RU2130781C1 - Противоопухолевые наночастицы с модифицированной поверхностью и содержащая их композиция - Google Patents

Противоопухолевые наночастицы с модифицированной поверхностью и содержащая их композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2130781C1
RU2130781C1 RU93046256/14A RU93046256A RU2130781C1 RU 2130781 C1 RU2130781 C1 RU 2130781C1 RU 93046256/14 A RU93046256/14 A RU 93046256/14A RU 93046256 A RU93046256 A RU 93046256A RU 2130781 C1 RU2130781 C1 RU 2130781C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
particles according
particles
surface modifier
dioxide
amino
Prior art date
Application number
RU93046256/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93046256A (ru
Inventor
Дж. Лайверсидж Гари (US)
Дж. Лайверсидж Гари
Лайверсидж Илэйн (US)
Лайверсидж Илэйн
Сарпотдар Прамод (US)
Сарпотдар Прамод
Original Assignee
Наносистемс Л.Л.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25425237&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2130781(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Наносистемс Л.Л.С. filed Critical Наносистемс Л.Л.С.
Publication of RU93046256A publication Critical patent/RU93046256A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2130781C1 publication Critical patent/RU2130781C1/ru

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
    • A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
    • A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
    • A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
    • A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/0428—Surface-modified nanoparticles, e.g. immuno-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Диспергируемые частицы состоят из кристаллического противоракового средства. На поверхности частиц адсорбирован модификатор поверхности в количестве 0,1 - 90 мас.%, достаточном для сохранения среднего эффективного размера частиц менее 1000 нм. Модификатор поверхности представляет собой поливиниловый спирт, тетрафункциональный блоксополимер, полученный в результате последовательного добавления этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину, аравийскую камедь, блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и сложный эфир сорбитана и жирной кислоты. Противоопухолевые составы, включающие указанные наночастицы, проявляют сниженную токсичность и/или повышенную активность и могут назначаться внутривенно. 2 с. и 14 з.п. ф-лы, 9 табл.

Description

Изобретение касается противоопухолевых объектов в форме частиц, противоопухолевых составов, содержащих частицы, и способов использования этих частиц.
Терапевтический индекс является критерием отбора лекарственных препаратов, проявляющих желаемые эффекты, и может быть определен как отношение половины летальной дозы к половине эффективной дозы, т.е. как LD 50/ED 50 (см. Goodmab and Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeuticus", Eighth Edition, p. 69). Фактически все противоопухолевые агенты имеют низкий терапевтический индекс, например ниже чем 1,0. Увеличение терапевтического индекса, например, снижением токсичности или повышением активности, предоставит врачам большую свободу в выборе дозировок противоопухолевых лекарств в случае необходимости их назначения. Следовательно, методы снижения токсичности и/или повышения активности противоопухолевых лекарственных препаратов и, таким образом, увеличение терапевтических индексов этих лекарственных препаратов должно иметь большое значение в лечении онкологических заболеваний.
Кроме того, плохо растворимые в воде лекарственные препараты, такие как плохо растворимые в воде противоопухолевые агенты, трудно вводить путем внутривенных инъекций. Создание инъекционных форм плохо растворимых лекарственных препаратов представляет значительную проблему. Было бы очень желательно иметь возможность получения плохо растворимых лекарственных препаратов, таких как плохо растворимые противоопухолевые агенты, в инъекционной форме, пригодной для внутривенного введения.
Заявитель обнаружил, что противоопухолевые составы, включающие противоопухолевые агенты в форме наночастиц с модифицированной поверхностью, проявляют пониженную токсичность и/или повышенную активность.
Более конкретно в соответствии с настоящим изобретением готовят частицы, состоящие по существу из кристаллического противоопухолевого агента и имеющие модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для сохранения эффективных средних размеров частиц менее чем приблизительно 1000 нм.
Кроме того, это изобретение касается противоопухолевых составов, содержащих вышеописанные частицы.
Другой аспект изобретения связан с использованием ранее описанных частиц или составов, содержащих эти частицы, для приготовления лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
Существенное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что противоопухолевые составы, полученные в соответствии с изобретением, проявляют сниженную токсичность и/или повышенную активность.
Другое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что составы на основе плохо растворимых противоопухолевых агентов, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут назначаться внутривенно и могут длительное время после инъекции циркулировать в крови.
Настоящее изобретение частично основано на том открытии, что противоопухолевые наночастицы с модифицированной поверхностью проявляют сниженную токсичность и/или повышенную активность. Несмотря на то, что изобретение первоначально описывалось в связи с предпочтительным для его использования классом лекарственных препаратов, т.е. с противоопухолевыми агентами, включая иммуносупрессивные агенты, оно также может быть полезным в использовании по отношению к плохо растворимым в воде лекарственным препаратам, особенно с низким терапевтическим индексом, относящимся к другим классам лекарственных веществ.
Частицы по настоящему изобретению включают противоопухолевый агент. Противоопухолевый агент может представлять собою одну или несколько отдельных кристаллических фаз. Кристаллическая фаза отличается от аморфной, т.е. некристаллической фазы, которую получают традиционными приемами осаждения растворителем при приготовлении частиц субмикронного размера, как описано в патенте США 4826689.
Настоящее изобретение может быть использовано в отношении широкого круга противоопухолевых агентов. Однако противоопухолевые агенты должны быть плохо растворимы и диспергируемы по крайней мере в одной жидкой среде. Под "плохой растворимостью" понимается, что лекарственное вещество растворимо в липкой дисперсионной среде, например в воде менее чем приблизительно 10 мг/мл и, предпочтительно менее чем 1 мг/мл при данной температуре растворения, например при комнатной температуре. Предпочтительной жидкой дисперсионной средой является вода. Однако изобретение может быть реализовано и при использовании других жидких средств, в которых противоопухолевый агент диспергируется, включая, например, водные солевые растворы, сафлоровое масло и растворители, такие как этанол, трет-бутанол, гексан и этиленгликоль. Значение pH водной дисперсионной среды может корректироваться известным образом.
Противоопухолевый агент предпочтительно выбирают из алкилирующих агентов, антиметаболитов, природных продуктов, гормонов и их антагонистов и агентов с разносторонней активностью, таких как, например, радиосенсибилизаторы.
Примерами алкилирующих агентов являются алкилирующие агенты, имеющие бис-(2-хлорэтил) аминогруппу, такие как хлорметил, хлорамбуцил, мельфалан, урамустин, манномустин, мехлорэтаминоксид, циклофосфамид, ифосфамид и трифосфамид; aлкилиpующиe агенты, имеющие замещенную азиридиновую группу, такие как третамин, тиотепа, триазикон и митомицин, алкилирующие агенты типа алкилсульфоната, такие как бисульфан, пипосульфан и пипосульфам; aлкилиpующие производные N-алкил-N-нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, семустин или стрептозотоцин; алкилирующие агенты типа митобронитола, декарбазина и прокарбазина.
Примерами антиметаболитов являются аналоги фолевой кислоты, такие как метотрексат; аналоги пиримидина, такие как фторурацил, флоксуридин, тегафур, цитарабин, идоксуридин и флуцитозин; производные пурина, такие как меркаптопурин, тиогуанин, азатиоприн, тиамиприн, видарабин, пентостатин и пуромицин.
Примерами природных продуктов являются алкалоиды барвинка, такие как винбластин и винкристин: эпиподофилотоксины, такие как этопозид и тенипозид; антибиотики такие, как адриамицин, дауномицин, доктиномицин, даунорубицин, доксорубицин, митрамицин, блеомицин и митомицин; ферменты, такие как L-аспарагиназа, биологические модуляторы, такие как альфа-интерферон; камптотецин, таксол; ретиноиды, такие как ретинойная кислота.
Примерами гормонов и их антагонистов являются адренокортикостероиды, такие как преднизон; прогестины, такие как гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон ацетат и мегестрол ацетат; эстрогены, такие как диэтилстильбестрол и этинил эстрадиол; антиэстрогены, такие как тамоксифен; андрогены, такие как тестостерон пропионат и флуоксиместерон; антиандрогены, такие как флутамид; аналоги гонадотропин-освобождающих гормонов, такие как леупролид.
Примерами агентов с разносторонней активностью являются радиосенсибилизаторы, такие как 1,2,4-бензотриазин-3-амино 1,4-диоксид и 1,2,4-бензотриазин-7-амино 1,4-диоксид; координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; антрацендионы, такие как митоксантрон; замещенные мочевины, такие как гидроксимочевина; адренокортикальные супрессоры, такие как митотан и аминоглютетимид.
Кроме того, противоопухолевыми агентами могут являться иммуносупрессивные лекарственные препараты, такие как циклоспорин, азатиоприн, сульфасалазин, метоксален и талидомид.
Противоопухолевые агенты, которые могут быть использованы в соответствии с данным изобретением, являются известными соединениями и/или могут быть получены известным образом.
Противоопухолевые агенты могут быть использованы как таковые или в комбинации с одним или несколькими другими противоопухолевыми агентами.
Частицы по настоящему изобретению содержат противоопухолевый агент, тлеющий, как описано выше, модификатор поверхности, адсорбированный на поверхности частиц. Пригодные модификаторы поверхности включают те, которые физически связываются с поверхностью противоопухолевого агента, но не образуют с противоопухолевыми агентом химической связи.
Желательные модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических связующих, применяемых в фармации. Такие связующие включают различные полимеры, олигомеры низкого молекулярного веса, природные продукты и поверхностно- активные вещества. Предпочтительными модификаторами поверхности являются неионные и анионные поверхностно- активные вещества. Типичными представителями связующих являются желатин; казеин, лецитин (фосфатиды); аравийская каммедь; холестерин; трагакант; стеариновая кислота; бензалконий хлорид; стеарат кальция; моностеарат глицерина; цетостеариловый спирт; цетомакрогол; эфиры сорбитана; алкильные эфиры полиоксиэтилена, например эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000; производные полиоксиэтилена и касторового масла; эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, например коммерчески доступные Твины; полиоксиэтиленгликоли; полиоксиэтиленстеараты; коллоидная двуокись кремния; фосфаты; додецилсульфат натрия; кальций карбоксиметилцеллюлоза; натрий карбоксиметилцеллюлоза; метилцеллюлоза; гидроксиэтилцеллюлоза; гидроксипропилцеллюлоза; фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; некристаллическая целлюлоза; магний-аллюминий силикат; триэтаноламин; поливиниловый спирт и поливинилпирролидон. Большинство из этих связующих детально описаны в "Handbook of Pharmaceutical Excipients", совместно опубликованной Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритания. Pharmaceutical Press, 1986. Модификаторы поверхности коммерчески доступны и/или могут быть приготовлены известным образом. Два или более модификаторов поверхности могут быть использованы в комбинации.
Особенно предпочтительными модификаторами поверхности являются поливинилпирролидон, тилоксапол, полаксомеры, такие как Плюроник F68, F107 и F127, которые представляют собою блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, производимые фирмой BASF; полоксамины, такие как Тетроник 908 (Т908), которые представляют собою тетрафункциональные блоксополимеры, получаемые в результате последовательного присоединения этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину, производимые фирмой BASF; декстран, лецитин; Аэрозол ОТ (АОТ), который представляет собою диоктиловый эфир натриевой соли сульфоянтарной кислоты, производимый фирмой American Cyanamid Дупонол 3, который представляет собою натриевую соль лаурилсульфата, производимый фирмой DuPont; Тритон X-200, который представляет собою алкиларилполиэфир сульфонат, производимый фирмой Rohm and Haas; Твины 20, 40, 60 и 80, которые представляют собою эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, производимые фирмой ICI Speciality Chemicals; Спаны 20, 40, 60 и 80, которые представляют собою эфиры сорбитана и жирных кислот; Арлацелы 20, 40, 60 и 80, которые представляют собою эфиры сорбитана и жирных кислот, производимые фирмой Hercules Inc; Карбоваксы 3550 и 934, которые представляют собою полиэтиленгликоль, производимые фирмой Union Carbide; Кродеста F-110, представляющий собою смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы, производимый фирмой Croda Inc; Кродеста SL - 40, производимый фирмой Croda Inc; гексилдецилтриметил аммоний хлорид; бычий альбумин SA90HCO, который представляет собою C H CH (CON(CH)CH(CHOH)CHOH). Было найдено, что из модификаторов 18 372 32 422 поверхности особенно пригодными являются поливинилпирролидон, Плюроник F-108, поливиниловый спирт и аравийская камедь.
Модификаторы поверхности адсорбируются на поверхности противоопухолевых частиц в количествах, достаточных для того, чтобы сохранить эффективные средние размеры частиц менее чем приблизительно 1000 нм. Модификаторы поверхности химически не взаимодействуют с противоопухолевыми агентами или между собою. Независимо адсорбировавшиеся молекулы модификатора поверхности остаются по существу свободными или образуют межмолекулярные поперечные связи.
В данном случае понятие размера частиц связано с числом частиц среднего размера, определенного традиционными методами измерения размеров частиц, известными в этой области знаний, такими, как седиментационное фракционирование, фотон-корреляционная спектроскопия или дисковое центрифугирование. Выражение "эффективный средний размер частиц менее, чем приблизительно 1000 нм" понимается в том смысле, что по крайней мере 90% частиц имеют средний размер менее чем приблизительно 1000 нм, когда он измерен ранее упомянутыми методами. В особо предпочтительных вариантах осуществления изобретения эффективный средний размер частиц составляет менее чем приблизительно 400 нм. В некоторых вариантах изобретения эффективный средний размер частиц устанавливается менее, чем приблизительно 300 нм. При ссылке на эффективный средний размер частиц предпочтительно, чтобы по крайней мере 95%, а более предпочтительно, чтобы по крайней мере 99% частиц имели размеры менее, чем эффективный средний размер, например 1000 нм. Особенно предпочтительно осуществление изобретения, когда фактически все частицы имеют размеры менее 1000 нм.
Мотояма и др. (патент США 4540602) открыли, что твердые лекарственные препараты могут быть превращены в порошок в водном растворе водорастворимого высокомолекулярного вещества и в результате такого мокрого помола лекарственный препарат превращается в мелкодисперсные частицы от 0,5 мкм или менее 5 мкм в диаметре. Однако не было указаний на то, что могут быть получены частицы, имеющие средний размер менее приблизительно 1 мкм. Попытки воспроизвести процесс, описанный Мотоямой и др. привели к тому, что были получены частицы, имеющие средний размер много более 1 мкм.
Частицы по настоящему изобретению могут быть получены методом, включающим этапы диспергирования противоопухолевого агента в жидкой дисперсионной среде и применения механических средств в присутствии измельчающего материала для снижения размеров частиц противоопухолевого агента до эффективного среднего размера менее чем приблизительно 1000 нм. Частицы могут быть уменьшены в размерах в присутствии модификатора поверхности. Альтернативно частицы могут быть подвергнуты контакту с модификатором поверхности после измельчения частиц истиранием.
Основные методики получения частиц по настоящему изобретению приводятся далее. Требуемый противоопухолевый агент приобретают в готовом виде и/или получают известным образом в грубодисперсной форме. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы размер таких грубодисперсных частиц противоопухолевого агента был менее, чем приблизительно 100 мкм, что определяется ситовым анализом. Если размеры грубодисперсных частиц противоопухолевого агента превышают 100 мкм, предпочтительно, чтобы частицы были измельчены до размеров менее 100 мкм, используя традиционные методы измельчения, такие как газоструйный метод или метод дробления.
Грубодисперсный требуемый противоопухолевый агент может быть добавлен к жидкой среде, в которой он фактически не растворим с образованием исходной смеси. Концентрация противоопухолевого агента в жидкой среде может варьировать от приблизительно 0,1 по 60%, но предпочтительно от 5 до 30% (вес/вес). Предпочтительно, но не обязательно, чтобы модификатор поверхности присутствовал в исходной смеси. Концентрация модификатора поверхности может быть от приблизительно 0,1 до приблизительно 90%, предпочтительно от 1 до 75%, наиболее предпочтительно от 20 по 60% по весу от общего веса лекарственного вещества и модификатора поверхности. Кажущаяся вязкость исходной суспензии предпочтительно должна быть менее приблизительно 100 сП.
Исходная смесь может быть использована непосредственно, будучи подвергнута механической обработке для снижения размеров частиц в дисперсии до величины менее 1000 нм. Предпочтительно, чтобы исходная смесь была использована непосредственно, когда для истирания частиц используется шаровая мельница. Также можно противоопухолевый агент и при желании модификатор поверхности диспергировать в жидкой среде, используя подходящий для смешивания аппарат, например вальцовую мельницу или смеситель типа Cowles, до получения гомогенной дисперсии, в которой отсутствуют крупные агломераты, видимые невооруженным глазом. Предпочтительно, чтобы исходная смесь подвергалась такому предварительному измельчению дисперсии, когда для истирания частиц используют мельницу с циркуляцией измельчающего материала.
Из механических средств, используемых для снижения размеров частиц противоопухолевого агента, удобно воспользоваться дисперсионной мельницей. Подходящими дисперсионными мельницами могут быть шаровая мельница, жерновная мельница, вибрационная мельница, планетарная мельница, измельчающим материалом может служить песок или шарики. Предпочтительный измельчающий материал должен обеспечивать достижение ожидаемого результата, т.е. желаемого уменьшения размера частиц за относительно короткое время. В случае использования мельниц с измельчающим материалом кажущаяся вязкость исходной смеси предпочтительна в пределах от приблизительно 100 по приблизительно 1000 сП. В случае использования шаровой мельницы кажущаяся вязкость исходной смеси предпочтительна от приблизительно 1 до приблизительно 100 сП. В таких пределах обеспечивается оптимальное соотношение между эффективной фрагментацией частиц и износом измельчающего материала.
Измельчающий материал для этапа уменьшения размеров частиц может быть выбран из твердого материала предпочтительно сферической или особой формы, имеющего средние размеры менее приблизительно 3 мм, а более предпочтительно менее чем приблизительно 1 мм. Такой подходящий материал должен обеспечивать получение частиц по настоящему изобретению в возможно более короткое время и возможно меньше изнашивать используемое оборудование. Выбор измельчающего материала не считается критическим. Однако оксид циркония, такой как 95%-ный оксид циркония, стабилизированный магнезией, силикатом циркония и стеклом, используемый в качестве измельчающего материала, обеспечивает получение частиц, имеющих уровень загрязнения, который считается приемлемым для приготовления фармацевтических составов. Кроме того, другой материал, такой как нержавеющая сталь, титан, алюминий и 95%-ный оксид циркония, стабилизированный иттрием, также могут быть использованы. Предпочтительно, чтобы измельчающий материал имел плотность выше, чем приблизительно 2,5 г/куб.см.
Время истирания может колебаться в широких пределах и прежде всего зависит от особенностей примененных механических средств и выбранных условий осуществления процесса. При использовании шаровых мельниц деятельность процесса может составлять до 5 дней и более. С другой стороны, длительность процесса менее чем 1 день (от 1 мин до нескольких часов) обеспечивает желаемые результаты при использовании измельчающего материала, хорошо передающего срезающие усилия.
Частицы должны быть уменьшены в размерах при температуре, которая не приводит к значительному разложению противоопухолевого агента. Обычно предпочитается проводить процесс при температуре ниже приблизительно 30-40 градусов. Если желательно, производственное оборудование может быть охлаждено с использованием известных технических средств. Процесс традиционно осуществляется в условиях температуры окружающей среды и при давлении, которое безопасно и эффективно для процесса измельчения. Например, проведение процесса при нормальном давлении характерно при использовании шаровых мельниц, жерновных мельниц и вибрационных мельниц. Проведение процесса при давлении приблизительно 20 "пси" (1,4 кг/кв.см) характерно для измельчения с измельчающим материалом.
Модификатор поверхности, если он не добавлялся в исходную смесь, может быть добавлен к дисперсии после измельчения частиц в том же количестве, которое требовалось ввести в исходную смесь, как указывалось выше. После этого дисперсия должна быть перемещена, например, энергичными встряхиванием. При желании дисперсия может быть подвергнута этапу озвучивания, например, при использовании ультразвукового генератора. В частности, она может быть подвергнута ультразвуковой обработке с частотой 20-80 кГц в течение приблизительно 1-120 с.
Относительные количества противоопухолевого агента и модификатора поверхности могут находиться в широких пределах, а оптимальное количество модификатора поверхности может зависеть, например, от особенностей используемых противоопухолевого агента и модификатора поверхности критической концентрации мицелл модификатора поверхности, если он образует мицеллы, площади поверхности частиц противоопухолевого агента и т.д. Модификатор поверхности предпочтительно представлен в количестве приблизительно 0,1-10 мг/кв. м площади поверхности частиц противоопухолевого агента, модификатор поверхности может быть представлен в количестве 0,1-90%, предпочтительно 0,5-80%, но более предпочтительно 1-60% по весу от общего веса сухих частиц.
Несложен выбор технологического процесса, когда могут быть найдены совместимые модификаторы поверхности и противоопухолевые агенты, образующие стабильную дисперсию желаемых частиц. Сначала грубодисперсные частицы противоопухолевого агента диспергируют в жидкости, в которой противоопухолевый агент по существу не растворим, например, в воде, при концентрации 2% (вес/объем) и измельчают в течение 120 ч на вальцовой мельнице при следующих условиях размола:
Сосуд для измельчения - 8 унций (250 мл) стеклянная банка
Рабочий объем сосуда для измельчения - 250 мл
Объем измельчающего материала - 120 мл
Тип измельчающего материала - Предварительно промытые шарики оксида циркония (поставляемые фирмой размером 1 мм
Время измельчения - 120 ч
Объем продукта - 60 мл
Число оборотов в минуту - 92
Температура - комнатная
Суспензию мелкодисперсных частиц отделяют от измельчающего материала, например, декантацией или отбором пипеткой. Отделенную суспензию затем разделяют на части и модификаторы поверхности добавляют в концентрации от 2 до 50% по весу от общего веса противоопухолевого агента и модификатора поверхности. Дисперсию затем озвучивают (1 мин, 20 кГц) или вносят в вихревой поток, используя многотрубный циклон, на 1 минуту, чтобы разрушить агломераты, и анализируют размер частиц, например, фотон-корреляционной спектроскопией и/или оптической микроскопией, (увеличение 1000х). Если получается стабильная дисперсия, процесс приготовления комбинации данного противоопухолевого агента и модификатора поверхности может быть затем оптимизирован таким путем, какой был указан ранее. Стабильной считается дисперсия, показывающая отсутствие флокуляции или агломерации частиц, видимых невооруженным глазом, а предпочтительно при использовании оптического микроскопа с увеличением 1000x, когда эти явления не наблюдаются по крайней мере через 15 мин, а предпочтительно по крайней мере через 2 дня и дольше после приготовления. Кроме того, желательно, чтобы частицы не флокулировали или не образовывали агломератов, когда они диспергированы в 0,1 н. HCl и/или в солевом фосфатном буфере с pH 7,4 или в плазме крови крыс.
Полученная дисперсия стабильна и состоит из жидкой дисперсионной среды и описанных выше частиц. Дисперсия противоопухолевых наночастиц с модифицированной поверхностью может быть нанесена распылением в кипящем слое на сахарные гранулы или на носитель, используемый в формации, выполненный известным образом.
Противоопухолевые фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением включают частицы, описанные выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Желаемые фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалистам в этой области. Они включают нетоксичные физиологически приемлемые носители, адъюванты или масла для парэнтеральных инъекций, для орального назначения в твердой или жидкой форме, для ректального назначения, для интраназального назначения, для внутримышечного введения, для подкожного введения и подобных целей.
Метод лечения млекопитающих описанными составами состоит в назначении млекопитающему при необходимости лечения эффективного количества описанного выше противоопухолевого состава. Выбранная для лечения дозировка противоопухолевого агента должна быть эффективной, чтобы получить желаемый терапевтический эффект при использовании конкретного состава и при конкретном характере его назначении. Выбор дозировки может быть легко сделан специалистом в данной области и зависит от особенностей противоопухолевого агента, желаемого терапевтического эффекта, пути введения, желаемой длительности лечения и от других факторов.
Особо значимая отличительная особенность противоопухолевых составов по настоящему изобретению проявляется в их сниженной токсичности и (или) повышенной активности, иллюстрирующими приводимыми далее примерами. Кроме того, частицы по настоящему изобретению показывают способность длительного циркулирования в крови.
Более того, противоопухолевые агенты, которые до настоящего времени не могли назначаться инъекционно, будучи приготовлены в виде наночастиц и превращены в противоопухолевые составы по настоящему изобретению, могут успешно назначаться в форме инъекций, например внутривенно.
Следующие примеры подробнее иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Примеры 1-4 касаются наночастиц пипосульфана.
Пример 1. Пипосульфан (приобретенный у фирмы Eastman Kodak) был измельчен в смеси 0,33% полиоксиэтиленсорбитан моноолеата. Твина 80 (ICI Amerikas Inс., Wilmingtan DE) и 0,67% сорбитан моноолеата Спана 80 (ICI) при помощи шариков оксида циркония размером 1 мм в течение около 96 ч до образования частиц, размером приблизительно 240 нм в диаметре. Конечная концентрация пипосульфана в суспензии была 10 мг/мл. Частицы были стабильны к флокуляции/агрегации в плазме крови крыс.
Условия измельчения. Грубодисперсная суспензия пипосульфана была приготовлена путем внесения 300 мг лекарственного препарата в емкость из желтого стекла объемом 4 унции (120 мл), которая была предварительно заполнена 60 мл заранее промытых шариков оксида циркония, размером 1 мм (Zircoa Inc., Solon OH) и 30 мл раствора 1% Твина 80 и Спана 80 (соотношение 1:2). Раствор поверхностно- активного вещества был приготовлен точным отвешиванием 333 мг Твина 80 и 667 мг Спана 80 в мерную колбу с последующим добавлением стерильной воды для инъекций до растворения/диспергирования поверхностно- активных веществ. Было добавлено достаточное количество воды, чтобы конечный объем составил 100 мл. Шарики оксида циркония были промыты сначала ополаскиванием в 1 н. серной кислоте, а затем несколькими порциями деионизированной воды. Измельчающий материал высушивали в вакууме при температуре около 100 градусов в течение ночи.
Закрытый сосуд был помещен во вторичный алюминиевый контейнер, который имеет мягкую прокладку, чтобы гарантировать их плотное прилегание. Измельчение проводили на вальцовой мельнице (US Stoneware, Mawah, NJ) при 144 оборотах в минуту в течение приблизительно 96 ч. Затем измельченные частицы были отделены от измельчающего материала и размер частиц был измерен на фотон-корреляционном спектрофотометре. Стабильность этих частиц в плазме крови крыс была оценена с помощью оптического микроскопа с увеличением 1000x. Конечное значение pH рецептуры было 6.
Контроль А (без измельчения). Грубодисперсная суспензия, содержащая 40 мг пипосульфана была диспергирована в воде в присутствии 3% этанола и 1% Твина 80. Эта суспензия не могла вводиться внутривенно.
Активность полученного продукта была изучена на самках мышей (средний вес 22 г), которым на 0 день была имплантирована аденокарцинома молочной железы # 16/с ранней стадии развития. Рецептура инъецировалась, начиная с 1 дня, в течение нескольких дней. Противоопухолевая активность оценивалась измерением веса опухоли при сравнении с контролем. Были получены следующие результаты (см. табл. 1 в конце описания)
По примеру 1 рецептура могла быть инъецирована непосредственно как суспензия с концентрацией 10 мг/мл. Не проявлялась острая токсичность после инъецирования разовой позы 78 мг/кг. Т/С - отношение веса опухоли у леченных животных к весу опухоли у контрольных животных, выраженное в процентах. Более низкие величины соответствуют более высокой активности: 0% указывает на излечение, < 10% считается высокой активностью, от 10 до 42% считается средней активностью, > 42% означает отсутствие активности.
Логарифм гибели клеток = (T-C/ 3,32 (Td),
где T - время в днях, в течение которого половина опухоли достигает массы 1000 мг у леченных животных; C - время в днях, в течение которого половина опухоли достигает 1000 мг у контрольных животных; Td - время удвоения объема опухоли в днях.
Извлеченные животные (животные, свободные от опухоли) исключались из расчета величины (T-C).
Пример 1 показывает, что состав по настоящему изобретению проявляет сниженную токсичность и увеличенную активность по сравнению с ранее известными составами и может назначаться внутривенно.
Примеры 2-4. Процесс измельчения был осуществлен, как описано в примере 1, за исключением того, что соотношение Твина 80 и Спана 80 составляло 2:1. Средние размеры полученных частиц были 297 нм.
Процесс измельчения был осуществлен, как описано в примере 1, за исключением того, что соотношение Твина 80 и Спана 80 составляло 1:1. Средние размеры полученных частиц были 380 нм.
Процесс измельчения был осуществлен, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве модификаторов поверхности использовались Твин 60 и Спан 60 при их соотношении 1:1. Средние размеры полученных частиц были 301 нм.
Стабильные наночастицы пипосульфана были также приготовлены при использовании в качестве модификатора поверхности бычьего сывороточного альбумина.
Примеры 6-7 касаются наночастиц камптотецина.
Пример 5. Приблизительно 60 мл предварительно промытых шариков оксида циркония (1 мм) были помещены в широкогорлую круглую емкость из желтого стекла, объемом 120 мл. В нее было добавлено 0,35 г тетроника 908 (BASF, содержащего 0,35 г камптотецина (Sigma Chemicals, 95% чистоты). К этой смеси прибавили 35 мл воды для инъекций (Abbot). Емкость была закрыта и помещена в вальцовую мельницу. Измельчение осуществлялось за счет вращения емкости при 100 оборотах в минуту в течение 7 дней.
После измельчения часть смеси (100 мкл) была взята для измерения размера частиц с помощью Molvern Zetasiger. Средний размер частиц был равен 240 нм.
Пример 6. Процесс измельчения был осуществлен, как описано в примере 5, за исключением того, что вместо тетроника 908 был использован поливиниловый спирт (мол. веса от 30 до 70 кД). Размер полученных частиц равнялся 256 нм.
Пример 7. Процесс измельчения был осуществлен, как описано в примере 5, за исключением того, что вместо Тетроника 908 была использована аравийская камедь. Размер полученных частиц равнялся 298 нм.
Эффективность рецептур наночастиц камптотецина была оценена на двух моделях мышиных опухолей, т.е. на аденокарциноме молочной железы #16/C и на аденокарциноме протока поджелудочной железы #03. Противоопухолевая активность оценивалась измерением веса опухоли у экспериментальных и контрольных животных.
1. Изучение активности в отношении аденокарциномы протока поджелудочной железы #03 (см. табл. 2 в конце описания).
Контроль B рецептуры состоял из 1% грубодисперсного камптотецина в 3% этанола и 1% Твина 20. Контроль B мог назначаться лишь подкожно и даже при наименьшей подкожной дозе (18 мг/кг) был неактивен. Контроль B проявлял токсичность у 1/5 исследованных животных. Напротив, наночастицы рецептуры на основе камтотецина по настоящему изобретению при дозировках в пределах 24-93 мг/кг назначались внутривенно и показали безопасность и эффективность.
2. Изучение активности в отношении аденокарциномы молочной железы #16/C как модели мышиной опухоли (см. табл. 3 в конце описания).
Контроли Т 908 и поливинилового спирта состоят из 1%-го водного раствора соответствующего модификатора поверхности. Контроль B вводился подкожно и был токсичен при всех исследовавшихся вавшихся дозировках. Рецептуры наночастиц камптотецина по настоящему изобретению назначались внутривенно.
3. Распределение между кровью и опухолью.
Для того чтобы определить, связано ли увеличение активности с изменением фармакокинетических характеристик, процесс распределения лекарственного препарата между кровью и опухолевой тканью был изучен на адренокарциноме молочной железы #16/C как модели мышиной опухоли.
Несущим опухоль мышам через хвостовую вену инъецировали 10 мг/мл камптотецина, приготовленного как описано в примерах 5 и 6, а в качестве контроля - 5 мг/мл камптотецина, солюбилизированного добавлением 0,1 н. гидроксида натрия. Через различные промежутки времени после инъекции, т.е. через 5, 30, 60 мин, 2, 4, 8, 16, 24 и 48 ч, животные были умерщвлены, пробы крови были отобраны и опухоль вырезана. Концентрации лекарственных препаратов были количественно определены методом жидкостной хроматографии высокого разрешения. Результаты показывают, что составы по настоящему изобретению влияют на распределение лекарства, между пулом циркулирующей крови и опухолью (см. табл. 4 в конце описания).
Когда использована композиция по настоящему изобретению, время полувыведения и время нахождения камптотецина в опухолевой ткани значительно увеличивается. Можно было заключить, что фармакокинетические параметры рецептур наночастиц камптотецина прямо связаны с улучшением характеристик лекарственного препарата.
Примеры 8-10 касаются наночастиц этопозида.
Пример 8. Процесс измельчения был осуществлен, как описано в примере 5, за исключением того, что 1,7 г этопозида были комбинированы с 1,7 г поливинилового спирта и время измельчения составляло 14 дней. Размер полученных частиц равнялся 310 нм. Частицы были стабильны в кислоте и в плазме.
Пример 9. Процесс измельчения был осуществлен, как описано в примере 8, за исключением того, что вместо поливинилового спирта был использован плюроник F-108 (BASF). Размер полученных частиц равнялся 312 нм. Частицы были стабильны в кислоте и в плазме.
Пример 10. Этопозид (2%) измельчался в стерильной воде в течение 7 дней. Была приготовлена смесь (1:1) суспензии измельченных мелкодисперсных частиц с 2%-ным раствором Плюроника F127. Перед измерением размера частиц смесь была энергично перемешена. Размер полученных частиц равнялся 277 нм. Суспензия мелкодисперсных частиц была стабильна в имитаторе желудочного сока, в фосфатном солевом буфере (pH 7,4) и в плазме крови крыс.
Изучение активности.
Активность рецептур наночастиц этопозида оценивалась в двух отдельных экспериментах на аденокарциноме протока поджелудочной железы #03 (PANC #03). Контролем C служил 2%-ный водный раствор этопозида, приготовленный по прописи, указанной на стр. 741-743 46-го издания Physican's Desk Referense. Как уже указывалось, противоопухолевая активность оценивалась измерением веса опухоли у экспериментальных и опытных животных. Исследования показали, что составы на основе зтопозида по настоящему изобретению обеспечивают возможность назначать высокие дозы лекарственного препарата без заметных серьезных токсических реакций.
1. Изучение активности наночастиц этопозида в отношении аденокарциномы протока поджелудочной железы #03 как модели мышиной опухоли (см. табл. 5 в конце описания).
Примеры 11-16 касаются наночастиц таксола.
Пример 11. Приблизительно 18 мл предварительно промытых шариков оксида циркония (1 мм) были внесены в банку желтого стекла объемом 30 мл, после чего в нее внесли 240 мг таксола (Sigma Chemicals) и 180 мг Твина 20. Затем было добавлено 12 мл воды для инъекций, банка была укупорена и помещена на 11 дней в вальцовую мельницу. Размер полученных частиц равнялся 327 нм. Рецептура была стабильна, когда помещалась в фосфатный солевой буфер (pH 7,4) и в плазму крови крыс.
Пример 12. Процесс измельчения был осуществлен, как описано в примере 11, за исключением того, что вместо Твина 20 использовали поливиниловый спирт (мол. вес от 30 до 70 кД). Размер полученных частиц равнялся 365 нм.
Активность полученных образцов оценивались в экспериментах на мышах, несущих адренокарциному молочной железы #16/C в ранней стадии. Противоопухолевая активность оценивалась путем сравнения веса опухоли у леченных таксолом животных и у нелеченных животных. Токсичность оценивалась по гибели животных и по снижению их веса в пределах дозировок, применявшихся в экспериментах. Все образцы назначались внутривенно (см. табл. 6 в конце описания).
Контрольный образец таксола (MC1) не был активен. Однако разовая доза рецептуры таксола в кремофоре EL вызывает немедленно гибель животных при общей позе 25 мг/кг. В то же время рецептуры таксола по настоящему изобретению могут инъецироваться в дозе 88 мг/кг и не показывают неблагоприятных эффектов.
Суспензия таксола, приготовленная так, как описано в примере 11, была обработана по отдельности несколькими модификаторами поверхности. После добавления модификатора поверхности смесь энергично перемешивалась и оценивались размеры частиц и ее стабильность. Все суспензии содержали 1% таксола и 0,75% Твина 20. Получены следующие результаты (см. табл. 7 в конце описания).
Примеры 17-18 касаются наночастиц 1,2,4-бензотриазин-7-амин- 1,4-диоксида.
Пример 17. Приблизительно 60 мл предварительно промытых шариков оксида циркония (1 мм) были внесены в банку желтого стекла объемом 4 унции. В нее было добавлено 1,5 г 1,2,4-бензотриазин-7-амино1,4- диоксида и 28,5 мл воды для инъекций. Банка была укупорена, помещена в вальцовую мельницу и встряхивалась при 95 оборотах в минуту в течение 48 ч. Размер частиц, установленный методом фотон-корреляционной спектроскопии, оказался равным 322 нм, однако, предполагалось присутствие частиц более крупного размера. Измельчение было продолжено в течение еще 5 дней.
Для последующего исследования было смешено 0,5 мл суспензии полученных мелкодисперсных частиц бензотриазинамино диоксида и 0,5 мл 6%-ного раствора модификатора поверхности. Конечная концентрация лекарственного вещества составляла 2,5% и концентрация модификатора поверхности - 3%. Стабилизированную суспензию наночастиц бензотриазинамино диоксида с модифицированной поверхностью затем обрабатывали фосфатным солевым буфером (pH 7,0) или 0,1 н. соляной кислотой (pH 1). Для определения стабильности жидкости ее исследовали с помощью оптического микроскопа, были получены следующие результаты (см. табл. 8 в конце описания).
Можно заключить, что стабильные наночастицы 1,2,4-бензотриазин- 7-амино 1,4-диоксида могут быть получены.
Примеры 19-22 касаются наночастиц 1,2,4-бензотриазин-3-амино- 1,4-диоксида.
7,5 мл предварительно промытых шариков оксида циркония (1 мм) были помещены в банку желтого стекла объемом 15 мл вместе с 18,75 мг 1,2,4-бензотриазин-3-амино 1,4-диоксида и 3,75 мл воды. После 11 дней измельчения суспензия наночастиц была отделена от измельчающего материала. К каждой из частей суспензии в 100 мкл было добавлено по 100 мкл раствора (2%) поверхностно-активного вещества, в результате чего конечная концентрация лекарственного препарата составила 0,25%, а поверхностно-активного вещества - 1%. Смесь была энергично перемещена и был определен размер частиц. Стабильность жидкости оценивалась микроскопически при смешении 10 мкл суспензии с 90 мкл плазмы крови крыс. Были получены следующие результаты (см. табл. 9 в конце описания).
Пример 23. 30 мл предварительно промытых шариков оксида циркония были помещены в банку желтого стекла объемом 60 мл. В банку было добавлено 1 г транс-ретинойной кислоты (Sigma), 470 мг тилоксапола и 15 мл воды. Эта смесь была измельчена на вальцовой мельнице в течение 15 дней. Были получены частицы размером 140 нм. Суспензия наночастиц оставалась стабильной при контакте с плазмой крови крыс и с имитатором желудочного сока.

Claims (16)

1. Частицы, состоящие из кристаллического противоракового средства, отличающиеся тем, что они содержат модификатор поверхности, адсорбированный на поверхности частиц в количестве 0,1 - 90 мас.%, достаточном для сохранения среднего эффективного размера частиц менее 1000 нм, при этом противораковое средство выбрано из группы, включающей хлорметин, хлорамбуцил, урамустин, манномустин, мехлорэтаминоксид, циклофосфамид, изофосфамид, трифосфамид, третамин, тиотепа, триазикон, митомицин, бисульфан, кармустин, ломустин, семустин, стрептозотоцин, алкилирующие средства типа митобронитола, декарбазина и прокарбазина, фторурацил, флоксуридин, тегафур, цитарабин, идоксуридин, флуцитозин, меркаптопурин, азатиоприн, тиамиприн, видарабин, пентостатин, пуромицин, винбластин, винкристин, тенипозид, адриамицин, дауномицин, доктиномицин, митрамицин, блеомицин, митомицин, L-аспарагиназу, альфа-интерферон, таксол, ретиноевую кислоту, преднизон, гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, диэтилстилбестрол, тестостерон пропионат, флуоксиместерон, флутамид, леупролид, 1,2,4-бензотриазин-3-амино 1,4-диоксид, 1,2,4-бензотриазино-7-амино 1,4-диоксид, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевина, митотан, аминоглютетимид, циклоспорин, азатиоприн, сульфасалазин, метоксален и талидомид.
2. Частицы по п.1, отличающиеся тем, что средний эффективный размер частиц составляет менее 400 нм.
3. Частицы по п.2, отличающиеся тем, что средний эффективный размер частиц составляет менее 300 нм.
4. Частицы по п.3, отличающиеся тем, что средний эффективный размер частиц составляет 240 нм.
5. Частицы по п.4, отличающиеся тем, что средний эффективный размер частиц составляет менее 130 нм.
6. Частицы по любому из пп.1 - 5, отличающиеся тем, что противораковое средство присутствует в комбинации с одним или несколькими другими противораковыми средствами.
7. Частицы по любому из пп.1 - 6, отличающиеся тем, что модификатор поверхности выбран из группы, состоящей из поливинилового спирта, тетрафункционального блоксополимера, полученного в результате последовательного добавления этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамиду, аравийской камеди, блоксополимера этиленоксида и пропиленоксида, сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и сложного эфира сорбитана и жирной кислоты.
8. Частицы по любому из пп.1 - 7, отличающиеся тем, что противораковым средством является таксол.
9. Частицы по любому из пп.1 - 5, отличающиеся тем, что противораковым средством является 1,2,4-бензотриазин-3-амино 1,4-диоксид, 1,2,4-бензотриазин-7-амино 1,4-диоксид, или ретиноевая кислота.
10. Частицы по любому из пп.1 - 5, отличающиеся тем, что противораковым средством является 1,2,4-бензотриазин-3-амино 1,4-диоксид, а модификатором поверхности является поливинилпирролидон.
11. Частицы по любому из пп.1 - 5, отличающиеся тем, что противораковым средством является 1,2,4-бензотриазин-7-амино 1,4-диоксид, а модификатором поверхности является аравийская камедь.
12. Частицы по любому из пп.1 - 5, отличающиеся тем, что противораковым средством является 1,2,4-бензотриазин-7-амино 1,4-диоксид, а модификатором поверхности - поливинилпирролидон.
13. Частицы по любому из пп.1 - 5, отличающиеся тем, что противораковым средством является 1,2,4-бензотриазин-7-амино 1,4-диоксид, а модификатором поверхности тетрафункциональный блоксополимер, полученный в результате последовательного добавления этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину.
14. Частицы по любому из пп.1 - 5, отличающиеся тем, что противораковым средством является ретиноевая кислота, а модификатором поверхности - тилоксапол.
15. Противоопухолевая композиция, отличающаяся тем, что она включает частицы по любому из пп.1 - 14 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Противоопухолевая композиция по п.15, отличающаяся тем, что она предназначена дли инъекций.
RU93046256/14A 1992-07-01 1993-06-30 Противоопухолевые наночастицы с модифицированной поверхностью и содержащая их композиция RU2130781C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/908,125 US5399363A (en) 1991-01-25 1992-07-01 Surface modified anticancer nanoparticles
US07/908125 1992-07-01
US07/908,125 1992-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93046256A RU93046256A (ru) 1996-05-20
RU2130781C1 true RU2130781C1 (ru) 1999-05-27

Family

ID=25425237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93046256/14A RU2130781C1 (ru) 1992-07-01 1993-06-30 Противоопухолевые наночастицы с модифицированной поверхностью и содержащая их композиция

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5399363A (ru)
EP (1) EP0577215B1 (ru)
JP (3) JPH07165562A (ru)
KR (1) KR940001881A (ru)
CN (1) CN1063630C (ru)
AT (1) ATE190835T1 (ru)
AU (1) AU675432B2 (ru)
CA (1) CA2098242C (ru)
CZ (1) CZ131693A3 (ru)
DE (1) DE69328136T2 (ru)
DK (1) DK0577215T3 (ru)
ES (1) ES2143488T3 (ru)
FI (1) FI933040A (ru)
HU (1) HUT64832A (ru)
IL (1) IL106198A0 (ru)
MX (1) MX9303950A (ru)
MY (1) MY109946A (ru)
NO (1) NO308193B1 (ru)
NZ (1) NZ248042A (ru)
RU (1) RU2130781C1 (ru)
SG (1) SG55089A1 (ru)
SK (1) SK281608B6 (ru)
TW (1) TW281631B (ru)
UA (1) UA27746C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA020753B1 (ru) * 2008-06-16 2015-01-30 Бинд Терапьютикс, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение

Families Citing this family (563)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6306421B1 (en) 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6395494B1 (en) 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US6277410B1 (en) * 1992-10-08 2001-08-21 Supratek Pharma Inc. Copolymer compositions for oral delivery
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6663881B2 (en) 1993-01-28 2003-12-16 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5525559A (en) * 1993-02-13 1996-06-11 Tioxide Specialties Limited Preparation of mixed powders
US20070116761A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US8143283B1 (en) * 1993-03-01 2012-03-27 The Children's Medical Center Corporation Methods for treating blood-born tumors with thalidomide
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5840277A (en) * 1993-03-30 1998-11-24 Charlotte Hospital Authority Treatment of chronic pulmonary inflammation
US5849263A (en) * 1993-03-30 1998-12-15 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Pharmaceutical compositions containing alkylaryl polyether alcohol polymer
US5830436A (en) * 1993-03-30 1998-11-03 Duke University Method of mucociliary clearance in cystic fibrosis patients using alkylaryl polyether alcohol polymers
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
AU4990696A (en) * 1995-02-24 1996-09-11 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
DE19512484A1 (de) * 1995-04-04 1996-10-17 Bayer Ag Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
US5731325A (en) * 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
AU6546496A (en) * 1995-07-26 1997-02-26 Nanosystems L.L.C. Methacrylate backbone surfactants in nanoparticulate formulations
US6391338B1 (en) 1995-09-07 2002-05-21 Biovail Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US6346510B1 (en) * 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US5955509A (en) * 1996-05-01 1999-09-21 Board Of Regents, The University Of Texas System pH dependent polymer micelles
DK0914102T3 (da) 1996-05-24 2006-01-09 Angiotech Pharm Inc Præparater og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af syddomme i legemskanaler
US20030195848A1 (en) * 1996-06-05 2003-10-16 David Felger Method of billing a purchase made over a computer network
CA2258851A1 (en) 1996-06-27 1997-12-31 G.D. Searle & Co. Particles comprising amphiphilic copolymers, having a cross-linked shell domain and an interior core domain, useful for pharmaceutical and other applications
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US20070092563A1 (en) * 1996-10-01 2007-04-26 Abraxis Bioscience, Inc. Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP1920773B1 (en) * 1996-11-05 2011-01-05 The Children's Medical Center Corporation Thalidomide and dexamethasone for the treatment of tumors
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
FR2759293B1 (fr) * 1997-02-11 1999-04-30 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
BR9808221A (pt) * 1997-03-07 2000-05-16 Sanofi Winthrop Inc Método de tratamento de tumor.
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
WO1998047499A1 (en) * 1997-04-22 1998-10-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Flutamide preparations and method for manufacturing the same
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US20060025328A1 (en) * 1997-05-28 2006-02-02 Burns Patrick J Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
KR100789008B1 (ko) * 1997-06-27 2007-12-26 아브락시스 바이오사이언스 인크. 신규 약물 제제
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
UA72189C2 (ru) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот
US20020147143A1 (en) 1998-03-18 2002-10-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
CA2333648C (en) 1998-05-29 2008-10-21 Rtp Pharma Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
IL141095A0 (en) * 1998-08-19 2002-02-10 Rtp Pharma Inc Injectable aqueous dispersions of propofol
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US20030235557A1 (en) 1998-09-30 2003-12-25 Corixa Corporation Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
EP2266542A3 (en) * 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
NZ511442A (en) * 1998-11-02 2003-02-28 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition for multiple dosing of ADD patients with methylphenidate HCl
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6984404B1 (en) 1998-11-18 2006-01-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof
CN1287769C (zh) 1998-11-20 2006-12-06 斯凯伊药品加拿大公司 可分散的磷脂稳定的微粒
ATE338120T2 (de) * 1998-11-27 2006-09-15 Ucb Sa Zusammensetzungen und verfahren zur erhöhung der knochenmineralisierung
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
EP1754488A1 (en) 1999-05-24 2007-02-21 Introgen Therapeutics, Inc. Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
US6444223B1 (en) 1999-05-28 2002-09-03 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof
US6406745B1 (en) * 1999-06-07 2002-06-18 Nanosphere, Inc. Methods for coating particles and particles produced thereby
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
ATE296091T1 (de) * 1999-09-21 2005-06-15 Skyepharma Canada Inc Oberflächenmodifizierte teilchenförmige zusammensetzungen biologisch aktiver stoffe
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
EP1253903B1 (en) 2000-01-31 2006-05-17 Engelhard Corporation Surfactant free topical compositions and method for rapid preparation thereof
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
PL209127B1 (pl) 2000-02-23 2011-07-29 Smithkline Beecham Biolog Środek farmaceutyczny do stosowania w immunoterapeutycznym leczeniu raka i sposób diagnozowania u pacjenta obecności lub podatności na raka
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US10293056B1 (en) 2000-05-24 2019-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
DK2133100T3 (da) 2000-06-20 2012-01-23 Corixa Corp MTB32A-Antigen af Mycobacterium tuberculosis med inaktiveret aktivt sted og fusionsproteiner deraf
EP1961819A3 (en) 2000-06-28 2008-11-12 Corixa Corporation Composition and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP1333811A4 (en) * 2000-10-16 2004-03-03 Neopharm Inc LIPOSOMAL PREPARATION BASED ON MITOXANTRONE
WO2002064083A2 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
EP1404359A2 (en) * 2000-12-07 2004-04-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment involving human mda-7
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6623761B2 (en) 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
NZ525921A (en) * 2001-01-26 2005-06-24 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US20020150615A1 (en) * 2001-02-12 2002-10-17 Howard Sands Injectable pharmaceutical composition comprising microdroplets of a camptothecin
US6497896B2 (en) 2001-02-12 2002-12-24 Supergen, Inc. Method for administering camptothecins via injection of a pharmaceutical composition comprising microdroplets containing a camptothecin
US6509027B2 (en) 2001-02-12 2003-01-21 Supergen, Inc. Injectable pharmaceutical composition comprising coated particles of camptothecin
AU2002257104B2 (en) 2001-04-03 2006-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Antifungal composition with enhanced bioavailability
JP2005504513A (ja) 2001-05-09 2005-02-17 コリクサ コーポレイション 前立腺癌の治療及び診断のための組成物及び方法
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
US20030087308A1 (en) * 2001-06-22 2003-05-08 Elan Pharma International Limited Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
PT1429731E (pt) * 2001-09-19 2007-04-30 Elan Pharma Int Ltd Formulações de insulina nanoparticulada
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
CA2460340C (en) * 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
EP1429749A2 (en) * 2001-09-26 2004-06-23 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
WO2003055469A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Celator Technologies Inc. Improved polymer-lipid delivery vehicles
DK1443912T3 (da) * 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
EP1478343B1 (en) * 2001-10-15 2017-03-22 Crititech, Inc. Compositions and methods for delivery of poorly water soluble drugs and methods of treatment
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
WO2003039601A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Imcor Pharmaceutical Company Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents
EA200400782A1 (ru) * 2001-12-06 2005-08-25 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Композиция изотретиноина с измельчением компонентов до степени наночастиц
UA76810C2 (ru) * 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтическая композиция антагониста рецептора тахикинина в форме наночастиц
ES2405790T3 (es) 2001-12-17 2013-06-03 Corixa Corporation Composiciones y métodos para la terapia y el diagnóstico de enfermedad inflamatoria del intestino
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
EP1471887B1 (en) * 2002-02-04 2010-04-21 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
US20030164219A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-04 Joerg Brahm Headliner/duct assembly and welding process therefor
EP1490101A4 (en) * 2002-03-05 2006-09-20 Univ Texas METHODS OF IMPROVING INDUCTION OF IMMUNE RESPONSE INVOLVING MDA-7
WO2003080023A2 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International Limited Fast dissolving dosage forms having reduced friability
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
DE60309300T3 (de) * 2002-03-20 2011-02-24 Elan Pharma International Ltd. Nanopartikelzusammensetzungen von angiogeneseinhibitoren
US7872048B2 (en) 2004-09-18 2011-01-18 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating spinal cord injury with a compound that inhibits a NCCa-ATP channel
EP1800666A1 (en) * 2002-03-20 2007-06-27 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
AU2003224808A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Imcor Pharmaceutical Company Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
AU2003221841A1 (en) 2002-04-03 2003-10-27 Celltech R And D, Inc. Association of polymorphisms in the sost gene region with bone mineral density
US7332469B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 Board Of Regents The University Of Texas System Intrapleural single-chain urokinase alone or complexed to its soluble receptor protects against pleural adhesions
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
CA2481390C (en) 2002-04-12 2012-11-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
ATE419835T1 (de) * 2002-05-06 2009-01-15 Elan Pharma Int Ltd Nystatin-nanopartikelzusammensetzungen
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US8313760B2 (en) * 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
MXPA04011651A (es) * 2002-05-24 2005-03-07 Angiotech Pharm Inc Composiciones y metodo para recubrir implantes medicos.
KR100530369B1 (ko) * 2002-05-27 2005-11-22 이영환 항암물질에 나노입자를 결합시킨 주사 제형의 약물 시스템
JP4533134B2 (ja) * 2002-06-10 2010-09-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
WO2003103640A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (“statins”), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
JP4776229B2 (ja) * 2002-07-16 2011-09-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物
EP1530457B1 (en) 2002-08-12 2009-09-09 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of drugs in semi-ordered form and polymers
US20060099224A1 (en) 2002-08-12 2006-05-11 David Kirn Methods and compositions concerning poxviruses and cancer
ATE487470T1 (de) * 2002-09-11 2010-11-15 Elan Pharma Int Ltd Gel-stabilisierte wirkstoff-zusammensetzungen in nanoteilchengrösse
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US6966990B2 (en) 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
JP4776233B2 (ja) * 2002-11-12 2011-09-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 摩損しにくくかつプルランを含む速崩壊性固形製剤
EP1935407A1 (en) * 2002-12-03 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US20050004002A1 (en) 2002-12-09 2005-01-06 American Bioscience, Inc. Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
JP4865330B2 (ja) 2002-12-13 2012-02-01 デュレクト コーポレーション 経口ドラッグデリバリーシステム
US20040173696A1 (en) * 2002-12-17 2004-09-09 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
PL220536B1 (pl) 2003-01-06 2015-11-30 Corixa Corp Związek aminoalkiloglukozaminidofosforanowy
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
CA2513064C (en) * 2003-01-31 2009-11-10 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate topiramate formulations
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US6931888B2 (en) * 2003-02-07 2005-08-23 Ferro Corporation Lyophilization method and apparatus for producing particles
US7083748B2 (en) * 2003-02-07 2006-08-01 Ferro Corporation Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid
WO2004078124A2 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions involving mda-7
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
DE602004018617D1 (de) * 2003-03-07 2009-02-05 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
ATE406364T1 (de) * 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
AU2004228008B2 (en) * 2003-04-03 2008-11-06 Jessie L.-S. Au Tumor-targeting drug-loaded particles
US20060008531A1 (en) * 2003-05-08 2006-01-12 Ferro Corporation Method for producing solid-lipid composite drug particles
DE10323597A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-09 Aesculap Ag & Co. Kg Medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
BRPI0410646A (pt) * 2003-05-20 2006-07-04 Ranbaxy Lab Ltd composições farmacêuticas de acitretina e processo para sua preparação
US7842232B2 (en) * 2003-05-22 2010-11-30 Elan Pharma International, Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
CA2529623A1 (en) 2003-06-16 2005-02-17 Celltech R & D, Inc. Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization
US20050106310A1 (en) * 2003-07-02 2005-05-19 Green John H. Designed particle agglomeration
JP4951338B2 (ja) 2003-07-16 2012-06-13 プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド 脂質に封入された干渉ｒｎａ
DE602004018150D1 (de) * 2003-08-08 2009-01-15 Elan Pharma Int Ltd Neue metaxalon-zusammensetzungen
US7419996B2 (en) * 2003-08-13 2008-09-02 The University Of Houston Parenteral and oral formulations of benzimidazoles
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
EP1684580A2 (en) 2003-10-22 2006-08-02 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods, compositions and devices for inducing stasis in tissues and organs
ATE509618T1 (de) * 2003-11-05 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd Nanoteilchenförmige zusammensetzungen mit einem peptid als oberflächenstabilisator
EP1685085A2 (en) * 2003-11-20 2006-08-02 Angiotech International Ag Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents
EP1688169A4 (en) * 2003-11-28 2008-10-01 Mitsubishi Chem Corp METHOD FOR PRODUCING FINE PARTICLES OF AN ORGANIC COMPOUND
US8034790B2 (en) * 2003-12-01 2011-10-11 Introgen Therapeutics Use of MDA-7 to inhibit pathogenic infectious organisms
US20070281041A1 (en) * 2004-03-02 2007-12-06 Introgen Therapeutics, Inc. Compositions and Methods Involving MDA-7 for the Treatment of Cancer
EP1730516A1 (en) * 2004-03-30 2006-12-13 Pfizer Products Incorporated Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions
US20050220866A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel capsule formulations of etoposide for oral use
WO2006031264A2 (en) 2004-05-25 2006-03-23 Oregon Health And Science University Siv and hiv vaccination using rhcmv- and hcmv-based vaccine vectors
US7871632B2 (en) 2004-07-12 2011-01-18 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering highly water soluble drugs
JP2008510000A (ja) * 2004-08-19 2008-04-03 アルザ・コーポレーシヨン 制御放出性ナノ粒子有効薬剤配合物投与剤型品および方法
EP1797934A4 (en) * 2004-09-07 2009-09-02 Mitsubishi Chem Corp METHOD FOR MANUFACTURING FINULY PARTICULATE SUBSTANCE AND FINALLY PARTICULATE SUBSTANCE
ES2378671T3 (es) * 2004-09-17 2012-04-16 Durect Corporation Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB
US10583094B2 (en) 2004-09-18 2020-03-10 University Of Maryland Therapeutic methods that target the NCCA-ATP channel
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
AU2005307797B2 (en) * 2004-11-16 2011-06-02 Alkermes Pharma Ireland Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
UA89513C2 (ru) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабильная композиция из наночастичек ралоксифена гидрохлорида
BRPI0519088A2 (pt) * 2004-12-15 2008-12-23 Elan Pharma Int Ltd formulaÇÕes de tacrolimo nanoparticuladas
WO2006069098A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate bicalutamide formulations
KR20070118224A (ko) * 2005-01-06 2007-12-14 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 칸데사르탄 제제
WO2006086798A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods involving mda-7 for the treatment of cancer
MX2007009915A (es) 2005-02-15 2007-11-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones en aerosol e inyectables de benzodiazepina nanoparticulada.
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
DK2301531T3 (en) 2005-02-18 2018-07-30 Abraxis Bioscience Llc COMBINATIONS AND WAYS FOR ADMINISTRATING THERAPEUTIC SUBSTANCES AND COMBINATION THERAPY
EP1855659A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof
AU2005100176A4 (en) * 2005-03-01 2005-04-07 Gym Tv Pty Ltd Garbage bin clip
CA2598288A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
US20060204588A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
CN101175480A (zh) * 2005-03-16 2008-05-07 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂
CA2601312A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
KR20070121759A (ko) * 2005-03-17 2007-12-27 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 비스포스포네이트 조성물
WO2006102494A2 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations
EP2386314A1 (en) 2005-03-31 2011-11-16 GlaxoSmithKline Biologicals SA Vaccines against chlamydial infection
CN101171000A (zh) * 2005-04-12 2008-04-30 依兰药物国际有限公司 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物
WO2006110809A2 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
US8309133B2 (en) * 2005-04-12 2012-11-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
ITMI20050739A1 (it) * 2005-04-22 2006-10-23 Effebi Spa Piastrina di connsessione valvola-attuatore
PL1883665T3 (pl) 2005-04-22 2018-05-30 Universite De Geneve Kompozycje polilaktydowe i ich zastosowania
PT2426141E (pt) 2005-04-29 2014-11-25 Glaxosmithkline Biolog Sa Método para prevenção ou tratamento de uma infecção por m. tuberculosis
US7592429B2 (en) 2005-05-03 2009-09-22 Ucb Sa Sclerostin-binding antibody
US8003108B2 (en) 2005-05-03 2011-08-23 Amgen Inc. Sclerostin epitopes
US20110064803A1 (en) * 2005-05-10 2011-03-17 Elan Pharma International Limited. Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
JP2008540550A (ja) * 2005-05-10 2008-11-20 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド ビタミンｋ２を含むナノ粒子および制御放出組成物
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
KR20080017065A (ko) * 2005-06-03 2008-02-25 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 아세트아미노펜 제제
US20070042049A1 (en) * 2005-06-03 2007-02-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
CA2610448A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate imatinib mesylate formulations
JP2009517485A (ja) 2005-06-08 2009-04-30 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド セフジトレンを含むナノ粒子状および制御放出組成物
US20070059371A1 (en) * 2005-06-09 2007-03-15 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate ebastine formulations
AU2006259606A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
BRPI0612071A2 (pt) * 2005-06-14 2010-10-19 Baxter Int formulações farmacêuticas para minimizar interações entre fármacos
JP2008543862A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アゼルニジピン製剤
AU2006262144A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20070015719A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
WO2007016597A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 The Regents Of The University Of California Targeting tnf-alpha converting enzyme (tace)-dependent growth factor shedding in cancer therapy
GB0516549D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Sulaiman Brian Milling system
US8980246B2 (en) 2005-09-07 2015-03-17 Sillajen Biotherapeutics, Inc. Oncolytic vaccinia virus cancer therapy
AU2006287441B2 (en) * 2005-09-07 2012-09-06 Sillajen Biotherapeutics, Inc. Systemic treatment of metastatic and/or systemically-disseminated cancers using GM-CSF-expressing poxviruses
EP1937217A2 (en) * 2005-09-13 2008-07-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
EP1933814A2 (en) * 2005-09-15 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
WO2007041079A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Alza Corporation Banded controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
CN101309669A (zh) * 2005-11-15 2008-11-19 巴克斯特国际公司 脂氧合酶抑制剂的组合物
EP1956910B1 (en) 2005-11-23 2014-09-17 The Board of Regents of The University of Texas System Oncogenic ras-specific cytotoxic compound and methods of use thereof
EP1954670A4 (en) 2005-11-28 2011-04-27 Gtx Inc NUCLEAR RECEPTOR BINDING AGENTS
US7858609B2 (en) * 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
CA2636424A1 (en) 2006-01-09 2007-10-25 The Regents Of The University Of California Immunostimulatory combinations of tnfrsf, tlr, nlr, rhr, purinergic receptor, and cytokine receptor agonists for vaccines and tumor immunotherapy
WO2007092944A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Introgen Therapeutics, Inc. Compositions and methods involving gene therapy and proteasome modulation
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20080166411A1 (en) * 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
CN101432005B (zh) * 2006-04-24 2013-06-19 布鲁斯医学股份公司 基于聚合物的抗癌剂
JP4204634B2 (ja) * 2006-05-15 2009-01-07 株式会社荏原製作所 難水溶性医薬
BRPI0712130A2 (pt) * 2006-05-30 2012-01-17 Elan Pharma Int Ltd formulações de posaconazol em nanopartìculas
EP2049084A2 (en) * 2006-07-10 2009-04-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sorafenib formulations
CL2007002567A1 (es) 2006-09-08 2008-02-01 Amgen Inc Proteinas aisladas de enlace a activina a humana.
US8652782B2 (en) 2006-09-12 2014-02-18 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting, identifying and quantitating mycobacterial-specific nucleic acids
US8097419B2 (en) 2006-09-12 2012-01-17 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Compositions and method for rapid, real-time detection of influenza A virus (H1N1) swine 2009
US8080645B2 (en) * 2007-10-01 2011-12-20 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Biological specimen collection/transport compositions and methods
US9481912B2 (en) 2006-09-12 2016-11-01 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences in biological samples
US8481023B2 (en) 2006-09-15 2013-07-09 Ottawa Hospital Research Institute Oncolytic rhabdovirus
JP2010510964A (ja) 2006-09-19 2010-04-08 アシュラジェン インコーポレイテッド 治療的介入の標的としての、ｍｉＲ−１５、ｍｉＲ−２６、ｍｉＲ−３１、ｍｉＲ−１４５、ｍｉＲ−１４７、ｍｉＲ−１８８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−２１６、ｍｉＲ−３３１、ｍｍｕ−ｍｉＲ−２９２−３ｐによって調節される遺伝子および経路
CA2699184A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Labopharm Inc. Compositions and methods for ph targeted drug delivery
US8466154B2 (en) 2006-10-27 2013-06-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions related to wrapping of dehydrons
EP2117521B1 (en) 2006-11-03 2012-06-27 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
EP2423226A3 (en) 2006-11-10 2012-05-30 Amgen Inc. Antibody-based diagnostics and therapeutics
EP2094731A2 (en) * 2006-11-10 2009-09-02 UCB Pharma S.A. Anti human sclerostin antibodies
WO2008140587A2 (en) 2006-11-21 2008-11-20 The Regents Of The University Of California Rhamm, a co-receptor and its interactions with other receptors in cancer cell motility and the identification of cancer prognitor cell populations
BRPI0717721A2 (pt) 2006-11-28 2013-10-29 Marinus Pharmaceuticals "partículas complexadas de drogas, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, partículas complexadas de droga estabilizadas no tamanho, método para a preparação de partículas estabilizadas da droga, composição farmacêutica sólida, comprimido oral ingerível e composição líquida em nanopartículas estabilizadas no tamanho"
US20100062073A1 (en) * 2006-11-29 2010-03-11 Ronald Arthur Beyerinck Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein
PE20081506A1 (es) 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
EP3103451A1 (en) 2007-01-12 2016-12-14 University of Maryland, Baltimore Targetting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode
JP5461197B2 (ja) 2007-02-02 2014-04-02 ベイラー カレッジ オブ メディスン 代謝障害を処置するための組成物および方法
US20100092469A1 (en) 2007-02-09 2010-04-15 Simard J Marc Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells
KR20080084528A (ko) 2007-03-15 2008-09-19 제네렉스 바이오테라퓨틱스 인크. 종양살상형 백시니아 바이러스 암 치료
MX351247B (es) 2007-04-04 2017-10-05 Infectious Disease Res Institute Star Composiciones inmunogenicas que comprenden polipeptidos de mycobacterium tuberculosis y fusiones de los mismos.
US9725485B2 (en) 2012-05-15 2017-08-08 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV vectors with high transduction efficiency and uses thereof for gene therapy
US8445267B2 (en) 2007-04-09 2013-05-21 University Of Florida Research Foundation, Inc. Tyrosine-modified recombinant rAAV vector compositions and methods for use
WO2008125940A2 (en) * 2007-04-17 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising non-crystalline drug
WO2008135852A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and casein
WO2008135828A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8703204B2 (en) * 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
WO2008138755A2 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
EA201401193A1 (ru) 2007-06-04 2015-08-31 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и композиции, их содержащие
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
WO2008149192A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
CA2691199C (en) 2007-06-22 2017-09-12 Marc J. Simard Inhibitors of ncca-atp channels for therapy
WO2009010842A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
US9683256B2 (en) 2007-10-01 2017-06-20 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Biological specimen collection and transport system
US11041215B2 (en) 2007-08-24 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc PCR ready compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences
US10004799B2 (en) 2007-08-27 2018-06-26 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
US8821885B2 (en) 2007-08-27 2014-09-02 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Immunogenic compositions and methods
US20090130210A1 (en) * 2007-09-11 2009-05-21 Raheja Praveen Pharmaceutical compositions of sirolimus
CL2008002775A1 (es) 2007-09-17 2008-11-07 Amgen Inc Uso de un agente de unión a esclerostina para inhibir la resorción ósea.
EP2535428B1 (en) 2007-10-01 2015-09-09 Longhorn Vaccines and Diagnostics, LLC Biological specimen collection and transport system and methods of use
US11041216B2 (en) 2007-10-01 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and quantifying nucleic acid sequences in blood samples
WO2009088414A2 (en) * 2007-12-06 2009-07-16 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
EP2231169B1 (en) * 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) * 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
BRPI0819688A2 (pt) 2007-12-14 2015-06-16 Amgen Inc Processo para tratamento de fratura óssea com anticorpos anti-esclerostina.
EP2231144B1 (en) * 2007-12-24 2014-07-02 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Nanodispersion
US20110045092A1 (en) * 2008-02-11 2011-02-24 Livney Yoav D Casein particles encapsulating therapeutically active agents and uses thereof
WO2009101612A2 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Technion Research And Development Foundation Ltd. Beta-casein assemblies for enrichment of food and beverages and methods of preparation thereof
US8871276B2 (en) 2008-02-11 2014-10-28 Technion Research And Development Foundation Ltd. Beta-casein assemblies for mucosal delivery of therapeutic bioactive agents
US8865223B2 (en) * 2008-02-11 2014-10-21 Technion Research And Development Foundation Ltd. Beta-casein assemblies for mucosal delivery of therapeutic bioactive agents
WO2009117401A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Elan Pharama International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
US8258111B2 (en) 2008-05-08 2012-09-04 The Johns Hopkins University Compositions and methods related to miRNA modulation of neovascularization or angiogenesis
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
US8404471B2 (en) 2008-06-26 2013-03-26 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising glycyl-tRNA synthetases having non-canonical biological activities
WO2010009075A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions comprising crystalline nanoparticles of hydrophobic compounds
US20110190399A1 (en) * 2008-07-31 2011-08-04 Santosh Kumar Kar Curcumin nanoparticles and methods of producing the same
CZ2008523A3 (cs) * 2008-08-29 2009-10-14 Fyzikální ústav AV CR, v.v.i. Zpusob prípravy hybridních nanocástic z aglomerátu nanocástic komplexních vícesložkových oxidu kovu
WO2010033560A2 (en) 2008-09-16 2010-03-25 University Of Maryland, Baltimore Sur1 inhibitors for therapy
US20100099775A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Alpharx Inc. Method for ameliorating of post-anesthetic recovery
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
SI2379096T1 (sl) 2008-12-19 2020-03-31 Baxalta GmbH Zaviralci TFPI in postopki uporabe
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
US20120004185A1 (en) 2009-02-27 2012-01-05 Atyr Pharma, Inc. Polypeptide structural motifs associated with cell signaling activity
EP3255146B1 (en) 2009-03-16 2019-05-15 Pangu Biopharma Limited Compositions and methods comprising histidyl-trna synthetase splice variants having non-canonical biological activities
CN102449143B (zh) 2009-03-31 2017-11-14 Atyr医药公司 包含具有非常规生物活性的天冬氨酰‑tRNA合成酶的组合物和方法
ES2702049T3 (es) 2009-04-24 2019-02-27 Univ Vanderbilt Inducción anti-TGF-beta de crecimiento óseo
WO2010135714A2 (en) 2009-05-22 2010-11-25 The Methodist Hospital Research Institute Methods for modulating adipocyte expression using microrna compositions
EP2435027B1 (en) 2009-05-27 2016-10-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
US8734809B2 (en) 2009-05-28 2014-05-27 University Of Massachusetts AAV's and uses thereof
EP2442805A4 (en) 2009-06-19 2012-11-21 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd NANODISPERSION OF A MEDICINE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME
WO2011005421A2 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for a drug delivery balloon
JP5656996B2 (ja) 2009-07-13 2015-01-21 ザ ユニバーシティ オブ ノース キャロライナ アット チャペル ヒル 工学的に作製されたエアロゾル粒子、およびそれに関連した方法
DK2456304T3 (en) 2009-07-24 2015-08-31 Baylor College Medicine METHODS OF MODULATING acids with branched chains and uses thereof
JP5879266B2 (ja) 2009-09-14 2016-03-08 シラジェン バイオセラピューティクス インコーポレイテッド 腫瘍崩壊性ワクシニアウイルスの併用癌療法
BR112012013664B1 (pt) 2009-12-10 2020-11-10 Turnstone Limited Partnership rabdovírus oncolítico
EP2939689B1 (en) 2009-12-11 2017-09-13 aTyr Pharma, Inc. Glutaminyl tRNA synthetases for use in the treatment of inflammatory disorders
US20110150885A1 (en) 2009-12-11 2011-06-23 Atyr Pharma, Inc. Aminoacyl trna synthetases for modulating hematopoiesis
CA2784093A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Amgen Inc. Wise binding agents and epitopes
PL2528621T3 (pl) 2010-01-27 2017-07-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Zmodyfikowane antygeny gruźlicy
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
KR101948463B1 (ko) 2010-03-19 2019-02-14 박스알타 인코퍼레이티드 Tfpi 저해제 및 사용 방법
DK2561067T3 (en) 2010-04-23 2019-03-11 Univ Florida RAAV-GUANYLAT CYCLE COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATING LEVERS CONGENITAL AMAUROSE-1 (LCA1)
JP2013533847A (ja) 2010-04-23 2013-08-29 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ コレステロール関連障害のａａｖベースの治療
EP2826860B1 (en) 2010-04-23 2018-08-22 University of Massachusetts CNS targeting AAV vectors and methods of use thereof
WO2011139714A2 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-trna synthetase
US8961960B2 (en) 2010-04-27 2015-02-24 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl tRNA synthetases
EP2563911B1 (en) 2010-04-28 2021-07-21 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl trna synthetases
AU2011248490B2 (en) 2010-04-29 2016-11-10 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Asparaginyl tRNA synthetases
US9034320B2 (en) 2010-04-29 2015-05-19 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Valyl-tRNA synthetases
EA027666B1 (ru) 2010-05-03 2017-08-31 ТЕИКОКУ ФАРМА ЮСЭй, ИНК. Неводные лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов и способы их приготовления и использования
US8981045B2 (en) 2010-05-03 2015-03-17 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of methionyl-tRNA synthetases
EP2566495B1 (en) 2010-05-03 2017-03-01 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-alpha-trna synthetases
JP5976638B2 (ja) 2010-05-03 2016-08-23 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド アルギニルｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
US9062302B2 (en) 2010-05-04 2015-06-23 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-tRNA synthetase complex
AU2011250920B2 (en) 2010-05-14 2015-05-21 Amgen Inc. High concentration antibody formulations
EP2568996B1 (en) 2010-05-14 2017-10-04 aTyr Pharma, Inc. Therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of phenylalanyl-beta-trna synthetases
US9034598B2 (en) 2010-05-17 2015-05-19 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of leucyl-tRNA synthetases
AU2011258106B2 (en) 2010-05-27 2017-02-23 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-tRNA synthetases
CN103118694B (zh) 2010-06-01 2016-08-03 Atyr医药公司 与赖氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的发现
EP2593125B1 (en) 2010-07-12 2017-11-01 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-trna synthetases
EP3192880B1 (en) 2010-08-18 2019-10-09 Fred Hutchinson Cancer Research Center Nucleic acid agents for use in treating facioscapulohumeral dystrophy (fshd)
US9029506B2 (en) 2010-08-25 2015-05-12 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of tyrosyl-tRNA synthetases
WO2012057904A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Infectious Disease Research Institute Mycobacterium tuberculosis antigens and combinations thereof having high seroreactivity
EP2637687B1 (en) 2010-11-08 2021-01-06 Infectious Disease Research Institute Vaccines comprising non-specific nucleoside hydrolase and sterol 24-c-methyltransferase (smt) polypeptides for the treatment and diagnosis of leishmaniasis
CA2824277C (en) 2011-01-04 2021-08-31 Jennerex, Inc. Generation of antibodies to tumor antigens and generation of tumor specific complement dependent cytotoxicity by administration of oncolytic vaccinia virus
JP5972283B2 (ja) 2011-01-11 2016-08-17 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 新規のＷｎｔ組成物およびそのような組成物の治療的使用
WO2012103328A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 The Methodist Hospital Research Institute Labeled, non- peptidic multivalent integrin alpha -v - beta - 3 antagonists, compositions containing them and their use
WO2012106586A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Mirna Therapeutics, Inc. Synthetic mimics of mir-124
EP3178932A1 (en) 2011-02-03 2017-06-14 Mirna Therapeutics, Inc. Synthetic mimics of mir-34
EP2675434A1 (en) 2011-02-17 2013-12-25 F.Hoffmann-La Roche Ag A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion
AU2012223358A1 (en) 2011-03-01 2013-09-05 Amgen Inc. Sclerostin and DKK-1 bispecific binding agents
MX338078B (es) 2011-03-25 2016-04-01 Amgen Inc Cristales de anticuerpos anti-esclerostina y formulaciones de los mismos.
CA2833289A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Amgen Inc. Method for treating osteoporosis
AU2012255143A1 (en) 2011-05-19 2014-02-20 The Regents Of The University Of Michigan Integrin alpha-2 binding agents and use thereof to inhibit cancer cell proliferation
US8809562B2 (en) 2011-06-06 2014-08-19 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
CA2872045A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Compositions and methods for glioblastoma treatment
JP6143231B2 (ja) 2011-06-10 2017-06-07 ブルーバード バイオ， インコーポレイテッド 副腎脳白質ジストロフィおよび副腎脊髄神経障害のための遺伝子療法ベクター
CA2837651A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Oncofactor Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cancer
WO2013016223A2 (en) 2011-07-22 2013-01-31 The University Of Chicago Treatments for migraine and related disorders
MX355816B (es) 2011-08-04 2018-05-02 Amgen Inc Metodo para tratar los defectos de espacio oseo.
WO2013057592A2 (en) 2011-09-14 2013-04-25 King Abdullah University Of Science And Technology Treatment of sickle cell disease
WO2013041969A2 (en) 2011-09-21 2013-03-28 King Abdullah University Of Science And Technology Didemnin biosynthetic gene cluster in tistrella mobilis
WO2013043196A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bluebird Bio, Inc. Improved gene therapy methods
WO2013095736A2 (en) 2011-09-27 2013-06-27 The Methodist Hospital Research Institute Gold-in-silicon nanoassembly for thermal therapy and methods of use
ES2769270T3 (es) 2011-09-30 2020-06-25 Bluebird Bio Inc Compuestos para transducción viral mejorada
EP3815685A3 (en) 2011-10-31 2021-10-13 The Methodist Hospital Research Institute Compound comprising a mao targeting/seeker moiety for treating human gliomas
JP6368243B2 (ja) 2011-11-11 2018-08-08 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター がんのためのサイクリンａ１に標的化されたｔ細胞免疫療法
EP2780009A4 (en) 2011-11-17 2015-05-06 Univ Colorado Regents METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCED IL-MEDICATION ADMINISTRATION AND EXTENDED DELIVERY FORMULATIONS
US20130177627A1 (en) * 2011-11-18 2013-07-11 Linda Einbond Growth inhibitory effects of nanoparticles containing triterpene glycosides or triterpenes
WO2013086433A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 The Methodist Hospital Research Institute Sirna compositions and methods for inhibiting gene expression in tumor initiating cells of breast cancer
IN2014CN04634A (ru) 2011-12-28 2015-09-18 Amgen Inc
CA3207612A1 (en) 2012-01-26 2013-08-01 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
US20150024037A1 (en) 2012-02-16 2015-01-22 The University Of Toledo Xenoantigen-Displaying Anti-Cancer Vaccines and Method of Making
KR20140143191A (ko) 2012-03-21 2014-12-15 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 Tfpi 저해제 및 사용 방법
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
AR092821A1 (es) 2012-04-20 2015-05-06 Sucampo Ag Conjugado de derivado de acido graso-polimero
WO2013177419A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 The Ohio State University Lipid nanoparticle compositions and methods of making and methods of using the same
EP3626267A1 (en) 2012-07-05 2020-03-25 UCB Pharma, S.A. Treatment for bone diseases
WO2014039189A1 (en) 2012-08-01 2014-03-13 Mcnally Elizabeth Mitigating tissue damage and fibrosis via latent transforming growth factor beta binding protein (ltbp4)
JP2015525784A (ja) 2012-08-03 2015-09-07 インフェクティアス ディジーズ リサーチ インスティチュート 活動性結核菌感染を治療するための組成物及び方法
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
UY35148A (es) 2012-11-21 2014-05-30 Amgen Inc Immunoglobulinas heterodiméricas
MX2015008911A (es) 2013-01-22 2015-10-22 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica con biodisponibilidad mejorada.
EA201591423A1 (ru) 2013-02-01 2016-01-29 Санта Мария Биотерапевтикс, Инк. Введение антитела к активину-а пациентам
MX2015010783A (es) 2013-02-21 2016-06-21 Children S Hospital Of Eastern Ontario Res Inst Inc Composicion de vacuna.
US10208012B2 (en) 2013-03-13 2019-02-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds for treating inflammatory and hyperproliferative diseases
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
BR112015024860B1 (pt) 2013-03-28 2023-11-07 Access To Advanced Health Institute Polipeptídeo de fusão, polinucleotídeo isolado, composição compreendendo dito polipeptídeo, uso da dita composição para estimular uma resposta imune contra leishmania e método in vitro e kit de diagnóstico para detectar infecção por leishmania em uma amostra biológica
US9393202B2 (en) * 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
US10006049B2 (en) 2013-05-16 2018-06-26 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Hairpin mRNA elements and methods for the regulation of protein translation
CN106061940A (zh) 2013-11-05 2016-10-26 本古里安大学内盖夫研究发展局 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
JP6667437B2 (ja) 2013-12-02 2020-03-18 ベイラー カレッジ オブ メディスンＢａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定
AR099812A1 (es) 2014-03-21 2016-08-17 Abbvie Inc Anticuerpos y conjugados de anticuerpo y fármaco anti-egfr
KR20160143775A (ko) 2014-04-08 2016-12-14 더 메서디스트 하스피틀 iNOS-억제 조성물들 및 이들의 유방암 치료제로서의 용도
US9693994B2 (en) 2014-04-09 2017-07-04 Research Development Foundation Class IIa HDAC inhibitors for the treatment of infection
US10975391B2 (en) 2014-04-25 2021-04-13 University Of Massachusetts Recombinant AAV vectors useful for reducing immunity against transgene products
WO2015196145A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic kidney disease and other renal dysfunction using a gdf15 modulator
WO2015196142A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of congestive heart failure and other cardiac dysfunction using a gdf15 modulator
WO2016025202A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 The Regents Of The University Of Colorado Antibody-sirna conjugates and uses therefor
CN107072217A (zh) 2014-09-01 2017-08-18 中央研究院 长寿动物模型和延长寿命与抑制肿瘤发生的方法
ES2746529T3 (es) 2014-09-04 2020-03-06 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Terapia génica de globina para tratar hemoglobinopatías
EP3851122A1 (en) 2014-09-25 2021-07-21 Aveo Pharmaceuticals Inc. Methods of reversing cachexia and prolonging survival comprising administering a gdf15 modulator and an anti-cancer agent
EP3795580A1 (en) 2014-10-03 2021-03-24 University of Massachusetts High efficiency library-identified aav vectors
JP7023108B2 (ja) 2014-10-21 2022-02-21 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ 組み換えａａｖバリアントおよびその使用
WO2016073184A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating multiple myeloma
MA41142A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 Amgen Inc Anticorps anti-sclérostine et utilisation de ceux-ci pour traiter des affections osseuses en tant qu'élements du protocole de traitement
AU2015364636B9 (en) 2014-12-16 2021-12-02 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Gene therapy for Juvenile Batten Disease
US10166197B2 (en) 2015-02-13 2019-01-01 St. John's University Sugar ester nanoparticle stabilizers
EP3268024B1 (en) 2015-03-10 2020-09-09 The Trustees of Columbia University in the City of New York Recombinant glut1 adeno-associated viral vector constructs and related methods for restoring glut1 expression
EP3285792B1 (en) 2015-04-20 2020-11-04 The Board of Regents of The University of Texas System Clec11a is a bone growth agent
MX2017013956A (es) 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
EP3294448A4 (en) 2015-05-14 2018-12-12 Longhorn Vaccines and Diagnostics, LLC Rapid methods for the extraction of nucleic acids from biological samples
US11291646B2 (en) 2015-06-04 2022-04-05 Crititech, Inc. Nozzle assembly and methods for use
US10962551B2 (en) 2015-06-17 2021-03-30 The Johns Hopkins University TDP-43 in degenerative disease
BR112018005200A2 (pt) 2015-09-16 2018-10-09 Dfb Soria Llc liberação de nanopartículas de fármaco e métodos de uso dos mesmos
WO2017056845A1 (ja) * 2015-09-28 2017-04-06 住友大阪セメント株式会社 食器洗い乾燥機の製造方法
CA3001722A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
CA3002982A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 University Of Massachusetts Methods and compositions for treating metabolic imbalance in neurodegenerative disease
WO2017079746A2 (en) 2015-11-07 2017-05-11 Multivir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
PT3408382T (pt) 2016-01-27 2022-06-27 Oncorus Inc Vetores virais oncolíticos e seus usos
US10695322B2 (en) 2016-01-29 2020-06-30 The Johns Hopkins University Inhibitors of bacterial growth
EP3413928B1 (en) 2016-02-12 2022-04-20 University of Massachusetts Anti-angiogenic mirna therapeutics for inhibiting corneal neovascularization
US11040025B2 (en) 2016-02-17 2021-06-22 The Johns Hopkins University Oxazolidinone for treatment of infections with Mycobacterium tuberculosis
WO2017147215A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 The Methodist Hospital Biomimetic proteolipid vesicle compositions and uses thereof
WO2017147370A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 The Johns Hopkins University Novel antiviral proteins and their uses in therapeutic methods
WO2017151922A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Sting activating nanovaccine for immunotherapy
ES2898337T3 (es) 2016-03-03 2022-03-07 Univ Massachusetts ADN dúplex lineal de extremos cerrados para la transferencia de genes no víricos
WO2017155935A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 The Johns Hopkins University Pharmaceutical agents targeting cancer stem cells
GB201604124D0 (en) 2016-03-10 2016-04-27 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical formulation
US11203626B2 (en) 2016-03-10 2021-12-21 The Johns Hopkins University Methods of producing aggregate-free monomeric diphtheria toxin fusion proteins and therapeutic uses
US10988512B2 (en) 2016-03-10 2021-04-27 The Johns Hopkins University Methods of producing aggregate-free monomeric diphtheria toxin fusion proteins and therapeutic uses
KR20190016938A (ko) 2016-03-17 2019-02-19 더 존스 홉킨스 유니버시티 Paris의 파네실화에 의해 파킨슨병을 예방 또는 치료하기 위한 방법
EP3436609B1 (en) 2016-03-30 2022-05-04 The Johns Hopkins University Olfr90 specificity and methods of detection
EP3439635B1 (en) * 2016-04-04 2020-12-09 Crititech, Inc. Formulations for solid tumor treatment
WO2017189483A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 The Johns Hopkins University Znt8 assays for drug development and pharmaceutical compositions
WO2017205225A2 (en) 2016-05-21 2017-11-30 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for treating secondary tuberculosis and nontuberculous mycobacterium infections
US20200147235A1 (en) 2016-06-08 2020-05-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075653A2 (pt) 2016-06-08 2019-08-27 Abbvie Inc anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco
JP2019521973A (ja) 2016-06-08 2019-08-08 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂｈ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
BR112018075626A2 (pt) 2016-06-08 2019-03-19 Abbvie Inc. anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco anticorpo
MX2018015274A (es) 2016-06-08 2019-10-07 Abbvie Inc Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
JP2019520405A (ja) 2016-07-05 2019-07-18 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ 緑内障における神経保護療法としてのｓＦａｓＬのＡＡＶ２媒介遺伝子送達
KR20230074294A (ko) 2016-07-19 2023-05-26 유니버시티 오브 피츠버그-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 Stat3를 타겟으로 하는 종양용해성 바이러스
CN109715151A (zh) 2016-08-11 2019-05-03 奥维德医疗公司 用于治疗癫痫性紊乱的方法和组合物
US9963498B2 (en) 2016-08-18 2018-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptides that inhibit syndecan-1 activation of VLA-4 and IGF-1R
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
BR112019004913B1 (pt) 2016-09-16 2022-07-12 Infectious Disease Research Institute Vacinas que compreendem polipeptídeos de mycobacterium leprae para a prevenção, tratamento e diagnóstico de lepra
US10457940B2 (en) 2016-09-22 2019-10-29 University Of Massachusetts AAV treatment of Huntington's disease
US11149275B2 (en) 2016-10-10 2021-10-19 The Johns Hopkins University Device and method to treat esophageal disorders
EP3526333A4 (en) 2016-10-13 2020-07-29 University of Massachusetts AAV CAPSIDE DESIGNS
WO2018089305A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 University Of Miami Anti-secretogranin iii (scg3) antibodies and uses thereof
US20200009203A1 (en) 2016-12-12 2020-01-09 Multivir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
US10434089B2 (en) 2017-01-25 2019-10-08 The Johns Hopkins University Avibactam and carbapenems antibacterial agents
EP4309739A2 (en) 2017-01-27 2024-01-24 The Methodist Hospital Core/shell structure platform for immunotherapy
AU2018218003B2 (en) 2017-02-12 2024-02-08 Neuromagen Pharma Ltd. Telomerase activating compounds for use in fertility and related applications
ES2955884T3 (es) 2017-03-15 2023-12-07 Dfb Soria Llc Terapia tópica para el tratamiento de malignidades de la piel con nanoparticulas de taxanos
JP2020518275A (ja) 2017-05-03 2020-06-25 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド 造血幹細胞の形質導入のための改善されたレンチウイルス
SG11201911737PA (en) 2017-06-06 2020-01-30 Univ Massachusetts Self-regulating aav vectors for safe expression of mecp2 in rett syndrome
SG11201909840TA (en) 2017-06-09 2019-11-28 Crititech Inc Treatment of epithelial cysts by intracystic injection of antineoplastic particles
BR112019022720A2 (pt) 2017-06-14 2020-05-12 Crititech, Inc. Métodos para tratar distúrbios pulmonares
CN111316099A (zh) 2017-07-12 2020-06-19 约翰霍普金斯大学 用于1型糖尿病诊断的基于脂蛋白体的znt8自身抗原
AU2018306455A1 (en) 2017-07-26 2020-02-27 Virogin Biotech Canada Ltd Oncolytic viral vectors and uses thereof
WO2019028469A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 The Methodist Hospital FUNCTIONALIZED POLYMER MITOCHONDRIAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN CELL TRANSPLANTATION AND FOR MODIFYING METABOLIC PHENOTYPE
KR20200066309A (ko) 2017-09-08 2020-06-09 인펙셔스 디지즈 리서치 인스티튜트 (아이디알아이) 사포닌을 포함하는 리포솜 제형 및 사용 방법
EP3691631A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Crititech, Inc. Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer
EP3710029A4 (en) 2017-11-16 2021-08-18 University of Maine System Board of Trustees COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING MIGRATION AND ANGIOGENESIS OF ENDOTHELIAL CELLS
AU2018378683A1 (en) 2017-12-06 2020-07-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Globin gene therapy for treating hemoglobinopathies
US20200385758A1 (en) 2018-01-05 2020-12-10 Ottawa Hospital Research Institute Modified vaccinia vectors
WO2019178024A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (cin) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
US20210094991A1 (en) 2018-03-19 2021-04-01 Multivir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and cd122/cd132 agonists for the treatment of cancer
JP2021519065A (ja) 2018-03-23 2021-08-10 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ 骨障害を処置するための遺伝子治療法
SG11202008206TA (en) 2018-03-30 2020-09-29 Amgen Inc C-terminal antibody variants
US11472848B2 (en) 2018-04-27 2022-10-18 University Of Massachusetts AAV capsids identified by in vivo library selection
CN112154209A (zh) 2018-05-08 2020-12-29 罗特格斯新泽西州立大学 Aav相容的层粘连蛋白—连接子聚合蛋白
KR102167755B1 (ko) 2018-05-23 2020-10-19 주식회사 큐어바이오 단편화된 grs 폴리펩타이드, 이의 변이체 및 이들의 용도
CN113164625A (zh) 2018-09-28 2021-07-23 哈佛大学的校长及成员们 用于基因表达的突变体反向四环素反式激活因子
KR20210068485A (ko) 2018-09-28 2021-06-09 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 노화를 역전시키고 기관 및 조직 재생을 촉진시키기 위한 세포 재프로그래밍
WO2020112967A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 University Of Massachusetts Modulation of sptlc1 via recombinant adeno-associated vectors
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
WO2020115283A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Baxalta GmbH Bispecific antibodies binding factor ixa and factor x
WO2020114615A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Baxalta GmbH Bispecific antibodies binding factor ixa and factor x
CA3124415A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Northwestern University Use of annexins in preventing and treating muscle membrane injury
WO2020139977A1 (en) 2018-12-26 2020-07-02 Northwestern University Use of glucocorticoid steroids in preventing and treating conditions of muscle wasting, aging and metabolic disorder
EP3908312A2 (en) 2019-01-12 2021-11-17 The Methodist Hospital Self-assembled peptide nanoparticle and use thereof
WO2020163766A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Baylor College Of Medicine Periosteal skeletal stem cells in bone repair
EP3927380A1 (en) 2019-02-22 2021-12-29 University of Massachusetts Oxr1 gene therapy
US11717506B2 (en) 2019-05-07 2023-08-08 The Johns Hopkins University Neuroprotective compounds for amyotrophic lateral sclerosis
EP4009982A4 (en) 2019-08-05 2023-08-09 Marinus Pharmaceuticals, Inc. GANAXOLONE FOR USE IN THE TREATMENT OF STATUS EPILEPTICUS
US20220340643A1 (en) 2019-09-13 2022-10-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Aav-compatible laminin-linker polymerization proteins
WO2021072310A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Oncorus, Inc. Dual viruses and dual oncolytic viruses and methods of treatment
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
MX2022006014A (es) 2019-12-06 2022-06-22 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para uso en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa.
WO2021146215A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
US20230348624A1 (en) 2020-01-30 2023-11-02 Umoja Biopharma, Inc. Bispecific transduction enhancer
WO2021202494A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 University Of Massachusetts Aav capsids variants and uses thereof
AU2021321944A1 (en) 2020-08-07 2023-04-06 Access To Advanced Health Institute Purified saponins and chromatographic process for purification of same
US11674154B2 (en) 2020-12-03 2023-06-13 University Of Massachusetts Gene therapeutics for fibrodysplasia ossificans progressiva
KR20220082558A (ko) 2020-12-10 2022-06-17 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 면역 증진 활성이 있는 신규 crs 단편 펩타이드 및 이의 용도
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
JP2024505887A (ja) 2021-01-27 2024-02-08 ウモジャ バイオファーマ， インコーポレイテッド 抗ｃｄ１９キメラ抗原受容体を発現する細胞を生成するためのレンチウイルス
WO2023092060A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Cornell University Microrna-dependent mrna switches for tissue-specific mrna-based therapies
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
WO2023144393A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Fundació Centre De Regulació Genòmica Therapeutic cytokines and methods
WO2023196851A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 President And Fellows Of Harvard College Reversing aging of the central nervous system
WO2023225569A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Umoja Biopharma, Inc. Manufacturing viral particles

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2671750A (en) * 1950-09-19 1954-03-09 Merck & Co Inc Stable noncaking aqueous suspension of cortisone acetate and method of preparing the same
JPS4932056B1 (ru) * 1970-12-22 1974-08-27
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
DK143689C (da) * 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
FR2504408B1 (fr) * 1981-04-24 1986-02-14 Couvreur Patrick Procede de preparation de particules submicroscopiques, particules ainsi obtenues et compositions pharmaceutiques les contenant
SE8204244L (sv) * 1982-07-09 1984-01-10 Ulf Schroder Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser
CA1282405C (en) * 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4663364A (en) * 1984-09-05 1987-05-05 Kao Corporation Biocidal fine powder, its manufacturing method and a suspension for agricultural use containing the above powder
GB8601100D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
JPS62185013A (ja) * 1986-02-08 1987-08-13 Green Cross Corp:The 易吸収性医薬組成物
EP0262560A3 (en) * 1986-09-29 1989-07-05 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Benzoyl urea compound
JPS6479154A (en) * 1986-09-29 1989-03-24 Green Cross Corp Benzoylurea compound
NL194638C (nl) * 1986-12-19 2002-10-04 Novartis Ag Hydrosol die vaste deeltjes van een farmaceutisch actieve stof bevat en farmaceutisch preparaat dat deze hydrosol bevat.
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
FR2634397B2 (fr) * 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
FR2608942B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
JP2773895B2 (ja) * 1989-04-25 1998-07-09 東京田辺製薬株式会社 ダナゾール組成物
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
SE464743B (sv) * 1989-06-21 1991-06-10 Ytkemiska Inst Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
JP2687245B2 (ja) * 1989-09-29 1997-12-08 富士写真フイルム株式会社 磁気記録媒体の製造方法
GB8923075D0 (en) * 1989-10-13 1989-11-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
DK546289D0 (da) * 1989-11-02 1989-11-02 Danochemo As Carotenoidpulvere
FR2660556B1 (fr) * 1990-04-06 1994-09-16 Rhone Poulenc Sante Microspheres, leur procede de preparation et leur utilisation.
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP4439590B2 (ja) * 1992-06-10 2010-03-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面改質ｎｓａｉｄナノ粒子
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA020753B1 (ru) * 2008-06-16 2015-01-30 Бинд Терапьютикс, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
TW281631B (ru) 1996-07-21
JPH07165562A (ja) 1995-06-27
CN1063630C (zh) 2001-03-28
HUT64832A (en) 1994-03-28
SG55089A1 (en) 1998-12-21
CA2098242A1 (en) 1994-01-02
IL106198A0 (en) 1993-10-20
EP0577215A1 (en) 1994-01-05
CA2098242C (en) 2003-10-14
CZ131693A3 (en) 1994-02-16
HU9301917D0 (en) 1993-09-28
FI933040A (fi) 1994-01-02
NO932403L (no) 1994-01-03
KR940001881A (ko) 1994-02-16
CN1084391A (zh) 1994-03-30
JP4709873B2 (ja) 2011-06-29
FI933040A0 (fi) 1993-07-01
AU4156093A (en) 1994-01-06
JP2008231119A (ja) 2008-10-02
SK281608B6 (sk) 2001-05-10
US5399363A (en) 1995-03-21
JP2010265324A (ja) 2010-11-25
ES2143488T3 (es) 2000-05-16
NO308193B1 (no) 2000-08-14
ATE190835T1 (de) 2000-04-15
SK68193A3 (en) 1994-02-02
NZ248042A (en) 1994-10-26
AU675432B2 (en) 1997-02-06
MY109946A (en) 1997-10-31
US5494683A (en) 1996-02-27
DK0577215T3 (da) 2000-08-28
UA27746C2 (ru) 2000-10-16
NO932403D0 (no) 1993-07-01
DE69328136T2 (de) 2000-11-09
DE69328136D1 (de) 2000-04-27
MX9303950A (es) 1994-01-31
EP0577215B1 (en) 2000-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2130781C1 (ru) Противоопухолевые наночастицы с модифицированной поверхностью и содержащая их композиция
US5145684A (en) Surface modified drug nanoparticles
RU2186562C2 (ru) Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления
US5571536A (en) Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
JPH06211647A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
JPH06227967A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
CN1245955C (zh) 热保护微粒组合物及其最终蒸汽灭菌的方法
IE83410B1 (en) Surface modified drug nanoparticles
JP2010047579A (ja) セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法
JPH06227968A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
EP0808154B1 (en) Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
CA2853470A1 (en) Nano-suspension process
Papdiwal et al. Formulation and characterization of nateglinide nanosuspension by precipitation method
AU743917B2 (en) Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20030701