TW438606B - Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization - Google Patents

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a濟部中央標準局员工^费合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明[1 ) 發服服匾. 本發明係指具有改良後雲霧點的治療及診斷上的姐成物 *以及一種製備方法。 發明背蜃 奄微粒子，如美困専利號碼5,145,684所述，係指一種 具有難溶性的治療及診斷上的粒子藥爾，其表面吸附一穩 未鐽結表面改良_，粒子平均大小低於約400奄微米。 由於粒子過於微小，以表面改良劑（表面活性劑）對於為 粒子鹽形態的治療及診斷藥繭殺菌的殺菌過程頗為不易。 使用0.22微米網目尺寸濾嫌過濾足Μ將大多數细菌及濾過 性病毒移出，但大體而言，毫微粒子因尺寸闞係•無法Κ 過濾殺菌。傳铳使用殺菌釜（蒸汽熱）於ΐ2ΐυ方式會造成 相當程度的粒子尺寸增加•致使生成粒子性質不穩。 造成加熱時奄微粒子聚結的直接原因•在於當湛度高於 表面活性刻雲霧點畤，表面改良劑（表面活性劑）的沉澱及 /或相的分離，原先栢结合的表面活性劑分子傾向由毫微 粒子解離而沉澱及/或相的分離*使毫撤粒子裸兹於外。 裸®的奄微粒子會聚結成顆粒狀。冷卻時，表面活性劑復 溶於溶液•覆於聚結顆粒外廇*使顆粒無法再解離為更小 顆粒。 本發明要旨在於一種新的姐成物，使奄微粒子殺菌過程 滅少或沒有這種顆粒尺寸增大琨象。這種組成提供吸附於 毫微粒子的表面活性劑一種改良方式，使得殺菌遇程中， 奄微粒子不致凝聚結塊。本發明要旨亦含一棰製造該種組 ------------------------------------ --------------------裝.................訂 ：蹲 (請先.兄讀背面之注意事項再填寫本頁)

表紙張尺度適用中國园家標準：CNS j甲4規格1210x297公斐I 經濟部中央標準局员工消货合作社印製 A6 ________B6 五、發明説明(：2 ) 成物的方式。 發昍聃萝 本發明要旨在於一種毫微粒子姐成之姐成物•該毫微粒 子具有一經純化的聚合性表面改良劑作為表面吸附的表面 改良劑，以及同時使用的一種雲s點改良麵，該雲霧點改 良劑所佔之最足以提高表面改良劑雲霧點。 本發明更掲示一種製造具經純化的聚合性表面改良劑作 為表面吸附的表面改良蜊。以及一種同時使用之雲霧點改 良劑的毫微粒子方法，該法包括使毫嫌粒子在鮭使表面改 良劑雲羅點提高條件，將該毫微粒子與雲霧點改良劑作用 一段時間。 附讕銳朗 附圔卜3為表面改良商I T908與赛霧點改良麵PEG-400组 成的WIN 8883 (EEDA) 其顧粒在殺菌前與殺菌後顆粒粒 子尺寸分佈。 附國4為鈍度分別為88% · 92%及99%的表面改良爾 T908與雲8點改良劑PEG-400姐成的VIH 8883 (EEDA)， 經過1211：殺菌20分鐘後所得之顆粒粒子尺寸分佈。 附圆5為純度分別為88%，92%及99%的表面改良劑 T908與雲g點改良劑PEG-400組成的WIN 8883 (EEDA) * 經遇KllOt殺菌9 0分鐘後所得之顆粒粒子尺寸分佈。 附圖6為純度分別為88% · 92%及99%的表面改良劑 T908與雲輮點改良劑PEG-400姐成的1ΠΗ 3883 (EEDA)顆 粒在殺菌前的顆粒粒子尺寸分佈。 ------- ..................... ................裝..................訂...............# (請先閱讀背面之注意事項再蟥寫衣頁) -4-

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五、發明説明（3 ) 蛵濟部和央標準局員工消!?合泎社印製 發明銳明 本發明要旨在於一種毫微粒子姐成之組成物，該毫微粒 子具有一經純化的聚合性表面改良劑作為表面吸附的表面 改良劑•以及同時使用的一種雲霧點改良劑•該雲软點改 良劑所佔之量足以提高表面改良劑雲霧點。Μ具91實例而 言*該表面改良_雲襄點提高至髙逢奄微粒子殺菌溫度Μ «免凝聚结塊。逋用本發明之毫微粒子包括一種表面改良 劑。通用於此之表面改良劑實際上是吸附於圼奄微粒子形 態，用於診斷及治療之蘗_·但並不與這些藥劑或在本身 起化學反應。 被涸刖吸附的表面改良两分子基本上並沒有產生分子間 的鍵结。本發明中一棰逋用的表面改良劑為經純化的聚合 性表面活性劑。 聚合性表面活性劑具有二僩或二上的重覆單體結構 。聚合性表面活性爾實例有Tetronic-908 (Τ-908)及 Tetronic-1508 (T-150 8)，它們均靥聚合性烯氨基取代之 乙二胺具有下式所示之理想结_ : CH 3 CH 3 H-{0-CH j-CH 2)—(O-CH-CH 2)y\^ ^,(CH rCH*0)—{CH a-CH ar〇)-H CH3 N-CHj-CHj-N ch3 rCH 2)-(0-CH-CH ^(CH j-CH-OJ—(CHj-CH Γ°)χΗ 兩者差異在於T-908 —般平均分子ft將近25,000，而 1'-15〇8—般平均分子量將近3〇,〇〇〇。所取得此類的產品中 *均包含有各棰不純物質，包括下列嫌種結構的聚合性不 (請先":讀背面之注意事項再塡寫本頁> 裝

.tT 絲 本紙張尺度適时朗家標準咖；甲4規格：21ΰχ297公楚 «4386 Ο 6 A6 B6 五、發明説明（4 ) 純物 CH,

CH 2=：CH-CH j-O—( CH a—CH—Ο)一(CH a-CH a-0) -H CH； CH2=CH-0—<CH2—CH_0>—(CH 2-CH 2-0) -Η ch3 CH^ -CH^CH -O—(CH2—CH—O)—(CHyCH 2-〇)

CH CH： CH3 H-(0-CH 2-CH2)一(OCH-CH —CH-CH a-(CH jXH-O)—(CH 2-CH rO)—H x v y jt M高壓液體曆析法（HPLC)作顆粒大小尺寸分析，得出市 售商用樣品的T-908及T-1508中，聚合性不純物總含量由 近10%到超過30%。對於非聚合性不純物，其移出方式並 非難事，然而若欲K傳統溶劑洗滌並再結晶技術，使這些 聚合性不純钧移除，欲只能得到有限的效果，最多只除去 約原先不纯物的一半。 .............. ..................................裝...........：訂……:: # {請先"讀背面之注意事項再塡寫未頁) 經濟部中夬標準局員工消#合作杜印製 化 劑方溶 基 性本水 乙 活。非 氧面物， 種 表純後 1 性不於 為 合性述 例。聚合詳 範1)°種聚容 的01一含内 劑 a指不其 性OX係巳， 活yl, 上濾 面(t劑質過 表物性本液 性合活其瘠 合聚面使水 聚烯表法式 化甲性方展 純聚合明延 已酚聚發用 種基化本使 一辛純據括 另级已依包 三 ，法 本紙張尺度適用中國國家標準丨CNS )甲4規格^0)^ 297公釐' 經濟瓿中央標準局貝工消費合作社印^ Α6 Β6 五、發明説明（5 ) 劑萃取，或K疏水性樹脂處理，離子交換樹睡等等類似方 式。 前段所述”本質上已不含聚合性不鈍物”之語，在本文中 係指本發明適用的已純化聚合性表面活性劑的該棰不鈍物 量低於約15%。而Μ該不純物所佔之量低於約1〇%為較佳 ，又以低於約1%的量為更佳。 或者·原先聚合性表面活性爾樣品，其聚合性不纯物的 量可Μ減少約50%的程度。而Μ能將聚合性不鈍物的減少 程度到約90%為較佳*減少到約95%程度為更佳。該聚合 性表面活性_為市售產品且/或可Κ該技藝中已知的技術 製備。 本發明迪用之毫微粒子可依美圃專利字號5,145,684所 掲示方法製備，該等揭示內容亦為本文依為參考。簡言之 *毫微粒子製備方式是將難溶之診斷或治療用藥劑加入一 疲體溶敗媒體•再將藥劑輿該媒一同溼磨*將該蘗劑顆粒 大小降低至小於約400微米。將顆粒磨小的遇程中可同莳 加入表面改良繭，即溼磨遘程。 本發明適用的顆粒其製備一般程序見後文。而選用之診 斷或治療用蕖劑可由市售產品及/或由前述該技藝中已知 技術製得，形態為一般習用之粗粒形式。道些選用之粗粒 子形態診斷或治療藥劑之顆粒大小，以經過篩選後大約 100微米為較佳，但非絕對必要。如果該藥朗粗顆粒尺寸 大於約100微米•則Μ將該治療用劑粗顆粒Μ傅統的噴氣 或Fragmentation研磨方式使小於100徴米為較佳。 ........................................................t...............訂.............4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -7-

本紙張疋度連用中囤1家標i|t_:CNS,甲4規格〖210X 297公釐I 經濟部中夬標準局員工消货合汴社印製 A6 B6 五、發明説明（6 ) 經選用之粗顆粒診療用劑再加入於一種接近完全不互溶 的液體溶媒，形成預混物。診療用藥於液體溶媒內可K為 約0.卜60%内不同澹度，而Μ在5-30%為較佳（重量百分 比）。表面改良劑若同時加入預混為較佳，但非絕對必要 。表面改良劑可Μ為約0.卜90%的不間漘度· JbU-75%為 較佳，M10-60%為更佳，又W10-30%的相對於藥繭及表 面改良_缌重之重最比為最佳。預混懸浮液呈現之黏度K 小於約10 0 0厘泊較佳。 該預混物可Μ直接經S磨K降低懸浮液平均顆粒尺寸至 約400撤米。當使用滾珠研磨方式時，以將預混物直接加 入為較佳。另法則可將診療綦_及視痛要加入表面改良劑 直接於液體溶媒中用逋當播動方式分散，亦即使用滾筒研 磨或Cowles形式混合器，直到形成均質懸浮液，Μ肉眼無 法観察到聚結成塊情形為止。預混物經S此種前段研磨分 散步驟，對於使用循環媒介研磨播拌方式較佳。 溼研磨可以採用任何遴當的分散研褰方式，例如包括滾 珠研磨，板磨，振動研裔，Μ及媒介研磨，例如砂磨及珠 粒磨。採用媒介研磨為較佳，因其可於相對較短研磨時間 達成所需结果，亦即，所需顆粒尺寸。媒介研磨時預混物 呈現黏度Μ由約100到約1000厘泊為較佳。Μ滾珠研磨而 言，預混物呈現黏度以由約1到約100厘泊為較佳。在這 範圍内較能達到一個有效顆粒離散及媒介磨耗間最高平衡 降低顆粒尺寸步驟研磨媒介可選用堅硬媒介，最好為球 ..........................................................裝..............-訂-------- -------# ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁》 -8- 本纸張尺度適用中囤國家诔準丨CNS ;甲4規格1 210X297公釐' A6 B6 經濟部中央標氓局員工消費合作社印製 五、發明説明! 7 ) 狀，或特別是其平均尺寸小於約3奄米形式* Μ小於約1 毫米為更佳。此種媒介能於較短處理時間提供本發明所用 顆粒且對研磨設備磨耗較小。研磨材料的選擇並非槿為重 要。然而較佳的媒介Μ密度大於約3公克/立方公分為佳 。氧化皓，如纆鍤穩定後95%純度的氧化皓，矽皓鼸及玻 璃研磨媒介對顆粒造成的污染程度，一般相信對於診療蕖 劑姐成等仍可接受。其它棰媒介，如不銹網、钛、鋁及Μ 釔棰定之95%纯度氧化雉仍然可以使用。 研磨所需時間範圍甚廣·主要依選用之溼研磨有關。Κ 滾珠研磨而言*處理時間可長至五天或Κ上。反之，使用 高剪力媒介研磨*亦可僅需少於一天時間達到所要結果（ 停留時間由約1分鐘到數小時）。 降低顆粒尺寸時的溫度必須不致明顯使診療藥劑變質。 一般較隹鹰理溫低於約30 - 40 υ。如有必要*處理設備可 Μ使用傅統冷卻設備冷卻。本法_需大费周章*僅餺於在 瑁境潙度條件及研磨處理安全有效的處理壓力條件下即可 進行。例如Κ滾珠研磨、板磨及振動研磨、環境處理壓力 即可。媒介研磨Μ高約20 psi (1.4公升/平方公分）處理 壓力即可。若預混物中未加入表面改良麵，必須加於研磨 後的懸浮液中，其量如前加人預混物所述。此後，可將懸 浮液搖混，亦即，激烈搖晃之。或者，可對懸浮液經«超 音波步驟•亦即，使用超音波能源。例如，可將該嫌浮液 送入具有20-80 kHz頻率的超音波能量一段約1到120秒 時間。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準_:_CNS;甲4規格210X297公釐 ................. ......... .... ......... ..........................*ϊτ............ · · . (請先W讀背面之注意事項再嶙寫本頁) IB4386 0 6 A6 _B6 五、發明説明（8 ) 診斷或治療用劑對表面改良劑的相對量範園很大•而表 面改良爾最佳的量依如選用之特定診斷或治療用痛及表面 改良繭種類、若形成微胞時表面改良爾的微胞睡界澴度、 穩定劑的疏水性與親脂性平衡（HLB)、穩定贿熔點、其水 溶性、穩定劑水溶液表面張力等等而定。使用的表面改良 繭所佔之悬以診斷或治療藥爾每平方公尺表面面積大約 0.卜10奄克為較佳。表面改良謂所佔之量Μ相對於乾嫌顆 粒缌重的重量為0.1-90%，以1-75%較佳，又Κ10 - 60¾ 為更佳，最佳是10 - 30%。 本發明姐成麵用之診療藥劑包括美黼専利字》 5*145,684所掲示者，該掲示内容亦併人本文參照。一種 較佳的診斷蕖劑為3,5-二乙醯胺-2,4,6三碘甲酸乙酿 (EEDA) 〇 本文中，顆粒尺寸係指以熟諳此g者已知之傳統測量技 術测得之平均顆粒尺寸，例如沉積流動析出法、光子 Correlation光譜法或盤面雄心法。”一小於約400微米 有效平均顆粒尺寸”意指K以上所迷技術測得之顆粒，其 90%以上顆粒尺寸小於約400微米。本發明之較佳具體實 例的有效平均顆粒尺寸小於約300嫌米*而又以小於約 250撤米為更佳。本發明一些具髓實例亦有逹成一有效平 均顆粒尺寸小於約200微米。言及有效平均顆粒尺寸*是 Μ最少有95%小於有效平均顆粒尺寸，亦即400微米較佳 ’又Μ超遇99%為更佳。於某些特定較佳實例中，幾乎全 部顆粒尺寸均小於400微米。於另些具體實例中•幾乎所 I .......— .......... ........... .......... ............ ............... :、1T................#· <請先閑讀背面之注意事項再塡寫本頁} -10- 本紙張尺度逍用中國1家標準iCNSi甲4规格| 210X29.7公釐！ A6 B6 經濟部Φ央標準局Η工消#合泎社印製 五、發明説明（9 ) 有顆粒尺寸均小於250微米。 一般製造依據本發明的毫撤粒子組成物之方法包括步嫌 是將一種診斷或治療藥劑、一種液體溶媒、研膺媒介及選 擇性的一種表面改良爾共置一研磨容器；經溼磨將治療或 診斷藥劑的顆粒尺寸降低到小於約400微米；而後再以如 抽吸、過濾或蒸發方式，將顆粒及選擇性的液體溶媒由研 磨容器及研磨媒介分離出。如果在溼賻過程並未將表面改 良劑加人，可在事後混入於顆粒。液體溶媒、通常為小、 可K作為藥品級可接受的載體。此法Μ在無菌條件下進行 為較佳。其後 > 該亳微粒子組成Μ送進殺菌遇程為較佳。 本文其它部份亦會說明*殺菌《濾法對毫激粒子經常無 法提供足夠殺菌效果。所Μ必須加Μ其它殺菌方法。例如 使用蒸汽或水份熱量在約121t：維持約15分鐘殺菌方式即 可使用◊於近每平面高度條件下，該條件可使用髙於大氣 壓力每平方英时15磅（psi)蒸汽懕力達到〇 乾烯加热殺菌方式亦可使用，但是乾嫌加熱殺菌所需溫 度一般為160TC，且時間為1至2小時。 雲霧點係指表面改良_ (表面活性劑）於上述溶液中沉澱 出時的溫度〇 ”雲®點改良爾”一飼，係指一種能夠影響表 面改良劑雲蓀點之化合物。尤其是本發明中的雲霧點改良 劑特指能將附於毫微粒子之表面改良劑雲霧點提高者。經 由此法，表面改良劑於殺菌所用溫度下不致從毫微粒子表 面游離。故毫微粒子經此改良後，不致於殺菌過程中凝結 聚集，也因此能於殺菌後仍保有原本小於約400微米的有 -11 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

本紙張尺度適用*國國家標準（CNS; f 4規格1:210x 297公1： I 經濟部Φ夬標準局員工消"人3作社印製 A6 B6 五、發明説明（10 ) 效平均顆粒尺寸。 雲霧點改良劑例子包括非離子化合物類，如聚乙二酵· 也就是J. T. Baker化學公司生產之PEG 400丙二酵、環 期精、及乙酵；陰離子表面活性劑類，如十二烷硫醴納及 十七烷硫代琥珀酸納；陽離子表面活性劑，諸如：冰岛亞 醯胺，脂肪酸，如：辛酸及己酸；及荷電磷脂，如；十四 *基磷脂丙三酵、心磷脂、十四醯磷脂絲氨酸，一種較佳 的雲霧點改良爾為聚乙二酵。 雲霧點改良劑在本發明姐成所佔的最足K將已純化之聚 合性表面活性劑雲霧點提高。雲霧點改良劑較佳的最為 0.01%到20% (重霣/容植）。更佳的雲霧點改良劑含最為 0.05%到10% (重量/容積）。 本發明更揭示一種方法用來製造具有經纯化聚合性表面 活性劑吸附於表面，且與一種雲霧點改良劑混合之牵微粒 子•包含將該奄微粒子與雲霧點改良_在能將表面改良劑 雲II點提高條件下作用一段時間。 本方法包括如本文其它部份已討論過的治療及診斷藥劑 之製備· K及使該等毫微粒子與一種雲霧點改良劑作用。 互相作用方式可K是將奄微粒子懸浮液與一種雲霧點改良 劑溶液共混，再以能將毫微粒子懋浮液有效殺菌的澀度及 時間進行殺菌過程。 K下範例能對本發明更進一步的闌述，但並不能視為是 對本發明規範或申請専利範園之局限。 ....................... ............ .........訂...............# 請先聞讀背面之注意事項再塡寫本頁> -12- 本紙張尺度逍内中國3家標準iCXSj甲4规格ί21ϋχ297公釐 經濟部-&夬橒準局8工消资合泎社印製 滞留物 MLDD-98 8-128-2 表示（約 50 奄升）’ MSEC-HPLC 测為純度為93%。此滯留物蠘鑛對水作全接透過濾；起初 A6 B6 五、發明説明（11 ) 使用經尺寸篩除法HPLC (SEC-HPLC)於水中繞射指數澜 定所測得為88%純度之T-908製出2¾溶液用於下列全滲透 過濾實驗： (1)取近50毫升的2% T-908溶液於一 Amicon 50毫升播 動坏•使用YM-5薄膜對水行滲透«漶。濾出物收集如下： 分皤物 數量 LDD-988-128-1-A 43亳升 1-B 44毫升 1-C 17奄升 1-D 41毫升 145毫升 滯留 tlMLDD-988-128-1 表示（約 50 毫升），MSEC-HPLC 測為純度8 8 %。 (2)取近50奄升的2% T-908溶液置於一 Aaicon 50奄升 攪拌杯中，使用YM-10薄膜對水行潑透《濾。濾出物收集 如下： 分餾物 數量 LDD-988-128-2-A 32毫升 2-B 44毫升 2-C 35毫升 2-D 44奄升 155毫升 -1 3 _ 本紙張尺度適用t國國家標準；CNS岬4規格_ 210X 297公f ................... …：—...........-.......................................裝..................訂................. (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁1 陷4386 06 蛵濟部中央標準局8工:-费合汴社印製 Α6 Β6 五、發明説明（12 ) 僅將其细滲透過濾到約20毫升•再加Μ作金滲透過濾直到 细滲透濾出物與全滲透濾出物共約150毫升之量，Μ LDD- 988-128-2F為代號先行收集儲存；滯留物以 LDD-988-128 -2R 表示（量約為 20 毫升）、MSEC-HPLC 測其 純度為97%。 餘下之2% Τ-908溶液（約330毫升）加人一 Anicon 400 亳升攪拌杯中，使用YM-10薄膜。此部份再經细滲透過嫌 至130毫升，再對水作全滲透過濾直到收集約1500毫升量 的细滲透濾出物加全滲透濾出物* KLDD-988-129F表示； 滯留物MLDD-988-1 29R表示，MSEC-HPLC潮得純度為96% Ο 此滯留物再繼續Μ水作全滲透過濾直到收集約1250邐升 之全滲透餹出物；滞留物JWLDD-988-129R1表示（約105奄 升> ，M SEC-HPLC拥得純度為98%。 LDD-988-129F於搢拌杯内ΜΥΜ-3薄臢灞度，再經真空乾 燥得到一種白色固體0.488公克，MLDD-988-129X表示。 MSEC-HPLC澜得LDD-988-129X含有74%低分子量不鈍物 及26%高分子量组成份。此一物質經核磁共振（NMR)分析 測得含有三種烯類化合物： (1) 一種乙烯基醚：CH2 = CH-0-聚合物； (2) —種丙烯基醚：CH3CH = C：H-0-聚合物；及 (3) 另一種丙烯基醚：CH^CHCh-O-聚合物。 節制2 將50公克T-908溶於950奄升水中Μ製得5% T-908水 本紙張尺度適用中國函家標淮.:CNS ,ι甲4規格（210X 297公釐 ............................. ......................訂...................'# {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部士央標準局員工-f合泎社印製 i 4 3 . ϋ υ Α6 _____Β6 五、發明説明ί 13 ) 溶液（批號tfPMM-56 2B，SEC-HPLC測為87%純度），取5% T-908水溶液320奄升置於一 Allicon 400奄升攪拌杯内， MYM-10薄祺對水作全滲透過濾。當全滲透漶出物達到 5760毫升（18份量）後停止全滲透過濾。滯留物（305毫升） 經過濾（〇_2微米、尼龍材料）得LDD-988- 150 、以SEC- HPLC測得纯度為97%。將1〇〇奄升的這種溶液Μ低壓凍乾 法得4.55公克白色固體，以[^0-988-150戌表示。 餘下之5% Τ-908溶液（350牽升）置於一 Aeicon 400奄升 攫洋杯，KYH-10薄膜對水行全漤透過濾，直到全滲透濾 出物收集量到8175奄升為止。該全滲透濾出物再經细滲透 過濾到約250奄升，過濾再經低壓凍乾法得到15.27公克 白色固體，MLDD-988- 151表示，KSEC-HPLC测得純度為 95%。m. m 將市售之T-908表面活性劑（BASF批號WDMM-562B)樣本 圍於Osnonics 52X-0PS-S2螺旋繞卷全滲透過濾薄_作全 面性全滲透遇濾。聚合性不純物含量MSEC-HPLC方式測知 ，在經遇10次全量全滲透過濾後*其值由原先12.7%降到 2.4%，再經40次全量全滲透«濾後•可達測不出的程 度。 齬例4 依據本發明之方法，將已純化之表面活性餚用於製備 X-光對照槩劑及雲箱點改良劑聚烯二酵之奄撤粒子懸浮液 ，並且提供在適用殺菌條件下（1211C作用20分鐘）對凝聚 {請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁一 裝 -15- 本纸張尺度逍用啦圉國家標準：CNS.i甲4規格1 21ϋχ 297公釐ί 五、發明説明（u ) A6 B6 结 塊棵定性 ，這在一般 無 鈍化邊 程 中不链達 成 。所得结果 如 表1及圖 1-8 ° 表1 樣 本 純Jt 平 均 鼸粒尺计 ίί» 米） 批 號 T-908 起始 A* 111200 8896 265 435 349 GLP Tox 9296 242 326 291 030600 9996 264 267 288 12ΐυ 殺 菌20分鏟。 4Ε * Μ 110Τ殺菌90分鏟< ) 範 例5 丁-1508 (67.9%純度 » 以繞射 指 數SEC-HPLC測到之值） >λ 一種聚明 薄膜（Osno n i cs 192T- HH02 » 15000到 25000分 子 屋切除， Osnon i cs公 司 生產） 作 全滲透過 m ，直到純度 達 到 92%。 經純化之τ- 1508在加 热 殺菌後使 亳 撖粒子«定 * 使奄撖粒 子尺寸較使 用 未經純 化 T-1508小 許 多。 前述規格 *包括特定 具 體實例 及 範例，皆 在 示範述明本 發 明 > 不可 視為對本發 明 之自限 〇 在合乎本 發 明真實精神 要 旨之下* 可達到相同 效 果的變 化 及改良均 可 達到有效效 果。 ........ ...............变* .....................訂 ..................淨 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁} 經濟部中夬標準局員工：-"合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國闺家樣準iCNS i甲4规格：210x 297公釐

Claims (1)

1. 第82iW?2Sk專利申請案 A8 中文申請專利範圍修正本（87年4月） C8

   六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本K ) 1. —種毫微粒子姐合物，包含0.1至*60重量百分比毫微粒 子，由治療或診斷劑所姐成，有（1)0.1至90重量百分比 經聚環烷氧化物取代之乙二胺界面活性劑，含少於15¾ 雜質當作其表面吸附的表面改良劑；及（2) 0.01至20重 量百分比之聚乙二酵霧點改良劑，其结合該聚合界面活 性劑及該治療或診斷劑。 2. 根據申請專利範圈第1項之毫微粒子姐合物*其中該劑 為3,5-二乙睡胺-2,4,6三碘苯甲酸乙酯。 3. 根據申請專利範圍第1項之毫微粒子姐合物*其中該雲 霧點改良劑可將該表面改良_雲霧點提高到121¾ K上 0 4. 一種製備根據申請專利範圍第1項毫微粒子姐合物之方 法，包括在足K增加表面改良劑霧點之條件下用霧點改 良劑接觸毫微粒子一段時間，該毫微粒子有經聚環烷氧 化物聚代之乙二胺界面活性劑吸附在其表面，其中霧點 改良劑係聚乙二醇。 5. 根據申請專利範圍第4項之方法，進一步包括Μ蒸汽熱 量高壓殺菌或Μ乾燦加熱殺菌方式對該毫徴粒子殺菌之 經濟部中央梂丰局WC工消費合作社印装 步驟。 本紙張尺度逋用中國困家揉率（CMS ) A4规格（210X297公釐）