JPH06211647A - ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法 - Google Patents

ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法

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JPH06211647A
JPH06211647A JP5286472A JP28647293A JPH06211647A JP H06211647 A JPH06211647 A JP H06211647A JP 5286472 A JP5286472 A JP 5286472A JP 28647293 A JP28647293 A JP 28647293A JP H06211647 A JPH06211647 A JP H06211647A
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Kenneth R Hollister
ロバート ホリスター ケネス
David L Ladd
エル．ラッド デビッド
Gregory L Mcintire
エル．マッキンタイアー グレゴリー
George C Na
シー．ナ ジョージ
Natarajan Rajagopalan
ラジャゴパラン ナタラジャン
Barbara O-Ching Yuan
オー−チン ユアン バーバラ
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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

(57)【要約】 【目的】 曇点を調節した治療用または診断用の組成物
及びその製造方法を提供する。 【構成】 前記組成物は、表面改質剤として精製ポリマ
ー界面活性剤が表面に吸着しており且つ曇点調節剤が組
み合わされて含まれているナノ粒子を含む。また前記組
成物中、該曇点調節剤は表面改質剤の曇点を上昇させる
に十分な量で存在している。好ましい精製ポリマー界面
活性剤表面改質剤は、精製ポリアルキレンオキシド置換
エチレンジアミン界面活性剤である。曇点調節剤はポリ
エチレングリコールである。更に、前記ナノ粒子と曇点
調節剤とを、表面改質剤の曇点を上昇させるに十分な時
間及び条件下で接触させる工程を含む前記ナノ粒子の製
造方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、曇点を調節した治療用
または診断用の組成物に、またその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第５，１４５，６８４号明細書に記載されているナノ
粒子は、非架橋表面改質剤が表面に吸着している難溶性
の治療薬または診断用薬から成る、平均粒径が約４００
ナノメートル（ｎｍ）未満の粒子である。
【０００３】その小さな粒径の結果、表面改質剤（界面
活性剤）によって安定化されているナノ粒子状の治療薬
や診断用薬の滅菌は困難である。メッシュサイズ０．２
２μｍのフィルターを使用して濾過をすれば大部分の細
菌やウイルスは十分に除去されるが、ナノ粒子は、多く
の場合、その寸法のために、滅菌濾過を施すことができ
ない。慣例の１２１℃でのオートクレーブ滅菌（蒸気加
熱）では、実質的な粒径の増加が起こり、得られる粒子
は使用できないものになってしまう。
【０００４】加熱時のナノ粒子の凝集は、表面改質剤
（界面活性剤）が界面活性剤の曇点よりも高い温度にお
いて析出及び／または相分離することに直接関係してお
り、そのような温度では、結合していた界面活性剤分子
はナノ粒子から解離して析出及び／または相分離しやす
くなり、ナノ粒子は脱保護された状態に置かれてしま
う。そうすると、脱保護されたナノ粒子は凝集して粒子
塊を形成しうる。冷却時には、界面活性剤は溶液中へ再
溶解し、それが凝集粒子を被覆し、そして凝集粒子がよ
り小さなものへと解離することを妨害してしまう。
【０００５】本発明は、粒径増加を低減または皆無にし
たナノ粒子のオートクレーブ滅菌を可能にする新規組成
物に関する。これらの組成物は、ナノ粒子表面に吸着す
る界面活性剤を調節して、ナノ粒子がオートクレーブ滅
菌の際に凝集しないようにする。本発明はまた、このよ
うな組成物の製造方法にも関する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、表面改質剤と
して精製ポリマー界面活性剤が表面に吸着しており且つ
曇点調節剤が組み合わされて含まれているナノ粒子を含
む組成物であって、該曇点調節剤が表面改質剤の曇点を
上昇させるに十分な量で存在している組成物に関する。
【０００７】本発明は、さらに、表面改質剤として精製
ポリマー界面活性剤が表面に吸着しており且つ曇点調節
剤が組み合わされて含まれているナノ粒子の製造方法で
あって、前記ナノ粒子と曇点調節剤とを、表面改質剤の
曇点を上昇させるに十分な時間及び条件下で接触させる
工程を含む製造方法に関する。
【０００８】
【具体的な態様】本発明は、表面改質剤として精製ポリ
マー界面活性剤が表面に吸着しており且つ曇点調節剤が
組み合わされて含まれているナノ粒子を含む組成物であ
って、該曇点調節剤が表面改質剤の曇点を上昇させるに
十分な量で存在している組成物に関する。好ましい実施
態様では、表面改質剤の曇点はナノ粒子のオートクレー
ブ滅菌温度よりも高い温度へ上昇するので、凝集が防止
される。本発明の実施において有用なナノ粒子は表面改
質剤を含む。本発明において有用な表面改質剤は、治療
薬または診断用薬の表面に物理的に吸着するが、該剤ま
たはそれ自身と化学的に反応することはない。表面改質
剤の個々の吸着分子は、本質的には分子間架橋を含まな
い。本発明に有用な表面改質剤は精製ポリマー界面活性
剤である。
【０００９】ポリマー界面活性剤は、２つ以上の繰り返
しモノマー単位からなる界面活性剤である。具体的なポ
リマー界面活性剤はTetronic（商標）908 （T-908 ）及
びTetronic（商標）1508 (T-1508）であり、これらは以
下の理想的な構造を有するポリアルキレンオキシド置換
エチレンジアミン界面活性剤の系統の一員である。
【００１０】
【化１】
【００１１】T-908 は公称平均分子量が約25,000であ
り、それに対してT-1508は公称平均分子量が約30,000で
ある点で、それらは異なる。供給する際には、それら
は、次式で示される構造のポリマー不純物を包含する種
々の不純物を含有する。
【００１２】
【化２】
【００１３】サイズ排除高速液体クロマトグラフフィー
（ＨＰＬＣ）による分析は、T-908及びT-1508の市販の
試料中のポリマー不純物の総含有量が約１０〜３０パー
セントを越える範囲であることを示す。非ポリマー不純
物はかなり容易に除去できるが、慣習的な溶剤洗浄及び
再結晶技法によりこれらのポリマー不純物を除去する試
みは、最初の不純物含有量の約半分が最大というささや
かな不純物低減を導いただけであった。
【００１４】別の精製したポリマー界面活性剤の具体例
はチロキサポールである。精製ポリマー界面活性剤は、
実質的に本発明方法に従うポリマー不純物を含まないポ
リマー界面活性剤である。本法は、本明細書の別のとこ
ろにより詳細に検討されている広範囲の水性透析濾過
（diafiltration)、非水性溶剤を用いる抽出、又は疎水
性樹脂及びイオン交換樹脂などを用いる処理の使用を含
む。
【００１５】本明細書で用いられる「実質的にポリマー
不純物を含まない」相とは、そのような不純物が、本発
明に有用な精製ポリマー界面活性剤に約１５パーセント
未満の量で存在することを意味する。好ましくは、その
ような不純物が、約１０パーセント未満の量で、そして
より好ましくは約１パーセント未満の量で存在する。
【００１６】あるいは、最初のポリマー界面活性剤の試
料中のポリマー不純物の量は、約５０パーセント程低減
されるかもしれない。好ましくは、このようなポリマー
不純物のレベルの低減は、約９０パーセント程、そして
より好ましくは約９５パーセント程である。ポリマー界
面活性剤は、市販されているか、及び／又は当該技術分
野で知られている技法によって調製することができる。
【００１７】本発明の実施において有用なナノ粒子は、
米国特許第５，１４５，６８４号明細書に開示された方
法に従って調製することができる。その開示は、引用す
ることにより本明細書中に組み入れられる。簡単に述べ
ると、難溶性の治療薬または診断用薬を液状分散媒中に
分散させ、そしてその薬剤を磨砕媒体の存在下で湿式磨
砕して、造影剤の粒径を約４００ｎｍ未満の有効平均粒
径へ低減させる方法でナノ粒子を調製する。例えば、湿
式磨砕処理中に、粒径の低減を表面改質剤の存在下で行
ってもよい。
【００１８】本発明の実施において有用な粒子を調製す
る一般手順は以下のとおりである。選定する治療薬また
は診断用薬は、従来の粗大形態において、上記のように
当該技術分野で知られている技法によって調製するか、
また／あるいは市販されている。選定した粗い治療また
は診断用物質の粒径が篩分け試験で測定して約１００μ
ｍ未満であることが必須ではないが好ましい。該薬剤の
粗大粒径が約１００μｍよりも大きい場合には、治療薬
または診断用薬の粗大粒径を、エアジェットや破砕ミリ
ングのような従来の微粉砕法によって１００μｍ未満の
寸法へ低下させることが好ましい。
【００１９】次いで、選定した粗大治療薬または診断用
薬を、それが本質的に不溶性である液状媒体へ添加し
て、予備混合物を形成させる。液状媒体中の治療薬また
は診断用薬の濃度は、約０．１〜６０％（ｗ／ｗ）、好
ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲をとることができ
る。予備混合物中に表面改質剤を存在させることは、必
須ではないが好ましい。表面改質剤の濃度は、薬剤物質
と表面改質剤との合計重量に対して、約０．１〜９０重
量％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１０
〜６０重量％、そして最も好ましくは１０〜３０重量％
の範囲をとることができる。予備混合物懸濁剤の見掛け
の粘度は、約１０００センチポイズよりも低いことが好
ましい。
【００２０】この予備混合物を湿式磨砕に直接使用し
て、分散体における平均粒径を４００ｎｍ未満に低下さ
せることができる。磨砕にボールミルを使用する場合に
は、予備混合物を直接使用することが好ましい。別法と
して、治療薬または診断用薬及び任意ではあるが表面改
質剤を、適当な攪拌手段、例えばローラーミルやＣｏｗ
ｌｅｓ型ミキサーによって、肉眼では大きな凝集体は見
られない均質分散液が得られるまで、液状媒体中で分散
させてもよい。磨砕に再循環媒体ミルを使用する場合に
は、予備混合物にこのような予備微粉砕分散工程を施す
ことが好ましい。
【００２１】湿式磨砕は、例えばボールミル、アトリッ
ターミル、振動ミル及びサンドミルやビーズミルのよう
な媒体ミルをはじめとする適当ないずれの分散ミルにお
いて行ってもよい。所期の結果、すなわち所望の粒径低
減を得るのに要する微粉砕時間が比較的短いので、媒体
ミルが好ましい。媒体ミル粉砕では、予備混合物の見掛
けの粘度は約１００〜約１０００センチポイズである。
ボールミル粉砕では、予備混合物の見掛けの粘度は、好
ましくは約１〜約１００センチポイズである。このよう
な範囲は、効率的な粒子破砕と媒体浸食との最適バラン
スを提供しやすい。
【００２２】粒径低減工程用の磨砕媒体は、平均粒径が
約３ｍｍ未満、より好ましくは約１ｍｍ未満の好ましく
は球形または粒状の硬質媒体から選択することができ
る。このような媒体は、より短時間の処理時間で本発明
の粒子を提供でき、しかも微粉砕装置に与える摩擦が少
ないことが望ましい。磨砕媒体用の物質を選択すること
は重要ではないと考えられる。しかしながら、好ましい
媒体は、約３ｇ／ｃｍ3よりも高い密度を有する。酸化
ジルコニウム、例えばマグネシアで安定化した９５％Ｚ
ｒＯ、ジルコニウムシリケート及びガラス磨砕媒体は、
治療用または診断用組成物の調製物として許容できると
考えられる汚染レベルの粒子を提供する。しかしなが
ら、他の媒体、例えばステンレススチール、チタニア、
アルミナ及び（イットリウムで安定化した）９５％Ｚｒ
Ｏも有用であると考えられる。
【００２３】磨砕時間は、幅広く変化しうり、主に選定
した特定の湿式磨砕ミルに依存する。ボールミルには、
５日間またはそれ以上長期の処理時間が必要となる場合
がある。一方で、高剪断力の媒体ミルを使用すると、１
日未満の処理時間（滞留時間は約１分〜数時間）で所望
の結果が得られる。
【００２４】治療薬や診断用薬を著しく劣化させること
のない温度で粒子の粒径を低減しなければならない。通
常は、約３０〜４０℃未満の処理温度が好ましい。所望
であれば、処理装置を従来の冷却装置によって冷却して
もよい。この方法は、従来より、微粉砕処理に有効で且
つ安全な処理圧及び周囲温度の条件下で実施されてい
る。例えば、ボールミル、アトリッターミル及び振動ミ
ルでは周囲処理圧が典型的である。媒体ミルでは約２０
ｐｓｉ（１．４ｋｇ／ｃｍ2 ）以下の処理圧が典型的で
ある。表面改質剤は、予備混合物中に存在させない場合
には、予備混合物について記載した量で磨砕後の分散液
に添加することができる。その後、その分散液を、例え
ば激しく振る方法によって、混合することができる。任
意ではあるが、例えば超音波電源を用いて音波処理を分
散液に施してもよい。例えば、分散液に、周波数２０〜
８０ｋＨｚの超音波エネルギーを約１〜１２０秒間施し
てもよい。
【００２５】治療薬または診断用薬と表面改質剤との相
対量は、幅広く変化しうり、また表面改質剤の最適量
は、例えば、選定した特定の治療薬または診断用薬及び
表面改質剤に、ミセルを形成する場合には表面改質剤の
臨界ミセル濃度に、安定剤の親水性−親油性バランス
（ＨＬＢ）に、安定剤の融点に、その水溶性に、安定剤
水溶液の表面張力に、等に依存しうる。表面改質剤は、
治療薬または診断用薬の表面積１平方メートル当たり約
０．１〜１０ｍｇの量で存在することが好ましい。表面
改質剤は、乾燥粒子の全重量に対して、０．１〜９０重
量％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１０
〜６０重量％、最も好ましくは１０〜３０重量％の量で
存在することができる。
【００２６】本発明の組成物に有用な治療薬及び診断用
薬には、米国特許第５，１４５，６８４号明細書（本明
細書ではその開示を参照することによって取り入れる）
に記載されている薬剤が含まれる。好ましい診断用薬
は、ジアトリゾ酸のエチルエステル（ＥＥＤＡ）であ
る。
【００２７】本明細書で用いられているように、粒径と
は、当業者にはよく知られている従来の粒径測定技法、
例えば沈降場流動分画法（sedimentation field flow f
ractionation) 、光子相関分光光度法（photon correla
tion spectroscopy ）またはディスク遠心分離法によっ
て測定した平均粒径をさす。「約４００ｎｍ未満の有効
平均粒径」とは、上記の技法によって測定した場合に粒
子の少なくとも９０％が約４００ｎｍ未満の粒径を示す
ことを意味する。本発明の好ましい実施態様では、有効
平均粒径は約３００ｎｍ未満であり、またより好ましく
は約２５０ｎｍ未満である。本発明の実施態様の一部で
は、約２００ｎｍ未満の有効平均粒径が実現している。
有効平均粒径に関しては、好ましくは少なくとも９５
％、またより好ましくは少なくとも９９％の粒子が有効
平均粒径、例えば４００ｎｍ未満の粒径を有する。特に
好ましい実施態様では、本質的にすべての粒子が４００
ｎｍ未満の粒径を有する。一部の実施態様では、本質的
にすべての粒子が２５０ｎｍ未満の粒径を有する。
【００２８】本発明によるナノ粒子組成物の製造方法に
は、治療薬または診断用薬、液状媒体、磨砕媒体及び任
意に表面改質剤を磨砕容器へ導入する工程と、治療薬ま
たは診断用薬の粒径を約４００ｎｍ未満へ低減させるた
めの湿式磨砕工程と、粒子及び任意に液状媒体を磨砕容
器及び磨砕媒体から、例えば吸引、濾過または蒸発によ
って分離する工程とが含まれる。湿式磨砕工程中に表面
改質剤を存在させない場合には、それを該工程後に粒子
と混合することができる。液状媒体は、たいていは水で
あるが、医薬品的に許容できるキャリヤーとして役立つ
ことができる。この方法は、無菌条件下で実施すること
が好ましい。その後、好ましくはナノ粒子組成物に滅菌
処理を施す。
【００２９】本明細書の別の箇所に記載したように、滅
菌濾過ではナノ粒子を十分に滅菌することができないこ
とが多い。それゆえ、その他の滅菌方法が必要である。
例えば、約１２１℃の温度で約１５分間施す蒸気または
湿熱滅菌を採用することができる。海抜付近では、大気
圧よりも１５ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）高い圧力で
蒸気を使用すればこのような状態が得られる。乾熱滅菌
を施してもよいが、乾熱滅菌は、１６０℃の温度で１〜
２時間行うことが典型的である。
【００３０】曇点は、上記のように表面改質剤（界面活
性剤）が溶液から析出する温度である。用語「曇点調節
剤」とは、表面改質剤の曇点に影響を及ぼす化合物を意
味する。詳細には、本発明に有用な曇点調節剤は、ナノ
粒子表面に吸着している表面改質剤の曇点を上昇させ
る。このように、表面改質剤は、オートクレーブ滅菌に
用いられる温度ではナノ粒子の表面から解離しない。そ
れゆえ、こうして改質されたナノ粒子は滅菌工程の際に
凝集しないので、滅菌後にもその約４００ｎｍ未満の有
効平均粒径が保持される。
【００３１】曇点調節剤の具体例としては、非イオン性
化合物、例えば、ポリエチレングリコール類、例えば、
PEG 400 （J.T. Baker Chemical Co. 市販）、プロピレ
ングリコール、シクロデキストリン及びエタノール；ア
ニオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
及びジオクチルスルホスクシネート；カチオン性界面活
性剤、例えば、セトリミド（cetrimide)、脂肪酸、例え
ば、カプリル酸及びカプリオン酸（capryonic acid) ；
並びに荷電リン脂質、例えば、ジミリストイルホスファ
チジルグリセロール、カルジオリピン及びジミリストイ
ルホスファチジルセリンが挙げられる。好ましい曇点調
節剤はポリエチレングリコールである。
【００３２】曇点調節剤は、精製ポリマー界面活性剤の
曇点を上昇させるに十分な量で本発明の組成物に存在す
る。曇点調節剤の好ましい量は０．０１〜２０（ｗ／
ｖ）％である。曇点調節剤のより好ましい量は０．０５
〜１０（ｗ／ｖ）％である。
【００３３】本発明は、精製ポリマー界面活性剤が表面
に吸着しており且つ曇点調節剤が組み合わされて含まれ
ているナノ粒子の製造方法であって、該ナノ粒子と該曇
点調節剤とを、該表面改質剤の曇点を上昇させるに十分
な時間及び条件下で接触させる工程を含む製造方法につ
いても開示する。
【００３４】本法は、本明細書の別の箇所に記載したよ
うに、治療用または診断用のナノ粒子の調製と、そのよ
うなナノ粒子を曇点調節剤と接触させることを包含す
る。接触工程は、ナノ粒子の懸濁液と曇点調節剤の溶液
とを混合し、その後、そのナノ粒子懸濁液を十分に滅菌
する温度及び時間で滅菌する方法によって行う。
【００３５】
【実施例】以下の実施例は、本発明をさらに例示するも
のであって、いずれにしても本明細書及び特許請求の範
囲を限定するものと解釈すべきものではない。
【００３６】実施例１：T-908 の精製 H2O への屈折率検出とサイズ排除ＨＰＬＣ（SEC-HPLC)
により測定したものとして純度88％のT-908 の２％溶液
を、以下の透析濾過実験により調製した。
【００３７】（１）２％T-908 溶液およそ50mLを、YM-5
膜を備えたAmicon 50mL 攪拌セルに入れ、そしてH2O に
対して透析濾過した。透析濾液画分を採集した。 保持物をLDD-988-128-1 （約50mL），SEC-HPLCによる純
度88％，として表示した。
【００３８】（２）２％T-908 溶液およそ50mLを、YM-1
0 膜を備えたAmicon 50mL 攪拌セルに入れ、そしてH2O
に対して透析濾過した。透析濾液画分を採集した。 保持物をLDD-988-128-2 （約50mL），SEC-HPLCによる純
度93％，として表示した。この保持物のH2O に対する透
析濾過を、以下のように続けた。最初にそれを約20mLま
で限外濾過にかけ、次いでLDD-988-128-2Fとして採集し
た限外濾液と透析濾液の総量が約 150mLになるまで透析
濾過し、保持物をLDD-988-128-2R（約20mL），SEC-HPLC
による純度97％，として表示した。
【００３９】２％T-908 溶液（ 330mL）の残りをYM-10
膜を備えたAmicon 400mL攪拌セルに入れた。次いでこれ
を約 130mLまで限外濾過にかけ、そしてLDD-988-129Fと
して採集した限外濾液と透析濾液の量が約1500mLになる
までH2O に対して透析濾過し、保持物をLDD-988-129R，
SEC-HPLCによる純度96％，として表示した。
【００４０】この保持物のH2O に対する透析濾過を、採
集した透析濾液が約1250mLになるまで続け、保持物をLD
D-988-129R1 （約 105mL），SEC-HPLCによる純度98％，
として表示した。LDD-988-129FをYM-3膜を備えた攪拌セ
ル中で濃縮し、次いで減圧乾燥すると白色固体 0.488ｇ
が得られ、それをLDD-988-129Xとして表示した。
【００４１】LDD-988-129XをSEC-HPLCにより測定する
と、低分子量（MW）不純物（類）74％及び高MW成分26％
を含有していた。この物質のＮＭＲスペクトルの分析結
果は、それが３つの下記オレフィン系化合物を含有する
ことを示した。 （１）ビニルエーテル：CH2=CH-O- ポリマー； （２）プロペニルエーテル：CH3CH=CH-O- ポリマー；及
び （３）アリルエーテル：CH2=CHCH2-O-ポリマー。
【００４２】実施例２ H2O 950mLに50.0ｇのT-908 を溶解して、T-908 の５％
溶液（lot WPMM-562B, SEC-HPLCによる純度87％）を調
製した。T-908 の５％溶液 320mLを、YM-10 膜を備えた
Amicon 400mL攪拌セルに入れ、そしてH2O に対して透析
濾過した。透析濾液5760mL（18容量）を採集した後に、
透析濾過を停止した。保持物（ 305mL）を濾過（ 0.2μ
ｍ，ナイロン）すると、LDD-988-150,SEC-HPLCによる純
度97％，が得られた。この溶液 100mLを凍結乾燥する
と、白色固体4.55ｇが得られ、それをLDD-988-150Aと表
示した。
【００４３】５％T-908 溶液（ 350mL）の残りをYM-10
膜を備えたAmicon 400mL攪拌セルに入れ、採集した透析
濾液の量が約8175mLになるまでH2O に対して透析濾過し
た。透析濾液を約 250mLまで限外濾過にかけ、濾過して
凍結乾燥すると、SEC-HPLCによる純度95％の白色固体 1
5.27ｇが得られ、それをLDD-988-151 と表示した。
【００４４】実施例３ 市販のT-908 界面活性剤（BASF lot WPMM-562B ）の試
料を、Osmonics 52X-OPS-S2 螺旋巻き透析濾過膜を用い
て加圧下で大量に透析濾過した。サイズ排除ＨＰＬＣに
より測定したポリマー不純物レベルは、透析濾過を10回
転した後に初期値12.7パーセントから 2.4パーセントま
で低減し、続いて透析濾過を40回転した後には検出不可
能なレベルに低減した。
【００４５】実施例４ 精製界面活性剤を、本発明方法に従うＸ線造影剤及び曇
点調節剤ポリエチレングリコールのナノ粒子分散液の調
製に使用し、そして所望のオートクレーブ処理条件（ 1
21℃で20分間）下における凝集に対する安定性を提供し
た。その安定性は、この精製を行わずに達成されること
はなかった。これらのデータを第１表及び図１〜６に示
す。
【００４６】
【表１】
【００４７】実施例５：T-1508の精製 純度が92％になるまで、T-1508（純度67.9％，屈折率SE
C-HPLCにより測定したものとして）をポリスルホン膜
（Osmonics 192T-HN02, 15000〜25000 MWカットオフ，
Osmonics, Inc.市販）を用いて透析濾過した。精製T-15
08は、粗製T-1508よりも、極めて小さな粒径での加熱滅
菌に対してナノ粒子を安定化した。
【００４８】特別な実施態様及び実施例を含む上記の明
細書は、本発明を例示するものであって、これを限定す
るものと解釈すべきではない。本発明の真正な精神及び
範囲を逸脱することのない多くの別の変更及び修飾を行
うことは可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、オートクレーブ処理前後のT908表面改
質剤及びPEG-400 曇点調節剤（Lot 111200）を含有する
WIN 8883 (EEDA) 粒子の粒度分布である。
【図２】図２は、オートクレーブ処理前後のT908表面改
質剤及びPEG-400 曇点調節剤（Tox Supply）を含有する
WIN 8883 (EEDA) 粒子の粒度分布である。
【図３】図３は、オートクレーブ処理前後のT908表面改
質剤及びPEG-400 曇点調節剤（Lot 030600）を含有する
WIN 8883 (EEDA) 粒子の粒度分布である。
【図４】図４は、 121℃で20分間オートクレーブ処理後
の、T908表面改質剤を純度88％、92％及び99％で含有
し、且つPEG-400 曇点調節剤を含有するWIN 8883 (EED
A)粒子の粒度分布である。
【図５】図５は、 110℃で90分間オートクレーブ処理後
の、T908表面改質剤を純度88％、92％及び99％で含有
し、且つPEG-400 曇点調節剤を含有するWIN 8883 (EED
A)粒子の粒度分布である。
【図６】図６は、オートクレーブ処理前の、T908表面改
質剤を純度88％、92％及び99％で含有し、且つPEG-400
曇点調節剤を含有するWIN 8883 (EEDA) 粒子の粒度分布
である。
フロントページの続き (72)発明者 グレゴリー エル．マッキンタイアー アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19382, ウエスト チェスター，パイドモント ロ ード 113 (72)発明者 ジョージ シー．ナ アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19034, フォート ワシントン，クロスビー ドラ イブ 1424 (72)発明者 ナタラジャン ラジャゴパラン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19460, フェニックスビル，ギルフォード サーク ル 20 (72)発明者 バーバラ オー−チン ユアン アメリカ合衆国，ペンシルバニア 19085, ビラノバ，サウス スプリング ミル ロ ード 140

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 表面改質剤として精製ポリマー界面活性
    剤が表面に吸着しており且つ曇点調節剤が組み合わされ
    て含まれているナノ粒子を含む組成物において、該曇点
    調節剤が表面改質剤の曇点を上昇させるに十分な量で存
    在している組成物。
  2. 【請求項２】 前記ナノ粒子が、診断用薬または治療薬
    を含有する請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記診断用薬が、ジアトリゾ酸のエチル
    エステルである請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記精製ポリマー界面活性剤が、精製ポ
    リアルキレンオキシド置換エチレンジアミン界面活性剤
    である請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記曇点調節剤がポリエチレングリコー
    ルである請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記曇点調節剤が、前記表面改質剤の曇
    点を、ナノ粒子の滅菌温度よりも上昇させる請求項１記
    載の組成物。
  7. 【請求項７】 表面改質剤として精製ポリマー界面活性
    剤が表面に吸着しており且つ曇点調節剤が組み合わされ
    て含まれているナノ粒子の製造方法において、前記ナノ
    粒子と曇点調節剤とを、表面改質剤の曇点を上昇させる
    に十分な時間及び条件下で接触させる工程を含む前記製
    造方法。
  8. 【請求項８】 前記ナノ粒子の滅菌工程をさらに含む、
    請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記滅菌工程が蒸気加熱オートクレーブ
    滅菌法である、請求項８記載の方法。
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