-сополимер поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля. Диблок-сополимер поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля, который может образовывать часть описанной наночастицы, может содержать поли(молочную) кислоту, имеющую среднечисловую молекулярную массу приблизительно 15-20 кДа, и поли(этилен)гликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу приблизительно
4- 6 кДа. Диблок-сополимер сополимера поли(молочной) и гликолевой кислот и поли(этилен)гликоля может включать сополимер поли(молочной) и гликолевой кислоты, имеющий среднечисловую молекулярную массу приблизительно 15-20 кДа, например приблизительно 16 кДа, и поли(этилен)гликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу приблизительно 4-6 кДа, приблизительно 5 кДа. Эта часть сополимера поли(молочной) и поли(гликолевой) кислоты рассматриваемого диблок-сополимера поли(молочной) и поли(гликолевой) кислоты и поли(этилен)гликоля может иметь в некоторых вариантах осуществления приблизительно 50 мол.% гликолевой кислоты и приблизительно 50 мол.% поли(молочной) кислоты.
Примеры терапевтических наночастиц могут включать приблизительно 40-50 мас.% диблоксополимера поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля и приблизительно 40-49 мас.% гомополимера поли(молочной) кислоты. Такие гомополимеры поли(молочной) кислоты могут иметь, например, средневесовую молекулярную массу приблизительно 8-12 кДа, например приблизительно 10 кДа.
В одном возможном варианте осуществления описанная наночастица может дополнительно включать приблизительно 0,2-10 мас.% диблок-сополимера сополимера поли(молочной) и (гликолевой) кислот и поли(этилен)гликоля, ковалентно связанного с нацеливающим лигандом.
Предложена примерная терапевтическая наночастица, которая включает приблизительно 10-20 мас.% винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли или приблизительно 3-10 мас.% винкристина или его фармацевтически приемлемой соли; диблок-полимер, выбранный из сополимера поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля или сополимера сополимера поли(молочной) и (гликолевой) кислот и поли (этилен)гликоля, и гомополимер поли(молочной) кислоты, например гомополимер поли(молочной) кислоты, который имеет средневесовую молекулярную массу приблизительно 10 кДа. Такая терапевтическая наночастица может в некоторых вариантах осуществления содержать приблизительно 40-45 мас.% диблок-полимера и приблизительно 40-45 мас.% гомополимера. В некоторых вариантах осуществления описанные наночастицы могут дополнительно включать цетиловый спирт.
Также предлагается фармацевтически приемлемая композиция, содержащая множество описанных терапевтических наночастиц и фармацевтически приемлемый эксципиент. Примером фармацевтически приемлемых эксципиентов является сахар, такой как сахароза.
Также предлагаются способы лечения рака предстательной железы, молочной железы или немелкоклеточного рака легких, предусматривающие введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей описанную терапевтическую наночастицу.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается множество терапевтических наночастиц, полученных объединением винорелбина или винкристина или их фармацевтически приемлемых солей и диблок-полимера поли(молочной) кислоты и полиэтиленгликоля или диблокполимера сополимера поли(молочной) и (гликолевой) кислот и полиэтиленгликоля и, необязательно, гомополимера с органическим растворителем с образованием первой органической фазы, имеющей приблизительно 10-40% твердых частиц; объединением этой первой фазы с первым водным раствором с образованием второй фазы; эмульгированием этой второй фазы с образованием фазы эмульсии; гашением этой фазы эмульсии с образованием погашенной фазы; добавлением солюбилизатора лекарственного средства к этой погашенной фазе с образованием солюбилизированной фазы неинкапсулированного терапевтического средства и фильтрованием этой солюбилизированной фазы для извлечения наночастиц, с образованием посредством этого суспензии терапевтических наночастиц, каждая из которых имеет приблизительно 3-20 мас.% винорелбина или винкристина.
- 2 020753
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена блок-схема для обработки эмульсии для образования описанной наночастицы.
На фиг. 2 представлена диаграмма последовательности стадий обработки эмульсии.
На фиг. 3 показано влияние процесса приготовления грубой эмульсии на размер погашенных частиц. Использовали органическую фазу (плацебо) при 30% твердых частиц, эмульгированную при 5:1 М:О (\У:О) с использованием стандартной водной фазы (1% холат натрия, 2% бензиловый спирт, 4% этилацетат).
На фиг. 4 показано влияние давления подачи на размер получаемых частиц.
На фиг. 5 показана зависимость размера частиц от размера получения. Органическая фаза плацебо состояла из 25,5% исходного раствора полимера 50:50 16,5/5 РЬЛ/РЕО:8,2 РЬЛ. Органическую фазу эмульгировали 5:1 О:М (О:\У) со стандартной водной фазой и выполняли множество раздельных пропусканий (через гомогенизатор) с гашением малой порции эмульсии после каждого пропускания. Указанная шкала представляет общие количества твердых частиц этой готовой формы.
На фиг. 6 показано влияние концентрации твердых частиц на размер частицы.
На фиг. 7 показано высвобождение ίη νίίτο наночастицы, которая включает винорелбин.
На фиг. 8 показано высвобождение ίη νίίτο примерной описанной наночастицы, которая включает винкристин.
На фиг. 9 показана фармакокинетика винкристина и ΡΤΝΡ винкристина у крыс.
Подробное описание
Данное изобретение, в общем, относится к полимерным наночастицам, которые включают терапевтическое средство или лекарственное средство, и способам получения и применения таких терапевтических наночастиц. Обычно наночастицей называют любую частицу, имеющую диаметр менее чем 1000 нм, например приблизительно 10-200 нм. Описанные терапевтические наночастицы могут включать наночастицы, имеющие диаметр приблизительно 60-120 нм, или приблизительно 70-130 нм, или приблизительно 60-140 нм, или приблизительно 70-140 нм.
Описанные наночастицы могут включать приблизительно 0,2-35 мас.%, приблизительно 3-40 мас.%, приблизительно 5-30 мас.%, приблизительно 1-20 мас.%, приблизительно 10-30 мас.%, приблизительно 15-25 мас.% или даже приблизительно 4-25 мас.% активного агента, такого как противоопухолевого средства, например средства, представляющего собой алкалоид νίηαα (например, винорелбин или винкристин или их фармацевтически приемлемая соль).
Описанные в настоящем описании наночастицы включают один, два, три или более биосовместимых и/или биодеградируемых полимеров. Например, рассматриваемая наночастица может включать приблизительно 60-99 мас.% одного, двух, трех или более биосовместимых полимеров, таких как один или несколько сополимеров (например, диблок-полимеров), которые включают биодеградируемый полимер (например, поли(молочной) кислоты и полиэтиленгликоля) и необязательно приблизительно 0-50 мас.% гомополимера, например биодеградируемого полимера, такого как поли(молочная) кислота.
Полимеры.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения описанные наночастицы включают матрикс из полимеров. Описанные наночастицы могут включать один или несколько полимеров, например диблок-сополимер и/или монополимер. Описанные терапевтические наночастицы могут включать терапевтическое средство, которое может быть ассоциировано с поверхностью полимерного матрикса, инкапсулировано в полимерном матриксе, окружено полимерным матриксом и/или диспергировано в полимерном матриксе.
В области доставки лекарственных средств известно большое разнообразие полимеров и способов образования из них частиц. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на наночастицы по меньшей мере с одним полимером, например первым полимером, который может быть сополимером, например диблок-сополимером, и, необязательно, полимером, который может быть, например, гомополимером.
Любой полимер может быть использован с данным изобретением. Полимеры могут быть природными или неприродными (синтетическими) полимерами. Полимеры могут быть гомополимерами или сополимерами, содержащими два или более мономера. Что касается последовательностей (порядков чередования), сополимеры могут быть статистическими сополимерами, блок-сополимерами или могут содержать комбинацию статистических или блок-последовательностей. Рассматриваемые полимеры могут быть биосовместимыми и/или биодеградируемыми.
Термин полимер имеет в данном контексте его ординарное значение, используемое в данной области, т.е. имеет молекулярную структуру, содержащую одно или несколько повторяющихся элементарных звеньев (мономеров), соединенных ковалентными связями. Эти повторяющиеся звенья могут быть, все, идентичными или в некоторых случаях в этом полимере могут иметься более одного типа повторяющихся звеньев. В некоторых случаях этот полимер может иметь биологическое происхождение, т.е. быть биополимером. Не ограничивающие изобретение примеры включают пептиды или белки. В некоторых случаях в этом полимере могут присутствовать также дополнительные части молекул, например
- 3 020753 биологические части, например, такие как части, описанные ниже. Если в полимере присутствуют более одного типа повторяющихся элементарных звеньев, то этот полимер называют сополимером. Должно быть понятно, что в любом варианте осуществления, использующем полимер, этот используемый полимер в некоторых случаях может быть сополимером. Повторяющиеся звенья, образующие сополимер, могут быть размещены любым образом. Например, повторяющиеся звенья могут быть размещены в статистическом порядке, в чередующемся порядке или в виде блок-сополимера, т.е. могут содержать одну или несколько областей, каждая из которых содержит первое повторяющееся звено (например, первый блок), и одну или несколько областей, каждая из которых содержит второе повторяющееся звено (например, второй блок), и т.д. Блок-сополимеры могут иметь два (диблок-сополимер), три (триблоксополимер) или большее количество отличающихся блоков.
Описанные частицы могут включать сополимеры, которые в некоторых вариантах содержат два или более полимера (таких, как описанные здесь полимеры), которые были ассоциированы друг с другом, обычно ковалентным связыванием этих двух или более полимеров вместе. Таким образом, сополимер может содержать первый и второй полимеры, которые были конъюгированы вместе с образованием блок-сополимера, где этот первый полимер может быть первым блоком этого блок-сополимера, а второй полимер может быть вторым блоком этого блок-сополимера. Конечно, квалифицированным в данной области специалистам будет понятно, что блок-сополимер может в некоторых случаях содержать множественные блоки полимера и что блок-сополимер не ограничивается в данном контексте только блоксополимерами, имеющими только единственный первый блок и единственный второй блок. Например, этот блок-сополимер может содержать первый блок, содержащий первый полимер, второй блок, имеющий второй полимер, и третий блок, содержащий третий полимер или первый полимер и т.д. В некоторых случаях блок-сополимеры могут содержать любое число первых блоков первого полимера и вторых блоков второго полимера (и в некоторых случаях третьи блоки, четвертые блоки и т.д.). Кроме того, следует отметить, что блок-сополимеры могут быть также образованы в некоторых случаях из других блоксополимеров. Например, первый блок-сополимер может быть конъюгирован с другим полимером (который может быть гомополимером, биополимером, другим блок-сополимером и т.д.) с образованием нового блок-сополимера, содержащего множественные типы блоков, и/или с другими частями (например, не с полимерными частями молекулы).
В некоторых вариантах осуществления этот полимер (например, сополимер, например блоксополимер) может быть амфифильным, т.е. имеющим гидрофильную часть и гидрофобную часть или относительно гидрофильную часть и относительно гидрофобную часть. Гидрофильным полимером может быть обычно полимер, который аттрагирует воду, а гидрофобным полимером может быть полимер, который обычно отталкивает воду. Гидрофильный или гидрофобный полимер может быть идентифицирован, например, приготовлением пробы этого полимера и измерением его краевого угла с водой (обычно этот полимер будет иметь краевой угол менее 60°С, тогда как гидрофобный полимер будет иметь краевой угол более приблизительно 60°С). В некоторых случаях гидрофильность двух или более полимеров может быть измерена относительно друг друга, т.е. первый полимер может быть более гидрофильным, чем второй полимер. Например, первый полимер может иметь меньший угол контакта, чем второй полимер.
В одном ряду вариантов осуществления настоящего изобретения полимер (например, сополимер, например, блок-сополимер), рассматриваемый здесь, включает биосовместимый полимер, т.е. этот полимер обычно не индуцирует вредную реакцию при введении или инъецировании в живого субъекта, например, без значительного воспаления и/или острого отторжения этого полимера иммунной системой, например, через Т-клеточную реакцию. Таким образом, рассматриваемые здесь терапевтические частицы могут быть неиммуногенными. Термин неиммуногенный относится в данном контексте к эндогенному фактору роста в его нативном состоянии, который в норме не индуцирует или индуцирует только минимальные уровни циркулирующих антител, Т-клеток или реактивных иммунных клеток и который в норме не индуцирует в индивидуумах иммунную реакцию против самого себя.
Биосовместимость обычно относится к острому отторжению материала по меньшей мере части иммунной системы, т.е. не биосовместимый материал, имплантированный в субъекта, провоцирует иммунную реакцию в этом субъекте, которая может быть достаточно тяжелой, так что иммунная система не может адекватно контролировать отторжение этого материала, и часто имеет такую степень, что этот материал должен быть удален из этого субъекта. Одним простым тестом для определения биосовместимости может быть экспонирование полимера клеткам ίη νίίτο; биосовместимые полимеры являются полимерами, которые обычно не приводят к значительной смерти клеток при умеренных концентрациях, например при концентрациях 50 мкг/106 клеток. Например, биосовместимый полимер может вызывать менее чем приблизительно 20% гибели клеток при предоставлении клеткам, таким как фибробласты или эпителиальные клетки, даже если он подвергается фагоцитозу или другим образом поглощается такими клетками. Не ограничивающие изобретение примеры биосовместимых полимеров, которые могут быть применимы в различных вариантах осуществления данного изобретения, включают полидиоксанон (ΡΌΘ), полигидроксиалканоат, полигидроксибутират, поли(глицеринсебацат), полигликолид, полилактид, РЬОЛ, поликапролактон или сополимеры или производные, включающие эти и/или другие полимеры.
- 4 020753
В некоторых вариантах осуществления рассматриваемые биосовместимые полимеры могут быть биодеградируемыми, т.е. этот полимер способен деградироваться, химически и/или биологически, в физиологической среде, например внутри тела. В данном контексте биодеградируемыми полимерами являются полимеры, которые при введении в клетки разрушаются клеточным аппаратом (являются биологически деградируемыми) и/или химическим процессом, таким как гидролиз (являются химически деградируемыми), в компоненты, которые эти клетки могут либо повторно использовать, либо устранять без значимого токсического действия на эти клетки. В одном варианте осуществления биодеградируемый полимер и побочные продукты его деградации могут быть биосовместимыми.
Например, рассматриваемый полимер может быть полимером, который гидролизуется самопроизвольно при подвергании действию воды (например, в субъекте), этот полимер может деградироваться под действием тепла (например, при температурах приблизительно 37°С). Деградация полимера может иметь место при варьирующихся скоростях в зависимости от используемого полимера или сополимера. Например, период полужизни этого полимера (время, при котором 50% этого полимера может деградироваться в мономеры и/или другие неполимерные части молекул) может быть порядка дней, недель, месяцев, лет, в зависимости от этого полимера. Эти полимеры могут быть биологически деградируемыми, например, посредством ферментативной активности или клеточного аппарата, в некоторых случаях например, посредством воздействия лизоцима (например, при относительно низком рН). В некоторых случаях эти полимеры могут разрушаться в мономеры и/или другие неполимерные части, которые клетки могут повторно использовать или устранять без значимого токсичного действия на клетки (например, полилактид может быть гидролизован с образованием молочной кислоты, полигликолид может быть гидролизован с образованием гликолевой кислоты и т.д.).
В некоторых вариантах осуществления полимерами могут быть сложные полиэфиры, включающие сополимеры, содержащие звенья молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сополимер поли(молочной кислоты и гликолевой кислоты) и сополимер поли(лактида и гликолида), вместе называемые РЬОЛ; и гомополимеры, содержащие звенья гликолевой кислоты, называемые здесь РОЛ, и звенья молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, поли-Э-молочная кислота, поли-Э,Ь-молочная кислота, поли-Ь-лактид, поли-Э-лактид и поли-О,Ь-лактид, вместе называемые РЬЛ.
В некоторых вариантах осуществления примерные сложные полиэфиры включают, например, полигидроксикислоты; пэгилированные полимеры и сополимеры лактида и гликолида (например, пэгилированный РЬЛ, пэгилированный РОА, пэгилированный РЬОА и их производные).
В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, полиангидриды, поли(ортоэфир), пэгилированный поли(ортоэфир), поли(капролактон), пэгилированный поли(капролактон), полилизин, пэгилированный полилизин, поли(этиленимин), пэгилированный поли(этиленимин), сополимер поли(Ь-лактида) и Ь-лизина), поли(эфир серина), поли(эфир 4-гидрокси-Ьпролина), поли[а-(4-аминобутил)-Ь-гликолевую кислоту] и их производные.
В некоторых вариантах осуществления этим полимером может быть РЬОА. РЬОА является биосовместимым и биодеградируемым сополимером молочной кислоты и гликолевой кислоты, и различные формы РЬОА могут быть охарактеризованы отношением молочная кислота:гликолевая кислота. Молочной кислотой может быть Ь-молочная кислота, Ό-молочная кислота или Ό,Ε-молочная кислота. Скорость деградации РЬОА может корректироваться изменением отношения молочная кислота:гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления РЬОА, который может быть использован в соответствии с данным изобретением, может быть охарактеризован молярным отношением молочная кислота:гликолевая кислота приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85.
В некоторых вариантах осуществления отношение мономеров молочная кислота:гликолевая кислота в полимере этой частицы (например, блок-сополимера РЬОА или блок-сополимера РЬОА-РЕО) может быть выбрано для оптимизации на различные параметры, такие как поглощение воды, высвобождение терапевтического средства, и/или может быть оптимизирована кинетика деградации полимера.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть одним или несколькими акриловыми полимерами.
В некоторых вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилатов, цианоэтилметакрилата, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), сополимер алкиламида метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), сополимер поли(метакриловой кислоты) и полиакриламида, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимеры глицидилметакрилата, полицианоакрилаты и комбинации, содержащие один или несколько из предыдущих полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризованные сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть катионными полимерами. Обычно катионные полимеры способны конденсироваться и/или защищать отрицательно заряженные цепи нуклеиновых кислот (например, ДНК, РНК или их производных).
- 5 020753
В некоторых вариантах осуществления рассматриваются аминсодержащие полимеры, такие как поли(лизин), полиэтиленимин (РЕ1), и дендримеры поли(амидоамина), в описанной частице.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть деградируемыми сложными полиэфирами, несущими катионные боковые цепи. Примеры этих сложных полиэфиров включают поли(сополимер Ь-лактида и Ь-лизина), поли(эфир серина) и поли(эфир 4-гидрокси-Ь-пролина). Полимер (например, сополимер, например, блок-сополимер), содержащий повторяющиеся звенья поли(этиленгликоля), может также называться пэгилированным полимером. Такие полимеры могут контролировать воспаление и/или иммуногенность (т.е. способность провоцировать иммунную реакцию) и/или снижать скорость клиренса из системы кровообращения через ретикулоэндотелиальную систему (ΚΕδ) вследствие присутствия групп поли(этиленгликоля).
Пэгилирование может быть также использовано в некоторых случаях для уменьшения взаимодействия зарядов между полимером и биологической частью, например, созданием гидрофильного слоя на поверхности этого полимера, который может защищать этот полимер от взаимодействия с этой биологической частью. В некоторых случаях добавление повторяющихся звеньев поли(этилен)гликоля может увеличивать время полужизни этого полимера (например, сополимера, например блок-сополимера), например, уменьшением поглощения этого полимера фагоцитарной системой, с уменьшением эффективности трансфекции/поглощения клетками. Квалифицированным в данной области специалистам будут известны методы и способы пэгилирования полимера, например с использованием ЕЭС (гидрохлорида 1этил-З-(З-диметиламинопропил)карбодиимида) и ΝΗδ (Ν-гидроксисукцинимида), для реакции полимера с ПЭГ-группой, заканчивающейся амином, способы полимеризации с раскрытием кольца (ΚΟΜΡ) или т.п.
Рассматривается, что ПЭГ может включать группу концевой стороны, например, когда ПЭГ не конъюгирован с лигандом. Например, ПЭГ может заканчиваться гидроксилом, метокси или другой алкоксильной группой, метилом или другой алкильной группой, арильной группой, группой карбоновой кислоты, амином, амидом, ацетильной группой, гуанидиногруппой или имидазолом. Другие рассматриваемые концевые группы включают группы азида, алкина, малеимида, альдегида, гидразида, гидроксиламина, алкоксиамина или тиола.
Описанные здесь частицы могут содержать или могут не содержать ПЭГ. Кроме того, некоторые варианты осуществления могут быть направлены на сополимеры, содержащие поли(сложный эфирпростой эфир), например полимеры, имеющие повторяющиеся звенья, соединенные сложноэфирными связями (например, связями К-С(О)-О-К') и связями простых эфиров (например, Κ-Ο-Κ'). В некоторых вариантах осуществления этого изобретения биодеградируемый полимер, такой как гидролизуемый полимер, содержащий группы карбоновой кислоты, может быть конъюгирован с повторяющимися звеньями поли(этилен)гликоля с образованием поли(сложный эфир-простой эфир).
В одном варианте осуществления молекулярная масса этих полимеров может быть оптимизирована для эффективного лечения, как описано здесь. Например, молекулярная масса полимера может влиять на скорость деградации частиц (например, при корректировании молекулярной массы биодеградируемого полимера), растворимость, поглощение воды и кинетику высвобождения лекарственного средства. Например, молекулярная масса этого полимера может корректироваться таким образом, что эта частица биодеградируется в субъекте, получающем лечение, в пределах приемлемого периода времени (в диапазоне от нескольких часов до 1-2 недель, 3-4 недель, 5-6 недель, 7-8 недель и т.д.). Описанная частица может, например, содержать сополимер ΡΕΟ и РЬСА, ΡΕΟ может иметь молекулярную массу 1000-20000 Да, например 5000-20000 Да, например 10000-20000 Да, и РЬСА может иметь молекулярную массу 5000-100000 Да, например 20000-70000 Да, например 20000-50000 Да.
Для примера в настоящем описании описана терапевтическая наночастица, которая включает приблизительно 10-99 мас.% сополимера поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля или сополимера поли(молочной) и поли(гликолевой) кислоты и поли(этилен)гликоля или приблизительно 20-80 мас.%, приблизительно 40-80 мас.%, или приблизительно 30-50 мас.%, или приблизительно 70-90 мас.% сополимера поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля или сополимера поли(молочной) и поли(гликолевой) кислоты и поли(этилен)гликоля. Примерные сополимеры поли(молочной) кислоты и поли(этилен)гликоля могут иметь среднечисловую молекулярную массу приблизительно 15-20 кДа, или приблизительно 10-25 кДа поли(молочной) кислоты и среднечисловую молекулярную массу приблизительно 4-6, или приблизительно 2-10 кДа поли(этилен)гликоля.
Описанные наночастицы могут необязательно включать приблизительно 1-50 мас.% поли(молочной) кислоты или сополимера поли(молочной) кислоты и поли(гликолевой) кислоты (который не содержит РЕС, например гомополимера РЬА) или могут необязательно включать приблизительно 150 мас.%, или приблизительно 10-50 мас.%, или приблизительно 30-50 мас.% поли(молочной) кислоты или сополимера поли(молочной) кислоты и поли(гликолевой) кислоты. Например, сополимер поли(молочной) или поли(молочной) и поли(гликолевой) кислоты может иметь среднечисловую молекулярную массу приблизительно 5-15 кДа, или приблизительно 5-12 кДа. Примерный гомополимерный РЬА может иметь среднечисловую молекулярную массу приблизительно 5-10 кДа. Примерный РЬСА может иметь среднечисловую молекулярную массу приблизительно 8-12 кДа.
- 6 020753
В некоторых вариантах осуществления описанные полимеры могут быть конъюгированы с липидом, например кэппированы на конце, например могут включать заканчивающийся липидом РЕО. Как описано ниже, эта липидная часть полимера может быть использована для самосборки с другим полимером с облегчением образования наночастицы. Например, гидрофильный полимер может конъюгироваться с липидом, который будет самособираться с гидрофобным полимером.
Примерные липиды включают жирные кислоты, такие как имеющие длинную цепь (например, С8-С50), замещенные или незамещенные углеводороды. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть С10-С20-жирная кислота или ее соль. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть С15-С20-жирная кислота или ее соль. В некоторых вариантах осуществления жирная кислота может быть ненасыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной. Например, группой жирной кислоты может быть одна или несколько из масляной, капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахидиновой, бегеновой или лигноцериновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления группой жирной кислоты может быть одна или несколько из пальмитолеиновой, олеиновой, вакценовой, линолевой, альфа-линоленовой, гамма-линоленовой, арахидоновой, гадолеиновой, эйкозапентановой, докозагексановой или эруковой кислоты.
В одном конкретном варианте осуществления липид является липидом формулы (V)
Ό но(V) νη2 и его солями, где каждый К независимо обозначает С1-30алкил.
В одном варианте формулы (V) этим липидом является 1,2-дистеароил-зп-глицеро-3фосфоэтаноламин (Ώ8ΡΕ) и его соли, например соль натрия.
В одном варианте необязательные нацеливающие части малых молекул связаны, например ковалентно связаны, с липидным компонентом этой наночастицы. Например, здесь обсуждается также наночастица, содержащая терапевтическое средство, полимерный матрикс, содержащий функционализированные и нефункционализированные полимеры, липид и низкомолекулярный нацеливающий лиганд, где этот нацеливающий лиганд связан, например ковалентно связан, с липидным компонентом этой наночастицы.
Нацеливающие части молекулы.
Предлагаются наночастицы, которые могут включать необязательную нацеливающую часть, т.е. часть, способную связываться или другим образом ассоциироваться с биологической частицей, например компонентом мембраны, рецептором поверхности клетки, специфическим для предстательной железы мембранным антигеном или т.п. Нацеливающая часть, присутствующая на поверхности этой частицы, может позволять этой частице становиться локализованной в конкретном сайте-мишени, например, опухоли, патологическом сайте, ткани, органе, типе клеток и т.д. Затем это лекарственное средство или другая полезная нагрузка могут в некоторых случаях высвобождаться из частицы и взаимодействовать локально с конкретным сайтом-мишенью.
В одном варианте осуществления этого изобретения нацеливающей частью молекулы может быть низкомолекулярный лиганд, например низкомолекулярный лиганд Р8МА. Например, нацеливающая часть может заставлять эти частицы становиться локализованными в опухоли, патологическом сайте, ткани, органе, типе клеток и т.д. в теле субъекта в зависимости от используемой нацеливающей части. Например, низкомолекулярный лиганд Р8МА может становиться локализованным в клетках рака предстательной железы. Этим субъектом может быть человек или животное, не являющееся человеком. Примеры субъектов включают, но не ограничиваются ими, млекопитающее, такое как собака, кошка, лошадь, осел, кролик, корова, свинья, овца, коза, крыса, мышь, морская свинка, хомяк, примат, человек или т.п.
Рассматриваемые нацеливающие части включают малые молекулы. В некоторых вариантах осуществления термин малая молекула относится к органическим соединениям, независимо от того, являются ли они встречающимися в природе или искусственно созданными (например, при помощи химического синтеза), которые имеют относительно низкую молекулярную массу и которые не являются белками, полипептидами или нуклеиновыми кислотами. Малые молекулы обычно имеют множественные углеродуглеродные связи. В некоторых вариантах осуществления малые молекулы имеют размер приблизительно менее 2000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления малые молекулы имеют размер приблизительно менее 1500 г/моль или менее приблизительно 1000 г/моль. В некоторых вариантах осуществления малые молекулы имеют размер менее 800 г/моль или менее приблизительно 500 г/моль, например при- 7 020753 близительно 100-600 г/моль, или приблизительно 200-500 г/моль. Например, лигандом может быть низкомолекулярный лиганд Ρ8ΜΆ, такой как
и его энатиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или рацематы.
В некоторых вариантах осуществления нацеливающие части малых молекул, которые могут быть использованы для нацеливания на клетки, ассоциированные с опухолями рака предстательной железы, включают пептидазные ингибиторы Ρ8ΜΆ, такие как 2-РМРА, ΟΡΙ5232, νΑ-033, фенилалкилфосфонамидаты и/или их аналоги и производные. В некоторых вариантах осуществления низкомолекулярные нацеливающие части, которые могут быть использованы для нацеливания на клетки, ассоциированные с опухолями рака предстательной железы, включают производные тиола и индолтиола, такие как 2-МРРА, и производные 3-(2-меркаптоэтил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
В некоторых вариантах осуществления низкомолекулярные нацеливающие части, которые могут быть использованы для нацеливания на клетки, ассоциированные с опухолями рака предстательной железы, включают производные гидроксаматов.
В некоторых вариантах осуществления низкомолекулярные нацеливающие части, которые могут быть использованы для нацеливания на клетки, ассоциированные с опухолями предстательной железы, включают ингибиторы на основе ΡΒΏΑ и мочевины, такие как ΖΙ 43, ΖΙ 11, ΖΙ 17, ΖΙ 38 и/или их аналоги и производные, нацеливающие на рецептор андрогена агенты (АКТА), полиамины, такие как ингибиторы путресцина, спермина и спермидина, ингибиторы фермента глутаматкарбоксилазы II (ΟΌΡΙΙ), также известного как ΝΑΑΟ-пептидаза или ΝΑΑΕΑΏ-аза.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения этой нацеливающей частью может быть лиганд, который нацелен на Нег2, ΕΟΡΚ или 1о11-рецепторы. Например, рассматривающиеся нацеливающие части могут включать нуклеиновую кислоту, полипептид, гликопротеин, углевод или липид. Например, нацеливающая часть может быть нацеливающей на нуклеиновую кислоту частью (например, аптамером, например аптамером А10), которая связывается со специфическим для типа клеток маркером. Обычно этим аптамером является олигонуклеотид (например, ДНК, РНК или их аналог или производное), который связывается с конкретной мишенью, такой как полипептид.
В некоторых вариантах осуществления нацеливающей частью может быть встречающийся в природе или синтетический лиганд для рецептора поверхности клетки, например, фактор роста, гормон, ШН трансферрин и т.д. Нацеливающей частью может быть антитело, причем этот термин включает фрагменты антител; характерные части антител, одноцепочечные нацеливающие части могут быть идентифицированы, например, с использованием таких процедур, как фаговый дисплей. Нацеливающими частями могут быть нацеливающий пептид или нацеливающий пептидомиметик, которые имеют длину приблизительно до 50 остатков. Например, нацеливающие части могут включать аминокислотную последовательность ΑΚΕΚΟ, ΟΚΕΚΑ, ΑΚΥΡ0ΚΗΝ или ΑΧΥΕΖΖΕΝ, где X и Ζ являются вариабельными аминокислотами, и эта последовательность имеет длину менее 20, 50 или 100 остатков. Пептид ΟΚΕΚΑ (Суз Ατ§ О1и йуз Αία) или его пептидомиметический пептид или октапептид ΑΧΥΕΖΖΕΝ также рассматриваются в качестве нацеливающих частей молекул, а также пептиды или их консервативные варианты или псевдомиметики, которые связываются с коллагеном IV или образуют комплекс с коллагеном IV, или нацелены на ткань базальной мембраны (например, базальной мембраны кровеносного сосуда), могут быть использованы в качестве нацеливающей части молекулы.
Примеры нацеливающих частей включают пептиды, которые нацелены на ΚΆΜ (молекулу межклеточной адгезии, например ΚΆΜ-1).
Описанные здесь нацеливающие части обычно конъюгируют с описанным полимером или сополимером (например, ΡΕΑ-ΡΕΟ), и такой конъюгат полимера может образовывать часть описываемой наночастицы. Например, описываемая терапевтическая наночастица может, необязательно, включать приблизительно 0,2-10 мас.% ΡΕΑ-ΡΕΟ или ΡΕΟΑ-ΡΕΟ, где ΡΕΟ функционализирован нацеливающим лигандом. Рассматриваемые терапевтические наночастицы могут включать, например, приблизительно 0,2-10 мол.% ΡΕΑ-ΡΕΟ-лиганда или сополимера поли(молочной) кислоты и поли(гликолевой) кислотыΡΕΟ-лиганда. Например, ΡΕΑ-ΡΕΟ-лиганд может включать ΡΕΑ со среднечисловой молекулярной массой 10-20 кДа и ΡΕΟ со среднечисловой молекулярной массой приблизительно 4000-8000 Да.
Наночастицы.
Описанные наночастицы могут иметь, по существу, сферическую (т.е. эти частицы обычно кажутся сферическими) или несферическую конфигурацию. Например, эти частицы после набухания или сжатия могут принимать несферическую конфигурацию. В некоторых случаях эти частицы могут включать полимерные смеси. Например, полимерная смесь может включать первый сополимер, который включает полиэтиленгликоль, и второй полимер.
- 8 020753
Описанные наночастицы могут иметь характеристический размер менее приблизительно 1 мкм, где этим характеристическим размером частицы является диаметр идеальной сферы, имеющей тот же самый объем, что и объем этой частицы. Например, эта частица может иметь в некоторых случаях характеристический размер менее приблизительно 300 нм, менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 150 нм, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 50 нм, менее приблизительно 30 нм, менее приблизительно 10 нм, менее приблизительно 3 нм или менее приблизительно 1 нм. В конкретных вариантах осуществления описанные наночастицы могут иметь диаметр приблизительно 70-200 нм или приблизительно 70-180 нм, приблизительно 80-130 нм, приблизительно 80-120 нм.
В одной серии вариантов эти частицы могут иметь внутреннюю часть и поверхность, где эта поверхность имеет состав, отличающийся от состава внутренней части, т.е. может быть по меньшей мере одно соединение, присутствующее во внутренней части, но не присутствующее на поверхности (или наоборот), и/или по меньшей мере одно соединение присутствует во внутренней части и на поверхности в различных концентрациях. Например, в одном варианте осуществления соединение, такое как нацеливающая часть (т.е. лиганд низкой молекулярной массы) полимерного конъюгата данного изобретения, может присутствовать как во внутренней части, так и на поверхности этой частицы, но при более высокой концентрации на поверхности, чем во внутренней части этой частицы, хотя в некоторых случаях эта концентрация во внутренней части этой частицы может быть равна, по существу, ненулевой, т.е. имеется детектируемое количество этого соединения, присутствующее во внутренней части этой частицы.
В некоторых случаях внутренняя часть этой частицы является более гидрофобной, чем поверхность этой частицы. Например, внутренняя часть этой частицы может быть относительно гидрофобной в отношении поверхности этой частицы, и лекарственное средство или другая полезная нагрузка может быть гидрофобной и легко ассоциируется с относительно гидрофобным центром этой частицы. Таким образом, лекарственное средство или другая полезная нагрузка могут содержаться внутри внутренней части этой частицы, которая может защищать их от наружной среды, окружающей эту частицу (или уюе уетка). Например, лекарственное средство или другая полезная нагрузка, содержащиеся в частице, вводимой субъекту, будут защищены от тела субъекта, и тело субъекта может быть также, по существу, изолировано от этого лекарственного средства в течение, по меньшей мере, некоторого периода времени.
Например, здесь описана терапевтическая полимерная наночастица, содержащая первый нефункционализированный полимер; необязательный второй нефункционализованный полимер; причем необязательный функционализированный полимер содержит нацеливающую часть; и терапевтическое средство. В одном конкретном варианте осуществления первым нефункционализированным полимером является РЬЛ, РЬОЛ или РЕО или их сополимеры, например диблок-сополимер РЬЛ-РЕО. Например, полимерная наночастица может иметь РЕО-корону с плотностью приблизительно 0,065 г/см3 или приблизительно 0,01-0,10 г/см3.
Описанные наночастицы могут быть стабильными, например, в растворе, который может содержать сахарид, в течение по меньшей мере приблизительно 3 дней, по меньшей мере приблизительно 4 дней или по меньшей мере приблизительно 5 дней при комнатной температуре или 25°С.
В некоторых вариантах осуществления описанные наночастицы могут также включать жирный спирт, который может увеличивать скорость высвобождения лекарственного средства. Например, описанные наночастицы могут включать С8-С30-спирт, такой как цетиловый спирт, октанол, стеариловый спирт, арахидиловый спирт, докозональ или октазональ.
Наночастицы могут иметь свойства контролируемого высвобождения, например могут быть способны доставлять некоторое количество активного средства пациенту, например, в конкретный участок в пациенте, на протяжении пролонгированного периода времени, например на протяжении 1 дня, 1 недели или более длительного времени. В некоторых вариантах осуществления описанные наночастицы, по существу, немедленно высвобождают (например, на протяжении приблизительно 1-30 мин) менее приблизительно 2%, менее приблизительно 4%, менее приблизительно 5% или менее приблизительно 10% активного средства (например, алкалоида ушса), например, при помещении в раствор фосфатного буфера при комнатной температуре и/или 37°С.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает наночастицу, содержащую 1) полимерный матрикс и 2) амфифильное соединение или амфифильный слой, который окружает этот полимерный матрикс или диспергирован в этом полимерном матриксе, образуя непрерывную или перемежающуюся оболочку для этой частицы. Амфифильный слой может уменьшать проникновение воды в эту наночастицу, увеличивая посредством этого эффективность инкапсулирования лекарственного средства и замедляя высвобождение лекарственного средства. Кроме того, эти защищенные амфифильным слоем наночастицы могут обеспечивать терапевтические преимущества посредством высвобождения инкапсулированного лекарственного средства и полимера в подходящих временных точках.
В данном контексте термин амфифильный относится к свойству, при наличии которого молекула имеет как полярную, так и неполярную части. Часто амфифильное соединение имеет полярную головку, присоединенную к длинному гидрофобному хвосту. В некоторых вариантах осуществления полярная часть растворима в воде, тогда как неполярная часть является нерастворимой в воде. Кроме того, эта полярная часть может иметь либо номинальный положительный заряд, либо номинальный отрицательный
- 9 020753 заряд. Альтернативно, полярная часть может иметь как номинальный положительный заряд, так и отрицательный заряд и быть цвиттерионом или внутренней солью. Примерные амфифильные соединения включают одно или множество из следующих веществ: природно образуемых липидов, поверхностноактивных веществ или синтезированных соединений как с липофильными, так и с гидрофобными частями.
Конкретные примеры амфифильных соединений включают, но не ограничиваются ими, фосфолипиды, такие как 1,2-дистеароил-8и-глицеро-3-фосфоэтаноламин (ΌδΡΕ), дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС), дистеароилфосфатидилхолин (Э§РС), диарахидоилфосфатидилхолин (ЭЛРС). дибегеноилфосфатидилхолин (ЭВРС), дитрикозаноилфосфатидилхолин (ЭТРС) и дилигноцероилфосфатидилхолин (ПЬРС), включенные при отношении 0,01-60 (масса липида/масса полимера), наиболее предпочтительно 0,1-30 (масса липида/масса полимера).
Фосфолипиды, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, фосфатидные кислоты, фосфатидилхолины как с насыщенными, так и ненасыщенными липидами, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины, фосфатидилсерины, фосфатидилинозиты, лизофосфатидилпроизводные, кардиолипин и β-ацил-у-алкилфосфолипиды.
Примеры фосфолипидов включают, но не ограничиваются ими, фосфатидилхолины, такие как диолеоилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, дипентадеканоилфосфатидилхолин, дилауроилфосфатидилхолин,дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС), дистеароилфосфатидилхолин (Э§РС), диарахидоилфосфатидилхолин (ПАРС), дибегеноилфосфатидилхолин (ЭВРС), дитрикозаноилфосфатидилхолин (ЭТРС), дилигноцероилфосфатидилхолин (ПЬРС), и фосфатидилэтаноламины, такие как диолеоилфосфатидилэтаноламин или 1-гексадецил-2-пальмитоилглицерофосфоэтаноламин. Могут быть использованы также синтетические фосфолипиды с асимметрическими ацильными цепями (например, с одной ацильной цепью из 6 атомов углерода и другой ацильной цепью из 12 атомов углерода).
В одном конкретном варианте осуществления амфифильный компонент может включать лецитин, и/или, в частности, фосфатидилхолин.
Получение наночастиц.
Другой аспект этого изобретения направлен на системы и способы получения описанных наночастиц. В некоторых вариантах осуществления с использованием двух или более различных полимеров (например, сополимера, такого как диблок-сополимер, и гомополимера) могут контролироваться свойства частиц.
В одном конкретном варианте осуществления описанные здесь способы образуют наночастицы, которые имеют высокое количество инкапсулированного терапевтического средства, например могут включать приблизительно 1-40 мас.% или приблизительно 1-30 мас.%, например приблизительно 10-25 мас.% или приблизительно 5-20 мас.% терапевтического средства.
В одном варианте осуществления обеспечен способ получения наноэмульсии, такой как процесс, представленный на фиг. 1 и 2. Например, терапевтическое средство, первый полимер (например, РЬА-РЕС или РЬСА-РЕС) и второй полимер (например, (РЬ(С)А или РЬА), с органическим раствором образуют первую органическую фазу. Такая первая фаза может включать приблизительно 5-50 мас.% твердых частиц, например приблизительно 5-40% твердых частиц, или приблизительно 10-30% твердых частиц, например приблизительно 10, 15, 20% твердых частиц. Эта первая органическая фаза может быть объединена с первым водным раствором с образованием второй фазы. Этот органический раствор может включать, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропиловый спирт, изопропилацетат, диметилформамид, метиленхлорид, дихлорметан, хлороформ, ацетон, бензиловый спирт, Твин-80, Спан-80 или т.п. и их комбинации. В одном варианте осуществления эта органическая фаза может включать бензиловый спирт, этилацетат и их комбинации. Эта вторая фаза может иметь приблизительно 1-50 мас.%, например 5-40 мас.%, твердых частиц. Водным раствором может быть вода, необязательно в комбинации с одним или несколькими из холата натрия, этилацетата и бензилового спирта.
Например, в масляной или органической фазе можно использовать растворитель, который является только частично смешивающимся с нерастворителем (водой). Таким образом, при смешивании при достаточно низком отношении и/или при использовании воды, предварительно насыщенной органическими растворителями, эта масляная фаза остается жидкой. Масляная фаза может быть эмульгирована в водный раствор и в виде капелек жидкости подвергнута усилию сдвига с получением наночастиц с использованием, например, высокоэнергетических систем диспергирования, таких как гомогенизаторы и ультразвуковые дезинтеграторы. Водной частью этой эмульсии, известной также как водная фаза, может быть раствор поверхностно-активного вещества, состоящий из холата натрия и предварительно насыщенный этилацетатом и бензиловым спиртом.
Эмульгирование второй фазы с образованием фазы эмульсии может выполняться в одной или двух стадиях эмульгирования. Например, может быть приготовлена первичная эмульсия, и затем она может эмульгирована с образованием тонкой эмульсии. Эта первичная эмульсия может быть образована, например, с использованием простого смешивания с использованием гомогенизатора высокого давления, зондового ультразвукового дезинтегратора, перемешивающего стержня или роторного-статорного гомогенизатора. Эта первичная эмульсия может быть образована в тонкую эмульсию посредством использо- 10 020753 вания, например, зондового ультразвукового дезинтегратора или гомогенизатора высокого давления, например, с использованием 1, 2, 3 или более пропусканий через гомогенизатор. Например, при применении гомогенизатора высокого давления используемое давление может быть равно приблизительно 4000-8000 фунт/кв.дюйм (ρδί) или приблизительно 4000-5000 фунт/кв.дюйм, например 4000 или 5000 фунт/кв.дюйм.
Для завершения экстракции растворителя и отверждения этих частиц может быть необходимым либо упаривание растворителя, либо разведение. Для лучшего контроля над кинетикой экстракции и для более весомой обработки может быть использовано разведение растворителя посредством водного гашения. Например, эта эмульсия может быть разведена выливанием в холодную воду до концентрации, достаточной для растворения всего органического растворителя с образованием погашенной фазы. Г ашение может выполняться, по меньшей мере частично, при температуре приблизительно 5°С или менее. Например, вода, используемая в гашении, может находиться при температуре, которая ниже комнатной температуры (например, приблизительно 0-10°С или приблизительно 0-5°С).
В некоторых вариантах осуществления на этой стадии не все терапевтическое средство инкапсулируется в частицы, и к этой погашенной фазе добавляют солюбилизатор лекарственного средства с образованием солюбилизированной фазы. Этим солюбилизатором лекарственного средства может быть, например, Твин-80, Твин-20, поливинилпирролидон, циклодекстран, додецилсульфат натрия или холат натрия. Например, Твин-80 может быть добавлен к погашенной суспензии наночастиц для солюбилизации свободного лекарственного средства и предотвращения образования кристаллов лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления отношение солюбилизатора лекарственного средства к терапевтическому средству равно приблизительно 100:1 приблизительно 10:1.
Эта солюбилизированная фаза может быть отфильтрована для извлечения наночастиц. Например, могут быть использованы ультрафильтрационные мембраны для концентрирования суспензии наночастиц и, по существу, устранения органического растворителя, свободного лекарственного средства и других вспомогательных добавок обработки (поверхностно-активных веществ). Примерная фильтрация может выполняться с использованием системы фильтрации с тангенциальным потоком. Например, наночастицы могут быть селективно отделены с использованием мембраны с размером пор, подходящим для удерживания наночастиц при позволении прохождения растворенных веществ, мицелл и органического растворителя. Могут быть использованы примерные мембраны с пределами молекулярной массы приблизительно 300-500 кДа (~5-25 нм).
Может выполняться диафильтрация с использованием подхода постоянного объема в том смысле, что диафильтрат (холодная деионизованная вода, например приблизительно 0-5°С или 0-10°С) может добавляться при той же самой скорости, при которой фильтрат удаляется из этой суспензии. В некоторых вариантах осуществления фильтрация может включать первую фильтрацию с использованием первой температуры приблизительно 0-5°С или 0-10°С и второй температуры приблизительно 20-30°С или 15-35°С. Например, фильтрация может включать обработку приблизительно 1-6 диаобъемами приблизительно при 0-5°С и обработку по меньшей мере одним диаобъемом (например, приблизительно 1-3 или приблизительно 1-2 диаобъемами) приблизительно при 20-30°С.
После очистки и концентрирования суспензии наночастиц частицы могут пропускаться через один, два или более стерилизующих фильтров и/или глубинных фильтров, например, с использованием предварительного фильтра ~0,2 мкм.
В примерном варианте осуществления получения наночастиц образуют органическую фазу, состоящую из смеси терапевтического средства, например винорелбина или винкристина, и полимера (гомополимера и сополимера). Эта органическая фаза может быть смешана с водной фазой при соотношении приблизительно 1:5 (масляная фаза:водная фаза), где эта водная фаза состоит из поверхностноактивного вещества и, необязательно, растворенного растворителя. Затем может быть образована первичная эмульсия объединением этих двух фаз при простом смешивании или с использованием роторного-статорного гомогенизатора. Затем эту первичную эмульсию превращают в тонкую эмульсию с использованием, например, гомогенизатора высокого давления. Такая тонкая эмульсия может быть затем погашена, например, добавлением в деионизованную воду после смешивания. Примерное отношение гаситель:эмульсия может быть равно приблизительно 8,5:1. Затем к гасителю может быть добавлен раствор Твин (например, Твин-80) для получения в целом приблизительно 2% Твин, который может служить для растворения свободного, неинкапсулированного лекарственного средства. Образованные наночастицы могут быть затем выделены центрифугированием или ультрафильтрацией/диафильтрацией.
Терапевтические средства.
Согласно данному изобретению посредством описанных наночастиц могут доставляться любые средства, включающие, например, терапевтические средства (например, противораковые средства), диагностические средства (например, контрастные средства, радионуклиды и флуоресцентные, люминесцентные и магнитные части молекул), профилактические средства (например, вакцины) и/или нутрицевтические средства (например, витамины, минеральные вещества и т.д.). Примеры подлежащих доставке средств согласно данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, малые молекулы (например, цитотоксические средства), нуклеиновые кислоты (например, δίΚΝΆ, ΚΝΆί и микроРНК), белки
- 11 020753 (например, антитела), пептиды, липиды, углеводы, гормоны, металлы, радиоактивные элементы и соединения, лекарственные средства, вакцины, иммунологические средства и т.д. и/или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления средством, подлежащим доставке, является средство, применимое в лечении рака (например, противоопухолевое средство).
В конкретном варианте осуществления лекарственное средство может высвобождаться контролируемым высвобождением из этой частицы и может взаимодействовать локально с конкретным участком пациента (например, опухолью). Термин контролируемое высвобождение обычно включает высвобождение вещества (например, лекарственного средства) в выбранном месте или в другом случае высвобождение, контролируемое по скорости, интервалу и/или количеству. Контролируемое высвобождение включает, но не ограничивается ими, по существу, непрерывную доставку, доставку по определенной схеме (например, интермиттирующую (прерывистую) доставку на протяжении некоторого периода времени, которая прерывается регулярными или нерегулярными временными интервалами)) и доставку болюса выбранного вещества (например, в виде заранее заданного, дискретного количества вещества на протяжении относительно короткого периода времени (например, нескольких секунд или минут)).
Этим активным средством или лекарственным средством может быть такое терапевтическое средство, как сиролимус, темсиролимус, эверолимус, винкристин, таксан или производное дитерпена, такое как паклитаксел (или его производные, такие как ДНА-паклитаксел или РС-паклитаксел) или доцетаксел. В другом варианте осуществления этим активным агентом или лекарственным средством может быть алкалоид ушеа, такой как винорелбин, винбластин, винкристин или виндезин.
Фармацевтические готовые формы.
Описанные здесь наночастицы могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми носителями с образованием фармацевтической композиции. Как будет понятно квалифицированному в данной области специалисту, эти носители могут быть выбраны на основе способа введения, как описано ниже, местоположения ткани-мишени, подлежащего доставке лекарственного средства, временного хода доставки этого лекарственного средства и т.д.
Фармацевтические композиции и частицы, описанные здесь, могут вводиться пациенту любыми способами, известными в данной области, в том числе пероральным и парентеральным способами. Термин пациент относится в данном контексте к людям, а также к другим животным, включающим, например, млекопитающих, птиц, пресмыкающихся, земноводных и рыб. Например, животными (не являющимися человеком) могут быть млекопитающие (например, грызуны, мышь, крыса, кролик, обезьяна, собака, кошка, примат или свинья). В некоторых вариантах осуществления желательными являются парентеральные способы, так как они позволяют избежать контакта с пищеварительными ферментами, которые обнаруживаются в пищеварительном канале. Согласно таким вариантам осуществления композиции этого изобретения могут вводиться инъекцией (например, внутривенной, подкожной или внутримышечной, внутрибрюшинной инъекцией), ректально, вагинально, местно (в виде порошков, кремов, мазей или капель) или ингаляцией (в виде спреев).
В одном конкретном варианте осуществления описанные наночастицы могут вводиться субъекту, нуждающемуся в этом, системно, например IV инфузией или инъекцией.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены в соответствии с известными в данной области способами с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором, суспензией или эмульсией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера, И.8.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных растворов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. В одном варианте осуществления конъюгат этого изобретения суспендируют в жидкости-носителе, содержащей 1% (мас./об.) натрий-карбоксиметилцеллюлозу и 0,1% (об./об.) Τ\νΕΕΝτ™-80. Эти инъекционные готовые формы могут стерилизоваться, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в этой форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед использованием.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах инкапсулированный или неинкапсулированный конъюгат смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или (а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (Ь) связывающими агентами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) увлажнителями, такими как глицерин; (ά) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или
- 12 020753 крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (е) замедляющими растворение агентами, такими как парафин; (ί) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; (д) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (й) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитная глины; и (ί) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль эта лекарственная форма может также содержать буферирующие вещества.
Описанные наночастицы могут быть также приготовлены в унифицированной (стандартной) лекарственной форме для легкости введения и однородности дозы. Выражение унифицированная (стандартная) лекарственная форма относится в данном контексте к физически дискретной единице наночастиц, подходящей для получающего лечение пациента. Для любой наночастицы эта терапевтически эффективная доза может быть определена сначала либо в анализе с культурой клеток, либо в моделях животных, обычно мышей, кроликов, собак или свиней. Модель животного может быть также использована для получения желаемого диапазона концентраций и способа введения. Затем такую информацию можно использовать для определения применимых доз и способов для введения людям. Терапевтическая эффективность и токсичность наночастиц могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами в культурах клеток или экспериментальных животных, например ΕΌ50 (эта доза является терапевтически эффективной в 50% конкретной популяции) и ЬЭ50 (эта доза является летальной для 50% конкретной популяции). Отношение доз токсических эффектов к дозам терапевтических эффектов является терапевтическим индексом и может быть выражено в виде отношения ΕΌ50/ΕΌ50. Фармацевтические композиции, которые обнаруживают большие терапевтические индексы, могут быть применимы в некоторых вариантах. Данные, полученные из анализов культур клеток и исследований на животных, могут быть использованы в приготовлении диапазона доз для применения к человеку.
В одном примерном варианте осуществления описана фармацевтическая композиция, которая включает множество наночастиц, каждая из которых содержит терапевтическое средство, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В некоторых вариантах осуществления рассматриваются композиция, подходящая для замораживания, включающая описанные здесь наночастицы, и раствор, подходящий для замораживания, например раствор сахара (например, сахарозы) добавляют к суспензии наночастиц. Сахароза может, например, действовать в качестве криопротектора для предотвращения агрегации этих частиц после замораживания. Например, здесь обеспечена готовая форма наночастиц, содержащая множество описанных наночастиц, сахарозу и воду, где, например, эти наночастицы/сахароза/вода присутствуют в соотношении приблизительно 5-10/10-15/80-90 (мас.%.).
Способы лечения.
В некоторых вариантах осуществления описанные здесь терапевтические наночастицы могут быть использованы для лечения, облегчения, уменьшения симптомов, ослабления, задержки появления, ингибирования прогрессирования, уменьшения тяжести и/или уменьшения встречаемости одного или нескольких симптомов или признаков заболевания, нарушения и/или состояния. Например, описанные терапевтические частицы, которые включают, например, винорелбин или винкристин или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть использованы для лечения рака, такого как рак предстательной железы, молочной железы или легких, например немелкоклеточного рака легких, у пациента, нуждающегося в этом. В настоящем описании рассматриваются также способы лечения рака предстательной железы, немелкоклеточного рака легких, колоректальной карциномы и глиобластомы с использованием описанных наночастиц.
Описанные способы лечения рака (например, рака предстательной железы или молочной железы) могут предусматривать введение терапевтически эффективного количества описанных терапевтических частиц субъекту, нуждающемуся в этом, в таких количествах и в течение такого времени, которые необходимы для достижения желаемого результата. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения, облегчения, уменьшения симптомов, ослабления, задержки появления, ингибирования прогрессирования, уменьшения тяжести и/или уменьшения встречаемости одного или нескольких симптомов или признаков, например, подлежащего лечению рака.
Здесь обеспечены также терапевтические протоколы, которые включают введение терапевтически эффективного количества описанной терапевтической частицы здоровому индивидууму (т.е. субъекту, который не обнаруживает никаких симптомов рака и/или который не был диагностирован как имеющий рак). Например, здоровые индивидуумы могут быть иммунизированы нацеленной частицей согласно этому изобретению перед развитием рака и/или появлением симптомов рака; индивидуумы риска (например, пациенты, которые имеют семейный анамнез рака; пациенты, несущие одну или несколько генетических мутаций, ассоциированных с развитием рака; пациенты, имеющие генетический полиморфизм, ассоциированный с развитием рака; пациенты, инфицированные вирусом, ассоциированным с развитием рака; пациенты с привычками и/или стилем жизни, по существу, одновременно (например, в пределах 48, 24 или 12 ч) с появлением симптомов рака. Конечно, индивидуумы, о которых известно, что они имеют
- 13 020753 рак, могут получать лечение согласно этому изобретению в любое время.
В других вариантах осуществления описанные наночастицы могут быть использованы для ингибирования роста раковых клеток, например клеток рака предстательной железы. В данном контексте термин ингибирует рост раковых клеток или ингибирование роста раковых клеток относится к любому замедлению скорости пролиферации и/или миграции раковых клеток, остановке пролиферации и/или миграции раковых клеток, так что скорость роста раковых клеток уменьшается в сравнении с наблюдаемой или предсказанной скоростью роста необработанных контрольных раковых клеток. Термин ингибирует рост может также относиться к уменьшению в размере или исчезновению раковой клетки или опухоли, а также к уменьшению ее метастатического потенциала. Предпочтительно такое ингибирование на клеточном уровне может уменьшать размер, удерживать рост, уменьшать агрессивность или предотвращать или ингибировать метастазирование рака у пациента.
Квалифицированные в данной области специалисты могут легко определить по любому из множества подходящих показателей, ингибируется ли рост раковых клеток.
Ингибирование роста раковых клеток может подтверждаться, например, остановкой раковых клеток в конкретной фазе клеточного цикла, например по остановке в фазе О2/М клеточного цикла. Ингибирование роста раковых клеток может также подтверждаться прямым или непрямым измерением размера раковых клеток или опухоли. У раковых пациентов-людей такие измерения обычно выполняют с использованием хорошо известных способов визуализации, таких как визуализация с использованием ядерно-магнитного резонанса (ЯМР-томографии), компьютеризованной аксиальной томографии и рентгеновских лучей. Рост раковых клеток может быть также определен непрямым способом, таким как определение уровней циркулирующего в кровотоке карциноэмбрионального антигена, простатаспецифического антигена или других специфических для рака антигенов, которые коррелируют с ростом раковых клеток. Ингибирование ракового роста обычно коррелирует также с пролонгированным выживанием и/или улучшенным здоровьем и самочувствием субъекта.
Примеры
Это изобретение, теперь описанное в общем, будет легко пониматься со ссылкой на следующие примеры, которые включены только для целей иллюстрации определенных аспектов и вариантов данного изобретения и не предназначены для ограничения каким-либо образом этого изобретения.
Пример 1. Получение ΡΡΆ-ΡΕΟ.
Этот синтез выполняют полимеризацией с раскрытием кольца ά,Ι-лактида с а-гидрокси-ωметоксиполи(этиленгликолем) в качестве макроинициатора и проводят при повышенной температуре с использованием олово(11)-2-этилгексаноата в качестве катализатора, как показано ниже (ΡΕΟ Ми«5000 Да; ΡΡΆ Ми« 16000 Да; ΡΕΟΡΡΆ Мп«21000 Да)
Полимер очищают растворением этого полимера в дихлорметане и осаждением его в смеси гексана и диэтилового эфира. Полимер, извлеченный из этой стадии, должен сушиться в печи.
Пример 2. Получение наночастиц - обработка эмульсии.
Образуют органическую фазу, состоящую из смеси винорелбина и полимера (гомополимера, сополимера и сополимера с лигандом). Эту органическую фазу смешивают с водной фазой в отношении приблизительно 1:5 (масляная фаза:водная фаза), где эта водная фаза состоит из поверхностно-активного вещества и некоторого количества растворенного растворителя. Для получения высокой нагрузки лекарственного средства используют приблизительно 30% твердых частиц в этой органической фазе.
Первичную грубую эмульсию образуют объединением этих двух фаз простым смешиванием или с использованием роторного/статорного гомогенизатора. Этот ротор/статор давал гомогенный белесоватый раствор, тогда как перемешивающий стержень давал явно более грубую эмульсию. Наблюдали, что способ с перемешивающим стержнем приводил к значительному прикреплению масляной фазы к стороне питающего сосуда, что предполагает, что, хотя размер грубой эмульсии не является параметром процесса, критическим для качества, он должен быть сделан достаточно малым для предотвращения потери выхода или разделения фаз. Таким образом, ротор/статор используют в качестве стандартного способа образования грубой эмульсии, хотя при большем масштабе производства может быть подходящим высокоскоростной смеситель.
Затем эту первичную эмульсию превращают в тонкую эмульсию с использованием гомогенизатора высокого давления. Размер грубой эмульсии не влияет значимо на размер частиц после последовательных пропусканий (1-3) через этот гомогенизатор, М-110-ЕН (фиг. 3).
- 14 020753
Было обнаружено, что давление на входе (давление подачи) оказывает значимое воздействие на полученный размер частиц. Было обнаружено, что как на пневматическом, так и на электрическом гомогенизаторах М-110ЕН уменьшение давления на входе уменьшало также размер частиц (фиг. 4). Таким образом, стандартное рабочее давление, используемое для М-110ЕН, равно 4000-5000 фунт/кв.дюйм на камеру взаимодействия, что было минимальным давлением обработки на этой установке. Этот М-110ЕН имеет также опцию одной или двух камер взаимодействия. Это является стандартом в случае ограничивающей Υ-камеры, расположенной последовательно с менее органичивающей 200 мкм Ζ-камерой. Было обнаружено, что размер частиц действительно уменьшался при удалении этой Υ-камеры и замене ее пустой камерой. Кроме того, удаление Υ-камеры значимо увеличивает скорость потока эмульсии во время обработки.
После 2-3 пропусканий размер частиц не уменьшался значимо, и последующие пропускания могут даже вызывать увеличение размера частиц. Эти результаты суммированы на фиг. 5.
Действие веса на размер частиц обнаруживало неожиданную зависимость от веса. Эта тенденция показывает, что в диапазоне размеров партий 2-10 г более крупные партии давали меньшие частицы. Было продемонстрировано, что эта зависимость от веса устраняется при рассмотрении партий с весом более чем 10 г. Количество твердых частиц, используемое в масляной фазе, было равно приблизительно 30%. Фиг. 6 изображает действие концентрации твердых частиц на размер частиц.
Табл. А суммирует параметры процесса эмульгирования.
Таблица А
Параметр | Величина | Наблюдение |
Образование | Ротор/статор | Размер грубой эмульсии не |
грубой | гомогенизатор | влияет на размер конечных |
эмуль сии | частиц, н большая грубая эмульсия может вызывать увеличенное удерживание масляной фазы в питающем сосуде | |
Давление на | 4000-5000 рзФ | Более низкое давление |
входе гомогенизатора | на камеру | уменьшает размер частиц |
Камера | 2x200 мкм | Ζ-камера 2 00 мкм дает самый |
взаимодействия | Ζ-камера | малый размер частиц и позволяет получить наивысшую производительность |
Число | 2-3 | Исследования показали, что |
пропусканий | пропускания | размер частиц не уменьшается |
через | значимо после 2 отдельных | |
гомогенизатор | пропусканий, и размер может даже увеличиваться с последующими пропусканиями | |
Водная фаза | 0,1% | [Холат натрия] может |
[холат натрия] | эффективно изменять размер частиц; величина оптимизирована для конкретных процесса и композиции | |
Отношение Й:О | 5:1 | Самое низкое отношение без значимого увеличения размера частиц равно -5:1 |
[Твердые | 30% | Увеличенная эффективность |
частицы] в | процесса, увеличенное | |
масляной фазе | инкапсулирование лекарственного средства, пригодная для работы вязкость |
Затем тонкую эмульсию гасят добавлением ионизованной воды при данной температуре при перемешивании. В этой операции узла гашения эту эмульсию добавляют к холодной воде при перемешивании. Это способствует экстракции значительной части растворителей масляной фазы, с эффективным отверждением наночастиц для последующей фильтрации. Охлаждение гасителя значимо улучшало инкапсулирование лекарственного средства. Отношение гаситель:эмульсия равно приблизительно 5:1.
- 15 020753
К гасителю добавляют раствор 35% (мас.%) Твин-80 для достижения приблизительно 2% Твин-80 в целом. После гашения эмульсии добавляют раствор Твин-80, который действует как солюбилизатор лекарственного средства, что позволяет эффективное удаление неинкапсулированного лекарственного средства во время фильтрации.
Табл. В показывает каждый из параметров процесса гашения.
Таблица В
Суммированные параметры процесса гашения
Параметр | Величина | Наблюдение |
Начальная температура гашения | <5°С | Низкая температура дает более высокое инкапсулирование лекарственного средства |
Раствор Твин-80 | 35% | Самая низкая концентрация, которая может быть получена и легко диспергируется в гасителе |
Отношение Твин- 80 лекарственное средство | 25:1 | Минимальное количество Твин-80, требуемое для эффективного удаления неинкапсулированного лекарственного средства |
Отношение 0:Е | 5:1 | Минимальное 0: Е при с высокого инкапсулирован: лекарственного | отношение сохранении ля средства |
Температура | <5°С (с | Температура, | которая |
удерживания/ | существующим | предотвращает | значимое |
обработки | отношением 5:1 | просачивание | |
гасителем | ζ):Ε, отношением | лекарственного | средства |
25:1 Твин- | во время удерживания | ||
80 лекарственное | гасителя и | начальной | |
средство | стадии концентрирования |
Температура должна оставаться достаточно холодной с достаточно разведенной суспензией (с достаточно низкой концентрацией растворителей), чтобы оставаться ниже Тд этих частиц. Если отношение ^:Е не является достаточно высоким, то более высокая концентрация растворителя пластифицирует эти частицы и делает возможным просачивание лекарственного средства. Наоборот, более холодные температуры делают возможным высокое инкапсулирование лекарственного средства при более низких отношениях ^:Е (до ~3:1), позволяя проводить этот процесс более эффективно.
Затем эти наночастицы выделяют посредством способа фильтрации с тангенциальным потоком для концентрирования суспензии наночастиц и буферного обмена растворителей, свободного лекарственного средства и солюбилизатора лекарственного средства из раствора гасителя в воду. Используют регенерированную целлюлозную мембрану с пределом молекулярной массы (МШСО) 300.
Диафильтрацию постоянного объема (ΌΕ) выполняют для удаления растворителей гасителя, свободного лекарственного средства и Твин-80. Для выполнения ΌΕ постоянного объема в сосуд с ретентатом добавляют буфер при той же самой скорости, при которой удаляют фильтрат. Параметры этого процесса для ΤΕΕ-операций суммированы в табл. С. Скоростью поперечного потока называют скорость протекания потока раствора через питающие каналы и через эту мембрану. Этот поток обеспечивает силу выметания молекул, которые могут засорять эту мембрану и ограничивать поток фильтрата. Трансмембранное давление является силой, которая гонит проникающие молекулы через эту мембрану.
- 16 020753
Параметр
Мембранный материал
Предел молекулярной массы
Скорость поперечного потока
Трансмембранное давление
Концентация суспензии наночастиц для диафильтрации
Количество диаобъемов
Площадь мембран
Параметры ТЕЕ
Оптимизированная величина
Регенерированная целлюлозная мембрана с крупными отверстиями
300 кДа л/мин/м2 ρδίά мг/мл >15 (на основе увеличения текучести
-1 м2/кг
Действие
Таблица С
Нет различия в производительности между
КС и РЕЗ, но совместимость растворителя является лучшей для КС
Нет различия в свойствах ΝΡ (т.е. остаточного твина). Увеличение в скоростях наблюдаются с 500 кДа, но потока мембраной 500 кДа является недоступной в КС
Более высокая скорость поперечного потока приводила к более высокой текучести
Мембраны с каналами максимальные открытыми имеют скорости течения между 10 и 30 рзгб. Мембраны с крупными каналами имели максимальные скорости потока (протекания) с миним. ТМР (—20 рзгб).
Диафильтрация является наиболее эффективной при [ΝΡ] ~50 мг/мл с ТЕЕмембранами с открытыми каналами на основе скоростей протекания и производительности. С мембранами каналами (потока) : грубыми скорость протекания оптимизируется при ~30 мг/мл в исходном буфере.
Необходимы приблизительно 15 диаобъемов для эффективного удаления Твин-80. Конечную точку диафильтрации определяют с присутствующим в процессе контролем (плато увеличения текучести)
Размеры мембран устанавливали на основе скоростей прохождения и требуемых объемов
Затем отфильтрованную суспензию наночастиц подвергают тепловому круговому процессу до повышенной температуры во время обработки. Небольшая часть (обычно 5-10%) инкапсулированного лекарственного средства выделяется из этих наночастиц очень быстро после первого экспонирования температуры 25°С. Вследствие этого феномена партии, которые удерживаются холодными во время всей
- 17 020753 обработки, являются чувствительными к свободному лекарственному средству или кристаллам лекарственного средства, образующимся во время доставки, или к любой части незамороженного запаса. Посредством экспонирования суспензии наночастиц повышенной температуре во время обработки это рыхло инкапсулированное лекарственное средство может удаляться и улучшать стабильность продукта за счет небольшого падения нагрузки лекарственного средства. 5 диаобъемов используют в качестве количества для холодной обработки перед обработкой с использованием 25°С.
После этого процесса фильтрации суспензию наночастиц пропускают через стерилизующий фильтр (0,2 мкм абс.). Предварительные фильтры используют для защиты этого стерилизующего фильтра для применения приемлемых площади/времени фильтрации в течение этого процесса. Величины суммированы в табл. Ό.
Таблица Ό
Параметр | Величина О | Действие | |
Концентрация | 50 мг/мл | Потери выхода являются | |
суспензии | высокими при | более высоких | |
наночастиц | [ΝΡ] , но | способность к | |
фильтрации | при 50 мг/мл | ||
устраняет | необходимость | ||
асептического | концентрирования | ||
после фильтрации | |||
Скорость | ~1,3 | Фильтруемость | уменьшается по |
фильтрационного | л/мин/м2 | мере увеличения скорости | |
потока | потока |
Фильтрационный агрегат представляет собой мембрану М953Р глубинного фильтра ЕПе! АНор МюгошеФа ХЕ (0,2 мкм номинально); Ра11 δυΡΚАсаρ со средой глубинного фильтра δе^ΐζ ΕΚδΕ (0,1-0,3 мкм номинально); фильтр ΡΕδ категории, приемлемой для стерилизации, Ра11 ЕГ’е δс^еηсеδ δπροΓ ЕКУ 0,65/0,2 мкм.
Можно использовать площадь 0,2 м2 фильтрующей поверхности на 1 кг наночастиц для глубинных фильтров и площадь 1,3 м3 фильтрующей поверхности на 1 кг наночастиц для фильтров категории, приемлемой для стерилизации.
Пример 3. Криопротектор.
Замораживание суспензии наноэмульсионных наночастиц только в деионизованной воде приводит к агрегации частиц. Считается, что это обусловлено кристаллизацией и переплетением цепей РЕС на поверхностях наночастиц. Эксципиенты на основе сахара (сахарозы, трегалозы или маннита) могут действовать как криопротекторы этих наночастиц в условиях замораживания/оттаивания с концентрациями, такими низкими, как 1 мас.%, для разведенных (~10 мг/мл) суспензий наночастиц. Одна готовая форма включает 10 мас.%. сахарозы, что является избытком сахарозы относительно того количества, которое требуется, и имеет ту же самую осмоляльность, что и физиологический раствор.
Табл. Е показывает, что сополимер 16/5 РЬА-РЕС является менее чувствительным к агрегации при замораживании/оттаивании.
- 18 020753
Таблица Е
Пример 4. Высвобождение ΐη νΐίΓΟ.
Способ высвобождения ΐη νΐίΓΟ используют для определения высвобождения начальной фазы всплеска из наночастиц как в условиях комнатной температуры, так и при 37°С. Для поддержания погруженных состояний и предотвращения вхождения наночастиц в пробы высвобождения была разработана система диализа. После получения ультрацентрифуги, способной осаждать частицы размером 100 нм, диализные мембраны устраняли и использовали центрифугирование для отделения высвобожденного лекарственного средства от инкапсулированного лекарственного средства.
Эта система для диализа является следующей: 3 мл суспензии наночастиц винорелбина (приблизительно 250 мкг/мл наночастиц винорелбин РБОЛ/РБЛ, соответствующих концентрации твердых частиц 2,5 мг/мл) в ΌΙ-воде помещают пипетированием во внутреннюю пробирку диализатора с 300 кДа МГОСО. Эти наночастицы суспендируют в этой среде. Диализатор помещают в стеклянные склянки, содержащие 130 мл высвобождающей среды (2,5% гидроксил-бета-циклодекстрин в ЗФР), которую непрерывно перемешивают при 150 об/мин с использованием шейкера для предотвращения образования не перемешанного водного слоя при поверхности раздела мембрана/наружный раствор. В заранее заданных временных точках брали аликвоты проб (1 мл) из наружного раствора (диализата) и анализировали на концентрацию винорелбина при помощи ЖХВД (НРБС).
Центрифужная система работала с использованием сходных условий при более низких объемах суспензии без диализных мешочков. Пробы центрифугировали при 60000д в течение 30 мин и супернатант анализировали на содержание винорелбина относительно измеренного высвобожденного винорелбина.
Пример 5. Анализ размеров частиц.
Размер частиц анализировали двумя способами: с использованием динамического рассеяния света (ПЬЗ) и лазерной дифракции. ΌΕ3 выполняют с использованием прибора Β^оокЬаνеη ΖеίаРа1δ при 25°С в разведенной водной суспензии с использованием лазера 660 нм, рассеянного при 90°, и анализируют с использованием способов Сиши1аПБ и ΝΝΣδ (ТР008). Лазерную дифракцию выполняют с прибором НопЬа Б3950 в разведенной водной суспензии с использованием как лазера Не№ при 633 нм, так и Ι.ΗΌ при 405 нм, рассеянного при 90°, и анализируют с использованием оптической модели Мге (ТР009). Выход из ΌΕ3 ассоциирован с гидродинамическим радиусом этих частиц, который включает корону РЕО, тогда как прибор лазерной дифракции более тесно ассоциирован с геометрическим размером соге частицы РБЛ.
Пример 6. Наночастицы винрелбина.
Партии наночастиц получали с использованием общей процедуры примера 2, с 80% (мас./мас.) Полимер-РЕО или Полимер-РЕО с гомополимером Р1.Л при 40% (мас./мас.), каждая, причем каждая партия имела % общих твердых частиц 5, 15 и 30%. Используемыми растворителями были 21% бензиловый спирт и 79% этилацетат (мас./мас.). Для каждой партии размером 2 г использовали 400 мг лекарственного средства и 1,6 г 16-5 полимер-РЕО или 0,8 г 16-5 полимер-РЕО + 0,8 г Р1.Л 10 кДа (гомополимера).
- 19 020753
Использовали диблок-полимер 16-5 РЕА-РЕО или РЕОА-РЕО (50:50 Е:О) и, если использовали, гомополимер: РЕЛ с Μη=6,5 кДа, Мм 10 кДа и Мм/Мп=1,55.
Органическую фазу (лекарственное средство и полимер) готовят в виде партий 2 г: в сцинтилляционный флакон добавляют лекарственное средство и полимер(ы). Масса растворителей, необходимых при % концентрации твердых частиц, показана ниже:
ΐ) 5% твердых частиц: 7,98 г бензилового спирта + 30,02 г этилацетата; ΐΐ) 15% твердых частиц: 2,38 г бензилового спирта + 8,95 г этилацетата; ΐΐΐ) 30% твердых частиц: 0,98 г бензилового спирта + 3,69 г этилацетата.
Безводный раствор готовят с 0,5% холатом натрия, 2% бензиловым спиртом и 4% этилацетатом в воде. В склянку добавляют 7,5 г холата натрия, 1402,5 г ΌΙ-воды, 30 г бензилового спирта и перемешивают на плите для перемешивания до растворения.
Для образования эмульсии отношение водной фазы к масляной фазе равно 5:1. Органическую фазу выливают в водный раствор и гомогенизируют с использованием ΙΚΑ в течение 10 с при комнатной температуре с образованием грубой эмульсии. Этот раствор пропускают через гомогенизатор (1108) при 9x6894,757 кПа (45x6894,757 Па на калибр) для 2 раздельных пропусканий с образованием наноэмульсии.
Эту эмульсию быстро выливают в гаситель (ΌΙ-воду) при <5°С при перемешивании на плите для перемешивания. Отношение гасителя к эмульсии равно 8:1. 35% (мас./мас.) Твин-80 добавляют в воду для гашения при отношении 25:1 Твин-80:лекарственное средство. Эти наночастицы концентрируют посредством ТРР и гаситель концентрируют на ТРР с кассетой Ра11 500 кДа (2 мембраны) до ~100 мл. Используют диафильтрование с применением ~20 диаобъемов (2 л) холодной ΌΙ-воды, этот объем снижают до минимального объема и затем собирают конечную суспензию, ~100 мл. Концентрацию твердых частиц непрофильтрованной конечной суспензии определяют с использованием тарированного сцинтилляционного флакона на 20 мл и добавлением 4 мл конечной суспензии и сушкой под вакуумом на лио/сушилке и определяют массу наночастиц в 4 мл высушенной суспензии. К пробе конечной суспензии добавляют концентрированную сахарозу (0,666 г/г) с получением 10% сахарозы.
Концентрацию твердых частиц отфильтрованной конечной суспензии 0,45 мкм определяли фильтрованием пробы приблизительно 5 мл конечной суспензии перед добавлением сахарозы через фильтршприц 0,45 мкм; в тарированный сцинтилляционный флакон на 20 мл добавляют 4 мл отфильтрованной пробы и сушат под вакуумом на лио/сушилке.
Оставшуюся пробу неотфильтрованной конечной суспензии замораживали с сахарозой.
Композиции винорелбина.____
% твердых частиц | Проведенное высвобождение ίη νίίΓΟ | Тип полимера | % нагрузка винорелбина (НРЬС) | Размер частиц (нм) |
5% | 16-5 РЬА-РЕС | 4,27 | 143,3 | |
16-5 РЬА-РЕС + РЬА | 3,39 | 105,7 | ||
15% | 16-5 РЬА-РЕС | 6,2 | 100,3 | |
16-5 РЬА-РЕС + РЬА | 15,95 | 141,3 | ||
30% | 16-5 РЬА-РЕС (п=3) | 10,41 | 90, 8 | |
10,31 | 84,4 | |||
* | 12,01 | 95 | ||
* | 16-5 РЬА-РЕС + РЬА | 15,03 | 125,5 | |
* | 16-5 РЬСА-РЕС + РЬА | 14,66 | 120,3 |
* На пробах проводили высвобождение ΐη νΐίΓο.
Высвобождение ΐη νΐίΓο проводили на трех композициях при 30% общих твердых частиц: 16-5 РЕА-РЕО; 16-5 РЕА-РЕО + РЕА и 16-5 РЕОА-РЕО + РЕА и эти данные высвобождения ΐη νΐίΓο получали при 37°С в воздушной камере (колоколе) с использованием 10% мочевины в растворе ЗФР (РВ8) в качестве среды высвобождения. Эти результаты изображены в таблице ниже и на фиг. 7.
- 20 020753
16-5 РЬА-РЕС | 16-5 РЬА-РЕС + 10 кДа РЬА | 16-5 РЬСА-РЕС + 10 кДа РЬА | |
Временная точка (часы) | |||
0 | 5, 62 | 0, 84 | 4,79 |
2 | 35,29 | 35,35 | 67,63 |
5 | 41,28 | 49,58 | 87,05 |
24 | 65,20 | 91,81 | 101,62 |
48 | 73,02 | 88,63 | 87,57 |
144 | 81,08 | 84,98 | 91,46 |
Пример 7. Наночастицы винкристина.
Композиции наночастиц, которые включают винкристин, готовили с использованием общей процедуры примера 2.
Композиции винкристина.__
Ре£ № | Компоненты | Состав в массовых процентах |
50- 103-3- 5 | шРЕС (5к) -1ΡΙ.Α (1бК) /винкристин | 96/4 |
50- 117-1- 5 | шРЕС (5к) -ΙΡΙιΑ (16К) /винкристин | 95/5 |
50- 117-2- 5 | тРЕС(5к)-2РЕА(16К)/винкристин | 96/4 |
50- | тРЕС(5к)- | 46/46/8 |
103-4 | 2РЬА(16К)/2РДА(16К)/винкристин | |
50- | тРЕС(5к)- | 47/47/6 |
103-2 | 7. РЬА(16К)/1РЬА(16К)/винкристин |
Аналитическая характеристика композиций винкристина.
Ке£ № | Размер (нм) | Нагрузка лекарственного средства (%) | Эффективность инкапсулирования (%) |
50-103-3-5 | 103 | 4,4 | 21, 8 |
50-117-1-5 | 110 | 4, 6 | 22,8 |
50-117-2-5 | 115 | 4,2 | 20, 8 |
50-103-4 | 146 | 8,3 | 41, 6 |
50-103-2 | 98 | 6, 0 | 30, 0 |
Высвобождение ΐη νΐίΓΟ проводили на этих композициях винкристина и эти данные высвобождения ΐη νΐίΓΟ получали при 37°С в воздушной камере (колоколе) с использованием 10% мочевины в растворе ЗФР в качестве среды высвобождения. Высвобождение ΐη νΐίΓΟ для нескольких из этих наночастиц изображено на фиг. 8.
Пример 8. Фармакокинетика.
Фармакокинетику (РК) наночастиц, имеющих винкристин, полученных в примере 7, определяли на крысах Зргауие-0ам1еу (8Ό). Крысам (самцам Зргадие-ОаМеу массой приблизительно 300 г с канюлей в яремных венах) вводили единственную внутривенную дозу 0,5 мг/кг свободного лекарственного средства или пассивно нацеленных наночастиц, инкапсулирующих лекарственное средство (10 мас.% лекарственного средства, 90 мас.% полимера (РЬА-РЕО, Μη РЬА=16 Да; Μη РЕО=5 Да, РТПР) с 5 мг/кг лекарственного средства и РТПР во временной точке = 0. В различных временных точках после введения дозы брали пробы крови из яремной канюли в пробирки, содержащие литий-гепарин, и получали плазму. Уровни плазмы определяли экстракцией лекарственных средств из плазмы с последующим анализом ЬСМЗ.
Фиг. 9 изображает профили РК винкристина и РТЖ винкристина.
- 21 020753
Эквиваленты
Квалифицированным в данной области специалистам будут известны или они смогут получить с использованием рутинного экспериментирования многие эквиваленты конкретных вариантов настоящего изобретения, описанных здесь. Предполагается, что такие эквиваленты включены в следующую формулу изобретения.
Включение посредством ссылки
Полные содержания всех патентов, опубликованных заявок на патенты, \\'сЬ-сайтов и других цитируемых в настоящем описании ссылок включены в настоящее описание в их полном объеме посредством ссылки.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Терапевтическая наночастица, содержащая 1-20 мас.% алкалоида ушса и биосовместимый полимер, выбранный из группы, состоящей из:a) диблок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля, который содержит полимолочную кислоту, имеющую среднечисловую молекулярную массу 15-20 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа;b) диблок-сополимера молочной и гликолевой кислот и полиэтиленгликоля, который содержит сополимер молочной и гликолевой кислот, имеющий среднечисловую молекулярную массу 15-20 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа;c) комбинации диблок-сополимера а) и гомополимера молочной кислоты или сополимера молочной и гликолевой кислот иб) комбинации диблок-сополимера Ь) и гомополимера молочной кислоты или сополимера молочной и гликолевой кислот, где диаметр терапевтической наночастицы равен 70-140 нм.
- 2. Терапевтическая наночастица по п.1, где алкалоидом ушса является винорелбин или винкристин или их фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Терапевтическая наночастица по п.1 или 2, где биосовместимым полимером является диблоксополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля.
- 4. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1-3, где гомополимер молочной кислоты имеет средневесовую молекулярную массу 8-12 кДа.
- 5. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1-4, где диблок-сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля содержит полимолочную кислоту, имеющую среднечисловую молекулярную массу 16 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 5 кДа.
- 6. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1-5, которая содержит 10-20 мас.% винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли.
- 7. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1-5, которая содержит 3-10 мас.% винкристина или его фармацевтически приемлемой соли.
- 8. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая 0,2-10 мас.% диблок-сополимера молочной и гликолевой кислот и полиэтиленгликоля, ковалентно связанного с нацеливающим лигандом.
- 9. Терапевтическая наночастица, содержащая
- 10-20 мас.% винорелбина или винкристина или его фармацевтически приемлемой соли; диблок-сополимер, выбранный из диблок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или диблок-сополимера сополимера молочной и гликолевой кислот полиэтиленгликоля, где диблоксополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля содержит полимолочную кислоту, имеющую среднечисловую молекулярную массу 15-20 кДа, и поли(этилен)гликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа, и где диблок-сополимер сополимера молочной и гликолевой кислот и полиэтиленгликоля содержит сополимер молочной и гликолевой кислот, имеющий среднечисловую молекулярную массу от 15 до 20 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа, где диаметр терапевтической наночастицы равен 70-140 нм.10. Терапевтическая наночастица, содержащая2-20 мас.% винкристина или винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли; диблок-сополимер, выбранный из диблок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или сополимера молочной и гликолевой кислот и полиэтиленгликоля, где диблок-сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля содержит полимолочную кислоту, имеющую среднечисловую молекулярную массу 15-20 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа, и где диблок-сополимер молочной и гликолевой кислот и полиэтиленгликоля содержит сополимер молочной и гликолевой кислот, имеющий среднечисловую молекулярную массу от 15 до 20 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа, где диаметр терапевтической наночастицы равен 70-140 нм.- 22 020753
- 11. Терапевтическая наночастица по п.10, где гомополимер молочной кислоты имеет средневесовую молекулярную массу 10 кДа.
- 12. Терапевтическая наночастица по п.11, которая содержит 40-45 мас.% диблок-сополимера и 40-45 мас.% гомополимера.
- 13. Терапевтическая наночастица по любому из пп.1-12, дополнительно содержащая цетиловый спирт.
- 14. Фармацевтически приемлемая композиция, содержащая терапевтические наночастицы по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
- 15. Фармацевтически приемлемая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемым эксципиентом является сахар.
- 16. Способ лечения рака предстательной или молочной железы или немелкоклеточного рака легких, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей терапевтические наночастицы по любому из пп.1-13.
- 17. Суспензия терапевтических наночастиц, полученных объединением винорелбина или винкристина или их фармацевтически приемлемых солей в качестве терапевтического средства и диблок-сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля, содержащего полимолочную кислоту, имеющую среднечисловую молекулярную массу 15-20 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа, или диблок-сополимера молочной и гликолевой кислот и полиэтиленгликоля, содержащего сополимер молочной и гликолевой кислот, имеющий среднечисловую молекулярную массу 15-20 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа, с органическим растворителем с образованием первой органической фазы, имеющей 10-40% твердых веществ;объединением первой органической фазы с водным раствором с образованием второй фазы; эмульгированием второй фазы с образованием фазы эмульсии; водным гашением фазы эмульсии с образованием погашенной фазы;добавлением солюбилизатора терапевтичекого средства к погашенной фазе с образованием солюбилизированной фазы неинкапсулированного терапевтического средства;фильтрованием солюбилизированной фазы для извлечения наночастиц с образованием суспензии терапевтических наночастиц, где каждая из наночастиц имеет 3-20 мас.% винорелбина или винкристина и где диаметр терапевтических наночастиц равен 70-140 нм.
- 18. Суспензия терапевтических наночастиц по п.17, где фильтрование включает концентрирование, диафильтрование и завершающее фильтрование солюбилизированной фазы.
- 19. Терапевтическая наночастица регулируемого высвобождения, содержащая10-20 мас.% терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из винорелбина или винкристина или их фармацевтически приемлемой соли;диблок-сополимер, выбранный из сополимера полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или диблок-сополимера молочной и гликолевой кислот и полиэтиленгликоля, где указанное терапевтическое средство высвобождается с регулируемой скоростью высвобождения, где диблок-сополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля содержит полимолочную кислоту, имеющую среднечисловую молекулярную массу 15-20 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа, и где диблок-сополимер молочной и гликолевой кислот и полиэтиленгликоля содержит сополимер полимолочной и гликолевой кислот, имеющий среднечисловую молекулярную массу 15-20 кДа, и полиэтиленгликоль, имеющий среднечисловую молекулярную массу 4-6 кДа, где диаметр терапевтической наночастицы равен 70-140 нм.
- 20. Терапевтическая наночастица по п.19, где терапевтическое средство высвобождается в течение по меньшей мере 1 дня или более при введении пациенту.
Applications Claiming Priority (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6176008P | 2008-06-16 | 2008-06-16 | |
US6170408P | 2008-06-16 | 2008-06-16 | |
US6169708P | 2008-06-16 | 2008-06-16 | |
US8815908P | 2008-08-12 | 2008-08-12 | |
US10591608P | 2008-10-16 | 2008-10-16 | |
US10677708P | 2008-10-20 | 2008-10-20 | |
US16951409P | 2009-04-15 | 2009-04-15 | |
US16951909P | 2009-04-15 | 2009-04-15 | |
US16954109P | 2009-04-15 | 2009-04-15 | |
US17378409P | 2009-04-29 | 2009-04-29 | |
US17521909P | 2009-05-04 | 2009-05-04 | |
US17522609P | 2009-05-04 | 2009-05-04 | |
US17520909P | 2009-05-04 | 2009-05-04 | |
US18230009P | 2009-05-29 | 2009-05-29 | |
PCT/US2009/047517 WO2010005725A2 (en) | 2008-06-16 | 2009-06-16 | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201170040A1 EA201170040A1 (ru) | 2011-08-30 |
EA020753B1 true EA020753B1 (ru) | 2015-01-30 |
Family
ID=41507662
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201170040A EA020753B1 (ru) | 2008-06-16 | 2009-06-16 | Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8318211B2 (ru) |
EP (1) | EP2309991B1 (ru) |
JP (2) | JP2012501966A (ru) |
EA (1) | EA020753B1 (ru) |
ES (1) | ES2721850T3 (ru) |
WO (1) | WO2010005725A2 (ru) |
Families Citing this family (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9492400B2 (en) | 2004-11-04 | 2016-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
US9267937B2 (en) | 2005-12-15 | 2016-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
CA2648099C (en) | 2006-03-31 | 2012-05-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | System for targeted delivery of therapeutic agents |
WO2007150030A2 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
US20100144845A1 (en) * | 2006-08-04 | 2010-06-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery |
EP2134830A2 (en) | 2007-02-09 | 2009-12-23 | Massachusetts Institute of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
US20090074828A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(amino acid) targeting moieties |
DK2644192T3 (en) | 2007-09-28 | 2017-06-26 | Pfizer | Cancer cell targeting using nanoparticles |
EP2630967A1 (en) | 2007-10-12 | 2013-08-28 | Massachusetts Institute of Technology | Vaccine nanotechnology |
EP2309991B1 (en) | 2008-06-16 | 2019-03-06 | Pfizer Inc | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same |
PL2774608T3 (pl) | 2008-06-16 | 2020-05-18 | Pfizer Inc. | Polimerowe nanocząstki napełnione lekiem oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
WO2010005726A2 (en) | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same |
US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
US8563041B2 (en) * | 2008-12-12 | 2013-10-22 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
US20100216804A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Zale Stephen E | Long Circulating Nanoparticles for Sustained Release of Therapeutic Agents |
BRPI1014854A2 (pt) * | 2009-03-30 | 2016-05-03 | Cerulean Pharma Inc | "conjugados polímero-agente, partículas, composições, e métodos de uso relacionados" |
WO2010114770A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
CN102811743B (zh) | 2009-12-11 | 2015-11-25 | 佰恩德治疗股份有限公司 | 冻干治疗颗粒的稳定制剂 |
WO2011084513A2 (en) * | 2009-12-15 | 2011-07-14 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
US20110237686A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc | Formulations and methods of use |
US8207290B2 (en) | 2010-03-26 | 2012-06-26 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for generating nanoparticles |
US20150056300A1 (en) * | 2010-10-22 | 2015-02-26 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic nanoparticles with high molecular weight copolymers |
WO2012103182A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Cerulean Pharma Inc. | Method for fabricating nanoparticles |
WO2013044219A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Bind Biosciences | Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles |
AU2012352180A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-07-31 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
JP2015518705A (ja) | 2012-04-02 | 2015-07-06 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | ヒト疾患に関連する生物製剤およびタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド |
EP3505176A1 (en) | 2012-04-02 | 2019-07-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of secreted proteins |
CA2881440C (en) | 2012-08-10 | 2022-05-17 | University Of North Texas Health Science Center | Drug delivery vehicle comprising conjugates between targeting polyamino acids and fatty acids |
TR201909389T4 (tr) | 2012-09-17 | 2019-07-22 | Pfizer | Terapötik nanopartikülleri hazırlamaya yönelik proses. |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
WO2014152211A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
HUE056760T2 (hu) | 2013-07-11 | 2022-03-28 | Modernatx Inc | A CRISPR-hez kapcsolódó fehérjéket és a szintetikus SGRNS-ket kódoló szintetikus polinukleotidokat tartalmazó készítmények és felhasználási módjaik |
WO2015034928A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
WO2015036463A1 (en) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Topical application of vinca alkaloids for the treatment of actinic keratosis |
EP3046584B1 (en) | 2013-09-16 | 2017-07-19 | AstraZeneca AB | Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
CA2930973A1 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Pal SAERTROM | C/ebp alpha short activating rna compositions and methods of use |
CA2933579A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa) |
MX2016012009A (es) | 2014-03-14 | 2016-12-05 | Pfizer | Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico, y metodos para su elaboracion y uso. |
ES2931832T3 (es) | 2014-06-25 | 2023-01-03 | Acuitas Therapeutics Inc | Lípidos y formulaciones de nanopartículas lipídicas novedosos para la entrega de ácidos nucleicos |
AU2015284017A1 (en) * | 2014-07-03 | 2017-01-05 | Pfizer Inc. | Targeted therapeutic nanoparticles and methods of making and using same |
EP3169693B1 (en) | 2014-07-16 | 2022-03-09 | ModernaTX, Inc. | Chimeric polynucleotides |
EP3171895A1 (en) | 2014-07-23 | 2017-05-31 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of intrabodies |
RU2721778C2 (ru) * | 2014-12-22 | 2020-05-22 | Консильо Национале Делле Ричерке | Продукты для доставки терапевтических/диагностических соединений к сердцу |
US10221127B2 (en) | 2015-06-29 | 2019-03-05 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
AU2016342048B2 (en) | 2015-10-22 | 2022-09-08 | Modernatx, Inc. | Broad spectrum influenza virus vaccine |
BR112018008102A2 (pt) | 2015-10-22 | 2018-11-06 | Modernatx Inc | vacina de vírus sincicial respiratório |
CA3002922A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
ES2922760T3 (es) | 2015-10-22 | 2022-09-20 | Modernatx Inc | Vacunas de virus respiratorios |
EA201890999A1 (ru) | 2015-10-22 | 2018-12-28 | МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. | Вакцина против вируса простого герпеса |
CN108472309A (zh) | 2015-10-22 | 2018-08-31 | 摩登纳特斯有限公司 | 用于水痘带状疱疹病毒(vzv)的核酸疫苗 |
HUE061564T2 (hu) | 2015-10-28 | 2023-07-28 | Acuitas Therapeutics Inc | Új lipidek és lipid nanorészecske készítmények nukleinsavak bevitelére |
EP4039699A1 (en) | 2015-12-23 | 2022-08-10 | ModernaTX, Inc. | Methods of using ox40 ligand encoding polynucleotides |
EP3400023A1 (en) | 2016-01-10 | 2018-11-14 | ModernaTX, Inc. | Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies |
WO2017138983A1 (en) * | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Pfizer Inc. | Therapeutic nanoparticles having egfr ligands and methods of making and using same |
WO2018104540A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Curevac Ag | Rnas for wound healing |
US11464836B2 (en) | 2016-12-08 | 2022-10-11 | Curevac Ag | RNA for treatment or prophylaxis of a liver disease |
SG11201908961YA (en) | 2017-03-28 | 2019-10-30 | Agency Science Tech & Res | Solvent-free method of encapsulating a hydrophobic active |
AU2018256877B2 (en) | 2017-04-28 | 2022-06-02 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Novel carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
WO2018213731A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof |
US11485972B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-11-01 | Modernatx, Inc. | Modified messenger RNA comprising functional RNA elements |
EP3638292A1 (en) | 2017-06-14 | 2020-04-22 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding coagulation factor viii |
WO2019048645A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Mina Therapeutics Limited | STABILIZED COMPOSITIONS OF SMALL ACTIVATOR RNA (PARNA) FROM CEBPA AND METHODS OF USE |
US11162099B2 (en) | 2017-09-08 | 2021-11-02 | Mina Therapeutics Limited | HNF4A saRNA compositions and methods of use |
MA50801A (fr) | 2017-11-22 | 2020-09-30 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant pour la phénylalanine hydroxylase pour le traitement de la phénylcétonurie |
JP7423522B2 (ja) | 2017-11-22 | 2024-01-29 | モダーナティエックス・インコーポレイテッド | 尿素サイクル異常症の治療のためのオルニチントランスカルバミラーゼをコードするポリヌクレオチド |
CA3079543A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits for the treatment of propionic acidemia |
US11802146B2 (en) | 2018-01-05 | 2023-10-31 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding anti-chikungunya virus antibodies |
US20210163928A1 (en) | 2018-04-11 | 2021-06-03 | Modernatx, Inc. | Messenger rna comprising functional rna elements |
EP3775211B1 (en) | 2018-04-12 | 2023-04-05 | MiNA Therapeutics Limited | Sirt1-sarna compositions and methods of use |
US20210346306A1 (en) | 2018-05-23 | 2021-11-11 | Modernatx, Inc. | Delivery of dna |
US20220184185A1 (en) | 2018-07-25 | 2022-06-16 | Modernatx, Inc. | Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders |
JP2021534101A (ja) | 2018-08-09 | 2021-12-09 | ヴェルソー セラピューティクス, インコーポレイテッド | Ccr2及びcsf1rを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用 |
US20220110966A1 (en) | 2018-09-02 | 2022-04-14 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding very long-chain acyl-coa dehydrogenase for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency |
MA53608A (fr) | 2018-09-13 | 2021-07-21 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant pour les sous-unités e1-alpha, e1-beta et e2 du complexe alpha-cétoacide déshydrogénase à chaîne ramifiée pour le traitement de la leucinose |
MA53609A (fr) | 2018-09-13 | 2021-07-21 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant la glucose-6-phosphatase pour le traitement de la glycogénose |
CA3112398A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome |
WO2020069169A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding arginase 1 for the treatment of arginase deficiency |
US20220001026A1 (en) | 2018-11-08 | 2022-01-06 | Modernatx, Inc. | Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients |
SG11202106987WA (en) | 2019-01-11 | 2021-07-29 | Acuitas Therapeutics Inc | Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents |
US20220211740A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-07-07 | Mina Therapeutics Limited | Sirt1-sarna compositions and methods of use |
EP3965797A1 (en) | 2019-05-08 | 2022-03-16 | AstraZeneca AB | Compositions for skin and wounds and methods of use thereof |
MA56517A (fr) | 2019-06-24 | 2022-04-27 | Modernatx Inc | Arn messager comprenant des éléments d'arn fonctionnels et leurs utilisations |
WO2020263883A1 (en) | 2019-06-24 | 2020-12-30 | Modernatx, Inc. | Endonuclease-resistant messenger rna and uses thereof |
JP2022548399A (ja) | 2019-09-23 | 2022-11-18 | オメガ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 肝細胞核因子4-アルファ(HNF4α)遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法 |
JP2022548320A (ja) | 2019-09-23 | 2022-11-17 | オメガ セラピューティクス, インコーポレイテッド | アポリポタンパク質b(apob)遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法 |
CA3173528A1 (en) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression |
AU2021285812A1 (en) | 2020-06-01 | 2023-01-05 | Modernatx, Inc. | Phenylalanine hydroxylase variants and uses thereof |
CA3181680A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-12-16 | University Of Rochester | Encoding and expression of ace-trnas |
EP4243776A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis |
WO2022204369A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia |
WO2022204371A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof |
WO2022204390A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof |
WO2022204380A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof |
EP4314260A1 (en) | 2021-03-24 | 2024-02-07 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
KR20230160872A (ko) | 2021-03-26 | 2023-11-24 | 미나 테라퓨틱스 리미티드 | Tmem173 sarna 조성물 및 사용 방법 |
WO2022240806A1 (en) | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Modernatx, Inc. | Non-viral delivery of dna for prolonged polypeptide expression in vivo |
EP4355882A2 (en) | 2021-06-15 | 2024-04-24 | Modernatx, Inc. | Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression |
WO2022271776A1 (en) | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome |
WO2023283359A2 (en) | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression |
AU2022313055A1 (en) * | 2021-07-21 | 2024-02-01 | Samyang Holdings Corporation | Powder formulation for tissue repair, preparation method therefor, and injectable composition for tissue repair, comprising same |
CA3171750A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Tim SONNTAG | Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases |
WO2023056044A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease |
WO2023099884A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mina Therapeutics Limited | Pax6 sarna compositions and methods of use |
WO2023144193A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | CureVac SE | Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i |
WO2023150753A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-08-10 | University Of Rochester | Optimized sequences for enhanced trna expression or/and nonsense mutation suppression |
WO2023161350A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Io Biotech Aps | Nucleotide delivery of cancer therapy |
WO2023170435A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Mina Therapeutics Limited | Il10 sarna compositions and methods of use |
WO2023183909A2 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia |
WO2023196399A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding argininosuccinate lyase for the treatment of argininosuccinic aciduria |
WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
WO2024026254A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Modernatx, Inc. | Engineered polynucleotides for temporal control of expression |
KR102640099B1 (ko) * | 2022-11-17 | 2024-02-23 | 주식회사 삼양홀딩스 | 조직 수복용 분말 제형 및 이를 포함하는 조직 수복용 주사제 조성물 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2130781C1 (ru) * | 1992-07-01 | 1999-05-27 | Наносистемс Л.Л.С. | Противоопухолевые наночастицы с модифицированной поверхностью и содержащая их композиция |
US20040086544A1 (en) * | 1999-09-30 | 2004-05-06 | Chienna B.V. | Polymers with bioactive agents |
US20060057219A1 (en) * | 2002-05-24 | 2006-03-16 | Nanocarrier Co., Ltd. | Method for preparing a polymer micelle pharmaceutical preparation containing drug for injection |
US20080124400A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-05-29 | Angiotech International Ag | Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent |
Family Cites Families (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8012A (en) * | 1851-04-01 | Improved machine for forming a lock on sheet metal | ||
ATE113468T1 (de) | 1987-07-29 | 1994-11-15 | Liposome Co Inc | Verfahren zur trennung von teilchen nach grösse. |
US5542935A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US5766635A (en) | 1991-06-28 | 1998-06-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for preparing nanoparticles |
ES2129048T3 (es) | 1991-12-09 | 1999-06-01 | Asahi Chemical Ind | Composicion estabilizada de hormona paratiroide. |
US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
US5543158A (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
GB9412273D0 (en) * | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
US6007845A (en) * | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
EP0805678B1 (en) | 1995-01-05 | 2003-10-29 | THE BOARD OF REGENTS acting for and on behalf of THE UNIVERSITY OF MICHIGAN | Surface-modified nanoparticles and method of making and using same |
EP0814778B1 (de) | 1995-03-10 | 2001-06-13 | Roche Diagnostics GmbH | Polypeptid-enthaltende pharmazeutische darreichungsformen in form von mikropartikeln und verfahren zu deren herstellung |
US6902743B1 (en) * | 1995-05-22 | 2005-06-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix |
US7422902B1 (en) * | 1995-06-07 | 2008-09-09 | The University Of British Columbia | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
FR2742357B1 (fr) * | 1995-12-19 | 1998-01-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles |
US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
US8038994B2 (en) | 1996-05-15 | 2011-10-18 | Quest Pharmatech Inc. | Combination therapy for treating disease |
JP2942508B2 (ja) | 1997-01-14 | 1999-08-30 | 順也 藤森 | 温度感受性徐放性基剤及び温度感受性徐放性システム |
US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
US6254890B1 (en) * | 1997-12-12 | 2001-07-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids |
US6541606B2 (en) * | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
HUP0102803A3 (en) | 1998-06-30 | 2004-06-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of biologically active agents |
US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
US6265609B1 (en) * | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
KR100274842B1 (ko) | 1998-10-01 | 2001-03-02 | 김효근 | 미립구를 이용한 레티노익산의 서방형 약물방출 시스템 |
DE19856432A1 (de) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
US6194006B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
US7311924B2 (en) * | 1999-04-01 | 2007-12-25 | Hana Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
US6528499B1 (en) * | 2000-04-27 | 2003-03-04 | Georgetown University | Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase |
US6136846A (en) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Supergen, Inc. | Formulation for paclitaxel |
US20050037086A1 (en) | 1999-11-19 | 2005-02-17 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Continuous-flow method for preparing microparticles |
KR100416242B1 (ko) | 1999-12-22 | 2004-01-31 | 주식회사 삼양사 | 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법 |
US6890946B2 (en) | 1999-12-23 | 2005-05-10 | Indiana University Research And Technology Corporation | Use of parthenolide to inhibit cancer |
US7217770B2 (en) * | 2000-05-17 | 2007-05-15 | Samyang Corporation | Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
KR100418916B1 (ko) | 2000-11-28 | 2004-02-14 | 한국과학기술원 | 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법 |
KR100446101B1 (ko) | 2000-12-07 | 2004-08-30 | 주식회사 삼양사 | 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물 |
DE60128261T3 (de) | 2000-12-21 | 2016-06-30 | Alrise Biosystems Gmbh | Verfahren umfassend einen induzierten phasenübergang zur herstellung von hydrophobe wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln |
US6623761B2 (en) * | 2000-12-22 | 2003-09-23 | Hassan Emadeldin M. | Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials |
US20040081688A1 (en) | 2000-12-27 | 2004-04-29 | Del Curto Maria Dorly | Amphiphilic lipid nanoparticles for peptide and/or protein incorporation |
EP1363920B1 (en) * | 2001-02-07 | 2006-08-23 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Modified psma ligands and uses related thereto |
WO2002080846A2 (en) | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
EP1492554B1 (en) | 2001-06-21 | 2019-08-21 | Althea Technologies, Inc. | Spherical protein particles |
CN1325046C (zh) | 2001-08-31 | 2007-07-11 | 麦吉尔大学 | 可生物降解的多聚纳米微囊及其应用 |
US6592899B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-07-15 | Macromed Incorporated | PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water |
ES2541908T3 (es) * | 2001-10-10 | 2015-07-28 | Pierre Fabre Medicament | Microesferas biodegradables de liberación prolongada y su procedimiento de preparación |
US20030087837A1 (en) | 2001-10-15 | 2003-05-08 | Jonas Jeffrey M. | Compositions and methods for delivery of poorly water soluble drugs and methods of treatment |
US20030235619A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-12-25 | Christine Allen | Polymer-lipid delivery vehicles |
IL162183A0 (en) | 2001-12-21 | 2005-11-20 | Celator Technologies Inc | Polymer-lipid delivery vehicles and methods for the preparation thereof |
CA2473289C (en) * | 2002-01-10 | 2014-07-29 | The Johns Hopkins University | Asymmetric urea compounds useful as naaladase and psma imaging agents |
AU2003227147A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Universite De Montreal | Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof |
US20030232887A1 (en) | 2002-04-10 | 2003-12-18 | Johnson Douglas Giles | Preparation and use of a stable formulation of allosteric effector compounds |
AU2003228666A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Case Western Reserve University | Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto |
US7767803B2 (en) * | 2002-06-18 | 2010-08-03 | Archemix Corp. | Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics |
US7879351B2 (en) | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
EP1569620A4 (en) | 2002-10-30 | 2006-03-22 | Spherics Inc | NANOPARTICULAR BIOACTIVE AGENTS |
AU2003293195A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-29 | Vical Incorporated | Method for freeze-drying nucleic acid/block copolymer/cationic surfactant complexes |
US6841547B2 (en) * | 2003-02-28 | 2005-01-11 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshevia University | Method for decreasing low density lipoprotein |
US20040185170A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-23 | Shubha Chungi | Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom |
DE602004025159D1 (de) | 2003-03-26 | 2010-03-04 | Egalet As | Matrixzubereitungen für die kontrollierte Darreichung von Arzneistoffen |
KR20050115315A (ko) | 2003-03-26 | 2005-12-07 | 가부시키가이샤 엘티티 바이오파마 | 약물 전달 및 서방성 약물 방출을 표적으로 하는 정맥 내 나노입자 |
CN102697737B (zh) | 2003-04-03 | 2014-03-19 | 杰西.L.-S.奥 | 负载肿瘤靶向药物的颗粒 |
US20040247624A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Unger Evan Charles | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
US7727969B2 (en) | 2003-06-06 | 2010-06-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery |
US20050256071A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-11-17 | California Institute Of Technology | Inhibitor nucleic acids |
US20050142205A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
WO2005009357A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-03 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release compositions |
JP2007504259A (ja) | 2003-09-02 | 2007-03-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | エポチロンでの癌処置 |
US7311901B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-12-25 | Samyang Corporation | Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery |
WO2007024323A2 (en) | 2005-06-17 | 2007-03-01 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials |
US7846412B2 (en) * | 2003-12-22 | 2010-12-07 | Emory University | Bioconjugated nanostructures, methods of fabrication thereof, and methods of use thereof |
US20070053845A1 (en) * | 2004-03-02 | 2007-03-08 | Shiladitya Sengupta | Nanocell drug delivery system |
WO2005084710A2 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanocell drug delivery system |
US8043631B2 (en) | 2004-04-02 | 2011-10-25 | Au Jessie L S | Tumor targeting drug-loaded particles |
EP1768692B8 (en) * | 2004-07-01 | 2015-06-17 | Yale University | Targeted and high density drug loaded polymeric materials |
US7473678B2 (en) | 2004-10-14 | 2009-01-06 | Biomimetic Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof |
JP2006131577A (ja) * | 2004-11-09 | 2006-05-25 | Ltt Bio-Pharma Co Ltd | 異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子の作製方法および当該方法で得られたナノ粒子 |
CA2590386A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Cinvention Ag | Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug |
WO2006093991A1 (en) | 2005-03-02 | 2006-09-08 | The Cleveland Clinic Foundation | Compounds which bind psma and uses thereof |
JP2006321763A (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法 |
TW200800209A (en) * | 2005-07-11 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Glutamate aggrecanase inhibitors |
NZ564843A (en) | 2005-08-03 | 2012-05-25 | Immunogen Inc | Immunoconjugate formulations comprising an immunoconjugate and an excipient in a buffered aqueous solution |
US8034765B2 (en) | 2005-08-31 | 2011-10-11 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
JP2009507049A (ja) * | 2005-09-09 | 2009-02-19 | 北京徳科瑞医薬科技有限公司 | リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたビンカアルカロイド系制癌剤のナノミセル製剤 |
US20090022806A1 (en) | 2006-12-22 | 2009-01-22 | Mousa Shaker A | Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists and formulations and uses thereof |
AU2006293410B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-10-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Nanoparticles for targeted delivery of active agents |
US9393215B2 (en) | 2005-12-02 | 2016-07-19 | Novartis Ag | Nanoparticles for use in immunogenic compositions |
JP5046957B2 (ja) * | 2005-12-05 | 2012-10-10 | ナノキャリア株式会社 | フッ素系有機溶媒を用いた薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬組成物の製造方法 |
WO2007074604A1 (ja) | 2005-12-26 | 2007-07-05 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 |
US7842312B2 (en) | 2005-12-29 | 2010-11-30 | Cordis Corporation | Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same |
EP1996174A2 (en) | 2006-02-23 | 2008-12-03 | Erimos Pharmaceuticals LLC | Methods of treating influenza viral infections |
DE102006013531A1 (de) | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Polylactid-Nanopartikel |
CA2648099C (en) | 2006-03-31 | 2012-05-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | System for targeted delivery of therapeutic agents |
CA2652280C (en) * | 2006-05-15 | 2014-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for functional particles |
ES2401299T5 (es) | 2006-07-26 | 2016-04-06 | Sandoz Ag | Formulaciones de caspofungina |
CA2659330A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Neurosystec Corporation | Nanoparticle drug formulations |
US20100144845A1 (en) | 2006-08-04 | 2010-06-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery |
US9248121B2 (en) * | 2006-08-21 | 2016-02-02 | Abbott Laboratories | Medical devices for controlled drug release |
JP5027885B2 (ja) | 2006-09-26 | 2012-09-19 | サムヤン コーポレイション | 水難溶性カンプトテシン誘導体のサブミクロンナノ粒子及びその製造方法 |
CN103922998A (zh) | 2006-11-08 | 2014-07-16 | 分子制药洞察公司 | 谷氨酸的异质二聚体 |
WO2008147456A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-12-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Drug delivery systems using fc fragments |
CN1957911A (zh) | 2006-12-01 | 2007-05-09 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种抗实体肿瘤缓释剂 |
CN101396342A (zh) | 2006-12-12 | 2009-04-01 | 济南帅华医药科技有限公司 | 含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂 |
CN101433520A (zh) | 2006-12-12 | 2009-05-20 | 济南帅华医药科技有限公司 | 含埃坡霉素的抗癌缓释剂 |
CN1961864A (zh) | 2006-12-12 | 2007-05-16 | 济南帅华医药科技有限公司 | 一种抗癌的组合物 |
CN1969816A (zh) | 2006-12-12 | 2007-05-30 | 济南帅华医药科技有限公司 | 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂 |
CN1969818A (zh) | 2006-12-12 | 2007-05-30 | 济南帅华医药科技有限公司 | 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂 |
CN101396340A (zh) | 2006-12-12 | 2009-04-01 | 济南帅华医药科技有限公司 | 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂 |
WO2008091465A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-31 | Wayne State University | Peg and targeting ligands on nanoparticle surface |
CA3201293A1 (en) | 2007-03-07 | 2008-09-12 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent |
CN101053553B (zh) | 2007-03-16 | 2011-04-20 | 吉林大学 | 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法 |
US20090074828A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(amino acid) targeting moieties |
WO2008124634A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer-encapsulated reverse micelles |
WO2008139804A1 (ja) | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | 徐放性の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子 |
CN101835492B (zh) | 2007-08-21 | 2012-11-21 | 德克萨斯州立大学董事会 | 用于制药应用的热动力学混合 |
US20090061009A1 (en) | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Joseph Schwarz | Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections |
DK2644192T3 (en) | 2007-09-28 | 2017-06-26 | Pfizer | Cancer cell targeting using nanoparticles |
US20090306120A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-12-10 | Florencia Lim | Terpolymers containing lactide and glycolide |
US9422234B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-08-23 | The Johns Hopkins University | Prostate specific membrane antigen (PSMA) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer |
DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
WO2009084801A1 (en) | 2007-12-31 | 2009-07-09 | Samyang Corporation | Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same |
EP2106806A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-07 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. | Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung |
CN102099016A (zh) * | 2008-06-16 | 2011-06-15 | 佰恩德生物科学股份有限公司 | 载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法 |
PL2774608T3 (pl) | 2008-06-16 | 2020-05-18 | Pfizer Inc. | Polimerowe nanocząstki napełnione lekiem oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
WO2010005726A2 (en) | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same |
EP2309991B1 (en) | 2008-06-16 | 2019-03-06 | Pfizer Inc | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same |
SI2285350T1 (en) | 2008-06-16 | 2018-03-30 | Pfizer Inc. | Methods for the preparation of diblock copolymers functionalized with targeting agent for use in the manufacture of therapeutic nanoparticles |
CN102143760B (zh) | 2008-07-08 | 2015-06-17 | Abbvie公司 | 前列腺素e2结合蛋白及其用途 |
WO2010030763A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Bind Biosciences, Inc. | High throughput fabrication of nanoparticles |
US8563041B2 (en) * | 2008-12-12 | 2013-10-22 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
US20100216804A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Zale Stephen E | Long Circulating Nanoparticles for Sustained Release of Therapeutic Agents |
WO2010114770A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
BRPI1014854A2 (pt) | 2009-03-30 | 2016-05-03 | Cerulean Pharma Inc | "conjugados polímero-agente, partículas, composições, e métodos de uso relacionados" |
WO2010114768A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
WO2010138539A2 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions |
CN102811743B (zh) | 2009-12-11 | 2015-11-25 | 佰恩德治疗股份有限公司 | 冻干治疗颗粒的稳定制剂 |
WO2011084513A2 (en) | 2009-12-15 | 2011-07-14 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
EA201290498A1 (ru) | 2009-12-15 | 2013-01-30 | Байнд Байосайенсиз, Инк. | Терапевтические полимерные наночастицы, включающие эпотилон, и способы их получения и применения |
EP2512487A4 (en) | 2009-12-15 | 2013-08-07 | THERAPEUTIC POLYMERNANOPARTICLES WITH CORTICOSTEROIDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF | |
EP2515946B1 (en) | 2009-12-23 | 2019-05-22 | The Board of Trustees of the University of Illionis | Nanoconjugates and nanoconjugate formulations |
US20110237686A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc | Formulations and methods of use |
WO2012040513A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for the delivery of beta lapachone |
US20150056300A1 (en) | 2010-10-22 | 2015-02-26 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic nanoparticles with high molecular weight copolymers |
US20140308363A1 (en) | 2011-05-31 | 2014-10-16 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
WO2013044219A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Bind Biosciences | Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles |
WO2013127490A1 (de) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung wirkstoffbeladener nanopartikel |
TR201909389T4 (tr) | 2012-09-17 | 2019-07-22 | Pfizer | Terapötik nanopartikülleri hazırlamaya yönelik proses. |
CN104822370A (zh) | 2012-09-17 | 2015-08-05 | 佰恩德治疗股份有限公司 | 包含治疗剂的治疗性纳米颗粒及其制备和使用方法 |
CN105491999A (zh) | 2013-06-28 | 2016-04-13 | 佰恩德治疗股份有限公司 | 用于癌症治疗的多西他赛聚合纳米颗粒 |
-
2009
- 2009-06-16 EP EP09794917.6A patent/EP2309991B1/en active Active
- 2009-06-16 WO PCT/US2009/047517 patent/WO2010005725A2/en active Application Filing
- 2009-06-16 ES ES09794917T patent/ES2721850T3/es active Active
- 2009-06-16 JP JP2011514755A patent/JP2012501966A/ja active Pending
- 2009-06-16 EA EA201170040A patent/EA020753B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-16 US US12/485,467 patent/US8318211B2/en active Active
-
2012
- 2012-10-25 US US13/660,281 patent/US9351933B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-26 JP JP2015036679A patent/JP2015098493A/ja active Pending
-
2016
- 2016-04-25 US US15/137,682 patent/US20160338963A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2130781C1 (ru) * | 1992-07-01 | 1999-05-27 | Наносистемс Л.Л.С. | Противоопухолевые наночастицы с модифицированной поверхностью и содержащая их композиция |
US20040086544A1 (en) * | 1999-09-30 | 2004-05-06 | Chienna B.V. | Polymers with bioactive agents |
US20060057219A1 (en) * | 2002-05-24 | 2006-03-16 | Nanocarrier Co., Ltd. | Method for preparing a polymer micelle pharmaceutical preparation containing drug for injection |
US20080124400A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-05-29 | Angiotech International Ag | Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Charles Fournier et al. Experimental studies and preliminary clinical trial of vinorelbine-loaded polymeric bioresorbable implants for the local treatment of solid tumors. Canser Research, 5384-5391, October 1, 1991 * |
В.И. Швец и др. Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии. Журнал Провизор, 2008, No. 03. Перечень данных [он-лайн] 2008.02.01 [найдено 2011-06-03]. Найдено из Интернет: * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015098493A (ja) | 2015-05-28 |
EP2309991B1 (en) | 2019-03-06 |
US8318211B2 (en) | 2012-11-27 |
WO2010005725A3 (en) | 2010-04-22 |
US20130189315A1 (en) | 2013-07-25 |
EA201170040A1 (ru) | 2011-08-30 |
US9351933B2 (en) | 2016-05-31 |
US20100104655A1 (en) | 2010-04-29 |
JP2012501966A (ja) | 2012-01-26 |
EP2309991A4 (en) | 2013-09-04 |
EP2309991A2 (en) | 2011-04-20 |
ES2721850T3 (es) | 2019-08-05 |
US20160338963A1 (en) | 2016-11-24 |
WO2010005725A2 (en) | 2010-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA020753B1 (ru) | Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение | |
US9579284B2 (en) | Therapeutic polymeric nanoparticles with mTOR inhibitors and methods of making and using same | |
JP5898627B2 (ja) | エポチロンを含む治療用ポリマーナノ粒子ならびにそれを製造および使用する方法 | |
KR101706178B1 (ko) | 약물 부하된 중합체성 나노입자, 및 이의 제조 및 사용 방법 | |
US9872848B2 (en) | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles | |
JP6175237B2 (ja) | コルチコステロイドを含む治療用ポリマーナノ粒およびそれを製造かつ使用する方法 | |
KR20180054855A (ko) | 치료제를 포함하는 치료 나노입자, 및 이를 제조 및 사용하는 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |