HUT65783A - Sterilized preparation containing nanogranules and process for production of it - Google Patents
Sterilized preparation containing nanogranules and process for production of it Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65783A HUT65783A HU9303604A HU9303604A HUT65783A HU T65783 A HUT65783 A HU T65783A HU 9303604 A HU9303604 A HU 9303604A HU 9303604 A HU9303604 A HU 9303604A HU T65783 A HUT65783 A HU T65783A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cloud point
- modifier
- nanoparticles
- composition according
- surfactant
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
- A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
- A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
A találmány módosított zavarosodási ponttal rendelkező terápiás és diagnosztikai készítményekre, valamint ezek előállítására vonatkozik.
Az 5 145 684 számú USA-beli szabadalmi leírás olyan nanoszemcséket ismertet, amelyek rosszul oldódó terápiás és diagnosztikai szereket tartalmaznak, amelyeken nem keresztkötéses felületmódosítót adszorbeálnak, és amelyek átlagos szemcsemérete legfeljebb mintegy 400 nm.
A kis szemcseméret miatt a felület módosítókkal (felületaktív anyagokkal) stabilizált nanoszemcsék formájában előforduló terápiás és diagnosztikai szerek sterilizálása igen körülményes. A legtöbb baktérium és vírus kielégítő módon eltávolítható 0,22 gm lyukbőségü szűrőn végzett szűréssel, de a nanoszemcsék méretük miatt szűréssel nem sterilizálhatok. A 121 °C hőmérsékleten végzett szokásos autoklávozás (gőzzel történő hőkezelés) jelentős aggregációt és/vagy szemcseméret növekedést eredményez, amelynek következtében a szemcsék felhasználhatatlanok.
A nanoszemcsék hő hatására bekövetkező aggregációja a felület módosítónak (felületaktív anyagnak) a zavarosodási pontot meghaladó hőmérsékleten bekövetkező kicsapódásának és/vagy fázisszétválásának következménye, mivel a zavarosodási ponton a felületaktív anyag kötött molekulái hajlamosak disszociálódni a nanoszemcséről, és kicsapódnak és/vagy külön fázist képeznek, és a nanoszemcsét védtelenül hagyják. A védtelen nanoszemcse csomókká aggregálódik. Hűtés hatására a felületaktív anyag ismét oldódik, és így bevonja az aggre• · · · • · · ·····« 4 · ·· · · ····· ··· · · ·· ··· ·
- 3 gálódott szemcséket, megakadályozva azt, hogy kisebb részecskékké disszociálódjanak.
A találmány olyan új készítményekre vonatkozik, amelyek lehetővé teszik a nanoszemcsék legfeljebb korlátozott mértékű szemcsenövekedéssel járó autoklávozását. A készítményekben a felületaktív anyagot úgy módosítjuk, hogy a nanoszemcsék az autoklávozás során ne képezzenek agglomerátumokat. A találmány kiterjed az ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárásra is.
A találmány tárgya tehát nanoszemcséket tartalmazó készítmény, amely a szemcsék felületén adszorbeálódva felületi módosítóként tisztított polimer felületaktív anyagot, és ezzel asszociálódva zavarosodási pont módosítót tartalmaz, ahol a zavarosodási pont módosító a felület módosító zavarosodási pontjának növelésére alkalmas mennyiségben van jelen. Az előnyös találmány szerinti készítményben a felületmódosító megnövelt zavarosodási pontja meghaladja a sterilizálás, például autoklávozás hőmérsékletét, és így a nanoszemcséket megvédi az agglomerációtól.
A találmány tárgya továbbá eljárás felületükre adszorbeálódva felület módosítóként tisztított polimer felületaktív anyagot és ezzel asszociálódva zavarosodási pont módosítót tartalmazó nanoszemcsék előállítására, amelynek során a nanoszemcséket a felület módosító zavarosodási pontjának növelésére elegendő ideig és körülmények között zavarosodási pont módosítóval érintkeztetjük.
Az 1. és 3. ábrák a felület módosítóként T-908 felület• ti 4 4
4 4 4 4···· • 44 4 · · · ··· 4
- 4 aktív anyagot és zavarosodási pont módosítóként PEG-400 polimert tartalmazó etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoát (EEDA) szemcseméret eloszlását mutatja autoklávozás előtt és után a T-908 vonatkozásában 88 %-os, 92 %-os és 99 %-os tisztaság esetén.
A 4. ábra 88 %-os, 92 %-os és 99 %-os tisztaságú T-908 felület módosítót és PEG-400 zavarosodási pont módosítót tartalmazó EEDA szemcsék szemcseméret eloszlását mutatja 121 °C hőmérsékleten 20 percen keresztül végzett autoklávozás után.
Az 5. ábra a 88 %-os, 92 %-os és 99 %-os tisztaságú T-908 felület módosítót és PEG-400 zavarosodási pont módosítót tartalmazó EEDA szemcsék szemcseméret eloszlását mutatja 110 °C hőmérsékleten 90 percen keresztül végzett autoklávozás után.
A 6. ábra a 88 %-os, 92 %-os és 99 %-os tisztaságú T-908 felület módosítót és PEG-400 zavarosodási pont módosítót tartalmazó EEDA szemcsék szemcseméret eloszlását mutatja autoklávozás előtt.
A találmány szerint alkalmazható nanoszemcsék tehát felület módosítót hordoznak. Az alkalmazott felület módosító fizikailag a terápiás vagy diagnosztikai szer felületére tapad, de nem lép vele kémiai reakcióba. A felület módosító egyedileg adszorbeálódott molekulái lényegében mentesek az intermolekuláris keresztkötésektől. Felület módosítóként előnyösen alkalmazhatók a tisztított polimer felületaktív anyagok.
• · · ··«··· ·· ·· · 4 ··«·· • · · ·· ·· ··« ·
A polimer felületaktív anyagok olyan felületaktív anyagok, amelyek két vagy több, ismétlődő monomer egységből állnak. A polimer felületaktív anyagokra példaként említhető a Tetronic-908 (T-908) és a Tetronic-1508 (T-1508), amelyek a polialkilén-oxiddal szubsztituált etilén-diamin felületaktív anyagok csoportjába tartoznak, és leegyszerűsített szerkezetük az (I) általános képlettel ábrázolható.
A két anyag abban tér el, hogy a T-908 névleges átlagos móltömege mintegy 25.000, míg a T-1508 névleges átlagos móltömege mintegy 30.000. Kiegészítésként egy sor szennyeződést tartalmaznak, amelyekre példaként említhetők a (II), (III), (IV) és (V) képletű polimer szennyeződések.
A méret kizáráson alapuló nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) analízis szerint a kereskedelmi minőségű T-908 és T-1508 polimer szennyeződéseinek ossz mennyisége elérheti a 10-30 tömeg%-ot. Míg a nem-polimer típusú szenynyeződések könnyen eltávolíthatók, a polimer szennyeződések eltávolítására irányuló szokásos oldószeres mosás és átkristályosítás csak mérsékelt módon, maximum mintegy a felére csökkenti a szennyeződések mennyiségét.
Tisztított polimer felületaktív anyagként alkalmazható továbbá a Tyloxapol.
A tisztított polimer felületaktív anyag olyan polimer felületaktív anyag, amely a találmány értelmében lényegében mentes a polimer szennyeződésektől. A találmány értelmében előnyösen alkalmazható a bőséges vizes diaszürés, nem-vizes oldószerrel végzett extrahálás, vagy hidrofób gyantával vagy • 4 ······ 4·
4 44444· ·· 44 ··4· ioncserélő gyantával végzett kezelés.
A polimer szennyeződésektől lényegében mentes kifejezés azt jelenti, hogy a találmány szerint alkalmazott, tisztított polimer felületaktív anyagban az ilyen szennyeződések legfeljebb mintegy 15 tömegfc mennyiségben vannak jelen. A szennyeződések mennyisége előnyösen legfeljebb mintegy 10 tömeg%, különösen előnyösen legfeljebb mintegy 1 tömeg%.
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a polimer felületaktív anyagban található polimer szennyeződések kezdeti mennyiségét mintegy 50 %-kal csökkentjük. A csökkentés értéke előnyösen mintegy 90 %, különösen előnyösen mintegy 95 %. A polimer felületaktív anyagok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, és/vagy ismert eljárásokkal előállíthatok .
A találmány szerint alkalmazott nanoszemcsék előállíthatok például az 5 145 684 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Röviden, a nanoszemcsék előállításához a rosszul oldódó terápiás vagy diagnosztikai szert folyékony közegben diszpergáljuk, és őrlési segédanyag jelenlétében nedvesen őröljük. Ennek során a szer szemcseméretét effektiv átlagos szemcseméretben kifejezve mintegy 400 nm érték alá csökkentjük. A szemcsék mérete felület módosító jelenlétében, például a nedves őrlés során csökkenthető .
A találmány szerint alkalmazható szemcsék előállítására szolgáló általános eljárás a következő:
•V ···· · ··· ·· · · * • · · · ··♦ · · ♦ · · • · · · ····· ··· ·· · · ··· ·
- 7 Az alkalmazható terápiás vagy diagnosztikai szerek a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők és/vagy ismert eljárásokkal a szokásos nyers formában előállíthatok. Előnyös, de nem lényeges, ha a nyers terápiás vagy diagnosztikai anyag szemcsemérete a szita analízis szerint legfeljebb mintegy 100 gm. Ha a nyers szemcseméret nagyobb, mint mintegy 100 gm, akkor a terápiás vagy diagnosztikai szer nyers szemcséit a szokásos őrlési eljárásokkal, így levegőbefuvásos vagy fragmentációs őrléssel 100 gm alá csökkentjük.
A nyers terápiás vagy diagnosztikai szert ezután olyan folyékony közegben vesszük fel, amelyben lényegében oldhatatlan, és így premixet képzünk. A terápiás vagy diagnosztikai szer koncentrációja a folyékony közegben mintegy 0,1-60 tömeg%, előnyösen 5-30 tömeg% között változhat. Előnyös, de nem lényeges, ha a premixben felület módosító van jelen. A felület módosító koncentrációja mintegy 0,1-90 tömeg%, előnyösen 1-75 tömeg%, különösen előnyösen 10-60 tömeg%, elsősorban 10-30 tömeg% a hatóanyag és a felület módosító egyesített ossz tömegére vonatkoztatva. A premix szuszpenzió látszólagos viszkozitása előnyösen legfeljebb mintegy 1 Pa.s.
A premix közvetlenül felhasználható a nedves őrléshez, amelynek során a diszperzió átlagos szemcseméretét 400 nm alá csökkentjük. A premixet előnyösen közvetlenül alkalmazzuk akkor, ha a morzsolást golyósmalomban végezzük. Alternatív módon, a terápiás vagy diagnosztikai szert és adott esetben a felület módosítót folyékony közegben diszpergáljuk • · · · ·
- 8 megfelelő kevertetés közben, például hengeres malomban vagy Cowles típusú keverőben, amíg olyan homogén diszperziót kapunk, amelyben szabad szemmel nagyméretű agglomerátumok nem láthatók. A premixet előnyösen akkor vetjük alá ilyen előörlési diszpergálási lépésnek, ha a morzsoláshoz recirkuláltatott közeggel működő malmot használunk.
A nedves őrlés bármely szokásos diszpergáló malommal megvalósítható. Példaként említhető a golyósmalom, morzsolómalom, vibrációs malom, közeggel működő malom, így homokkal vagy gyöngyökkel működő malom. A közeggel működő malom előnye a viszonylag rövidebb őrlési idő, a kívánt eredmény, vagyis a megfelelő mértékben csökkentett szemcsméret eléréséig. A közeggel működő malom esetében a premix látszólagos viszkozitása előnyösen mintegy 0,1-1 Pa.s. Golyósmalom esetében a premix látszólagos viszkozitása előnyösen mintegy 0,001-0,1 Pa.s. Ezzel a tartománnyal optimális egyensúly biztosítható a hatásos szemeseiragmentálás és közegerózió között.
A szemcseméret csökkentése során őrlési közegként alkalmazható például merev, szilárd közeg, előnyösen gömbalakú vagy szemcsés formában, amelynek átlagos mérete legfeljebb mintegy 3 mm, előnyösen legfeljebb mintegy 1 mm. Ilyen közeg alkalmazása esetén rövidebb feldolgozási idő elegendő, ami kevésbé terheli az örlőberendezést. Az örlőközegként alkalmazható anyag kiválasztása nem kritikus, azonban előnyösen használhatók azok a közegek, amelyek sűrűsége legalább mintegy 3 g/cm3. Terápiás vagy diagnosztikai készítmények • · ·»···· ·· • · · ····· előállításához előnyösen alkalmazható a cirkónium-oxid, így a 95 tömeg%-os, magnézium-oxiddal stabilizált cirkónium-oxid, valamint a cirkónium-szilikát és üveg. Használhatók azonban más anyagok is, így rozsdamentes acél, titán, aluminium-oxid és itriummal stabilizált, 95 tömeg%-os cirkónium-oxid.
A morzsolási idő széles határok között változtatható, és elsősorban az alkalmazott nedves őrlési berendezéstől függ. Golyósmalom esetében a feldolgozás időigénye elérheti az 5 napot is, de akár ennél hosszabb is lehet. Egy napnál rövidebb (néhány perctől több óráig terjedő) feldolgozási idő biztosítható nagy nyíróerejü közeget alkalmazó malom alkalmazásával .
A szemcseméret csökkentését olyan hőmérsékleten végezzük, amelynél a terápiás vagy diagnosztikai szer lényeges bomlást nem mutat. A feldolgozási hőmérséklet előnyösen legfeljebb mintegy 30-40 °C. Kívánt esetben az őrlőberendezés a szokásos hűtőközegekkel hüthető. Az eljárást általában környezeti hőmérsékleten és az őrlési folyamat szempontjából biztonságos és hatékony nyomáson végezzük. így például, légköri nyomást alkalmazunk golyósmalomban, morzsolómalomban és vibrációs malomban. Mintegy 140 kPa értékig terjedő nyomást alkalmazunk örlőközeget használó malomban.
A felület módosítót, amennyiben még nincs jelen a premixben, a morzsolás után az előírt mennyiségben adagoljuk a premixhez. Ezután a diszperziót például intenzív kevertetéssel homogenizáljuk. Kívánt esetben a diszperzió ultrahan• ····
- 10 gos kezelésnek is alávethető, például ultrahangsugárzó berendezés segítségével. Ennek során az ultrahang energiája például 20-80 kHz, a kezelési idő mintegy 1-120 másodperc.
A terápiás vagy diagnosztikai szer és a felület módosító egymáshoz viszonyított mennyisége széles határok között változtatható, és a felület módosító optimális mennyisége függ például az adott terápiás vagy diagnosztikai szertől és felület módosítótól, ha a felület módosító micellákat képez, akkor a kritikus micella koncentrációtól, a stabilizátor hidrofil-lipofil egyensúlyától (HLB), a stabilizátor olvadáspontjától, vízoldékonyságától, valamint a stabilizátor vizes oldatának felületi feszültségétől. A felület módosítót a terápiás vagy diagnosztikai szer felületére vonatkoztatva előnyösen mintegy 0,1-10 mg/m2 mennyiségben alkalmazzuk. A felület módosító mennyisége a száraz szemcse ossz tömegére vonatkoztatva általában 0,1-90 tömeg%, előnyösen 1-75 tömeg%, különösen előnyösen 10-60 tömeg%, elsősorban 10-30 tömeg%.
A találmány értelmében terápiás vagy diagnosztikai szerként alkalmazhatók például az 5 145 684 számú USA-beli szabadalmi leírásban és a 0 498 482 számú európai közrebocsátási iratban felsorolt szerek. Diagnosztikai szerként előnyösen alkalmazhatók a röntgensugár leképező szerek, így az etil-3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoát (EEDA) vagy a diatrazoésav etil-észtere.
A leíráson belül szemcseméret alatt a szakember által közismert módszerekkel, így szedimentációs, szabad áramlásos frakcionálással, fotonkorrelációs spektroszkópiával vágylemezes centrifugálással meghatározott átlagos szemcseméretet értjük. A legfeljebb mintegy 400 nm effektiv átlagos szemcseméret kifejezés azt jelenti, hogy a szemcsék mintegy 90 %-a a fent említett technikák valamelyikével meghatározva legfeljebb mintegy 400 nm szemcsemérettel rendelkezik. A találmány értelmében az effektiv átlagos szemcseméret értéke előnyösen legfeljebb mintegy 300 nm, különösen előnyösen legfeljebb mintegy 250 nm. Bizonyos esetekben 200 nm alatti effektiv átlagos szemcseméret is elérhető. Az effektiv átlagos szemcseméret vonatkozásában előnyös, ha a szemcsék legalább 95 %-a, különösen előnyösen legalább 99 %-a az effektiv átlagnál, például 400 nm-nél kisebb szemcsemérettel rendelkezik. Különösen előnyös, ha az összes szemcse mérete kisebb, mint 400 nm. Bizonyos esetekben lényegében az összes szemcse mérete kisebb, mint 250 nm.
A nanoszemcséket tartalmazó készítmény találmány szerinti előállítása tehát a következő lépésekből áll: Egy terápiás vagy diagnosztikai szert, egy folyékony közeget, az őrlési közeget, és adott esetben egy felület módosítót az örlőberendezésbe adagolunk; a terápiás vagy diagnosztikai szer szemcseméretét nedves őrléssel mintegy 400 nm alá csökkentjük; a szemcséket és adott esetben a folyékony közeget elválasztjuk az őrlési közegtől, például elszívással, szűréssel vagy bepárlással. Ha a felület módosító még nincs jelen a nedves őrlés során, akkor ezután keverjük a szemcsékhez. A folyékony közeget, általában a • · · · ·
- 12 vizet, farmakológiailag alkalmazható hordozóként is használjuk. Az eljárást előnyösen aszeptikus körülmények között végezzük. Ezután a nanoszemcséket tartalmazó készítményt előnyösen sterilizálásnak vetjük alá.
Mint fent említettük, a steril szűrés nanoszemcsék esetén nem biztosít megfelelő sterilizálást. Ezért már sterilizálási eljárásokat kell alkalmazni. Használható például a gőzzel vagy más nedves közeggel mintegy 121 °C hőmérsékleten mintegy 15 percen keresztül végzett sterilizálás. A tengerszinthez közeli magasságokon ezek a körülmények mintegy 100 kPa nyomású gőzzel atmoszférikus nyomáson megvalósíthatók.
Használható továbbá a száraz hővel végzett sterilizálás is, amit általában 160 °C hőmérsékleten 1-2 órán keresztül végzünk.
A zavarosodási pont az a hőmérséklet, amelynél a felület módosító (felületaktív anyag) kicsapódik az ismertetett oldatból. A zavarosodási pont módosító alatt olyan vegyületet értünk, amely befolyásolja a felület módosító zavarosodási pontját. Közelebbről, a találmány értelmében alkalmazott zavarosodási pont módosító a készítményben lévő felület módosító zavarosodási pontját megnöveli. Ennek hatására a felület módosító nem disszociálódik a nanoszemcsék felületéről az autoklávozás hőmérsékletén. így a módosított nanoszemcsék a sterilizálás során nem agglomerálódnak, és megtartják a legfeljebb mintegy 400 nm értékű effektiv átlagos szemcseméretet.
• · · · • * · ······ · · ·· · · ····· ··· ·· ·· ··* ♦
- 13 Zavarosodási pont módosítóként alkalmazhatók például nem-ionos vegyületek, így polietilén-glikol, például PEG-400 (J.T. Baker Chemical Co.), propilén-glikol, ciklodextrin és etanol; anionos felületaktív anyagok, így nátrium-dodecil-szulfát és dioktil-szulfo-szukcinát; kationos felületaktív anyagok, így cetrimid, zsírsavak, például kaprilsav és kapronsav; valamint töltéssel rendelkező foszfolipidek, így dimirisztoil-foszfatidil-glicerin, kardiolipin vagy dimirisztoil-foszfatidil-szerin. Zavarosodási pont módosítóként előnyösen alkalmazható a polietilén-glikol.
A találmány szerinti készítményben a zavarosodási pont módosítót a tisztított polimer felületaktív anyag zavarosodási pontjának növelésére elegendő mennyiségben alkalmazzuk. A zavarosodási pont módosító mennyisége előnyösen 0,01-20 vegyest, különösen előnyösen 0,05-10 vegyes%.
A találmány kiterjed a felületükön adszorbeálódva tisztított polimer felület módosítót és ezzel asszociálódva zavarosodás pont módosítót tartalmazó nanoszemcsék előállítására. Az eljárás során a szokásos módon terápiás vagy diagnosztikai nanoszemcséket állítunk elő, és ezeket zavarosodási pont módosítóval érintkezőétjük. Az érintkeztetés megvalósítható úgy, hogy a nanoszemcsék szuszpenzióját a zavarosodási pont módosító oldatával keverjük, majd az elegyet megfelelő hőmérsékleten a szükséges ideig sterilizáljuk.
A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a pél« · · · • · « ·«···· «· ·· · · ····· ··· ·· ·« ··· · dákra korlátozódna.
1. példa
T-908 tiszítása
A törésmutató vízben végzett meghatározásával kiegészített méretkizárásos HPLC szerint 88 %-os tisztaságú T-908-ból 2 %-os oldatot készítünk a következő diaszürési kísér letekhez :
(1) Mintegy 50 ml 2 tomeg%-os T-908 oldatot helyezünk egy 50 ml-es, YM-5 membránnal ellátott, kevert Amicon céllá ba, és vízzel szemben diaszürést végzünk. A diaszürt frakciókat összegyűjtjük:
Frakció Mennyiség
LDD-988-128-1-A43
1-B44
1-C17
1-D41
145
A visszatartott mennyiség ml ml ml ml ml.
(mintegy 50 ml) jele LDD-988-128-1, tisztasága méretkizárásos HPLC szerint 88 %.
(2) Mintegy 50 ml 2 tömeg%-os T-908 oldatot helyezünk ml-es YM-10 membránnal ellátott kevert Amicon cellába, és vízzel szemben diaszürjük. A diaszürt frakciókat összegyűjtjük :
«4 ♦··· · • * 4 ···«·· · * • · 4 · · ····
4· ·· ·· ·4 4 4
| Frakció | Mennyiség | |
| LDD-988-128-2-A | 32 | ml |
| 2-B | 44 | ml |
| 2-C | 35 | ml |
| 2-D | 44 | ml |
| 155 | ml. |
A visszatartott mennyiséget (mintegy 50 ml) LDD-988-128-2 jellel jelöljük, tisztasága méretkizárásos HPLC szerint 93 %.
A visszatartott mennyiségen vízzel szemben újabb diaszürést végzünk. Ennek során mennyiségét először ultraszűréssel mintegy 20 ml térfogatra csökkentjük, majd diaszürést végzünk összesen mintegy 150 ml ultraszürt és diaszürt anyag összegyűjtéséig, amelynek jele LDD-988-128-2F; a visszatartott mennyiség (mintegy 20 ml) jele LDD-988-128-2R, tisztasága méretkizárásos HPLC szerint 97 %.
A maradék 2 tömeg%-os T-908 oldatot (330 ml) 400 ml-es, YM-10 membránnal ellátott kevert Amicon cellába töltjük. Ezt ultraszüréssel mintegy 100 ml térfogatra csökkentjük, majd vízzel szemben diaszűrést végzünk mintegy 1500 ml ultraszürt és diaszűrt anyag összegyűjtéséig, amelynek jele LDD-988-129F, a visszatartott mennyiség jele LDD-988-129R, tisztasága méretkizárásos HPLC szerint 96 %.
A visszatartott anyag vízzel szemben végzett diaszürését folytatjuk mintegy 1250 ml diaszürt anyag összegyűjtéséig, a visszatartott mennyiség jele LDD-988-129R1 (mintegy 105 ml), tisztasága méretkizárásos HPLC szerint 98 %.
·♦ ···· <
- 16 Az LDD-988-129F jelű mintát YM-3 membránnal ellátott, kevert cellában koncentráljuk, majd vákuumban szárítva 0,488 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek jele LDD-988-129X.
Az LDD-988-129X jelű anyag méretkizárásos HPLC szerint 74 tömeg% kis móltömegű szennyeződést és 26 tömeg% nagy móltömegű komponenst tartalmaz. NMR analízis szerint az anyag három olefin vegyületet tartalmaz:
(1) vinil-éter: CH2=CH-0-polimer;
(2) propenil-éter: CH3CH=CH-0-polimer és (3) allil-éter: CH2=CHCH2-0-polimer.
. példa tömeg%-os T-908 (WPMM-562B jelű minta, méretkizárásos HPLC szerint 87 %-os tisztaság) állítunk elő 50,0 g T-908 950 ml vízben történő oldásával. 320 ml 5 tömeg%-os T-908 oldatot 400 ml-es YM-10 membránnal ellátott, kevert Amicon cellába töltünk, és vízzel szemben diaszürjük. A diasszürést 5760 ml (18 térfogat) diaszürlet összegyűjtése után leállítjuk. A visszatartott anyagot (305 ml) 0,2 μτη-es nylonon szűrve LDD-988-150 jelű anyagot kapunk, amelynek tisztasága méretkizárásos HPLC szerint 97 %. 100 ml fenti oldatot liofilizálva 4,55 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek jele LDD-988-150A.
A maradék 5 tömeg%-os T-908 oldatot (350 ml) 400 ml-es, YM-10 membránnal ellátott kevert Amicon cellába töltjük, és vízzel szemben diaszűrést végzünk 8175 ml diaszürt anyag ·* f*·* 4 ··»«««* · • · · ··· *·* · · « » ♦ · * ··** ··« ♦· ·« ··· ·
- 17 összegyűjtéséig. A diaszürleten ultraszürést végzünk mintegy 250 ml térfogatig, majd szűrjük és liofilizáljuk. így 15,27 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek jele LDD-988-151, tisztasága méretkizárásos HPLC szerint 95 %.
3. példa
Kereskedelmi T-908 felületaktív anyag (BASF, WPMM-562B jelű minta) mintáján intenzív diaszürést végzünk nyomás alatt Osmonics 52X-OPS-S2 spirális sebdiaszürő membrán alkalmazásával. A polimer szennyeződések mennyisége méretkizárásos HPLC szerint a kezdeti 12,7 tömeg% mennyiségről tíz ciklus elvégzése után 2,4 tömeg% mennyiségre csökken. Negyven ciklus után a szennyeződések mennyisége nem mutatható ki.
4. példa
Egy röntgen kontraszt anyag nanoszemcsés diszperziójának előállításához tisztított felületaktív anyagot, és zavarosodási pont módosítóként polietilén-glikolt alkalmazunk a találmány értelmében, amelynek során autoklávozás után (121 °C hőmérséklet és 20 perc) aggregációval szemben megfelelő stabilitást mutató anyagot kapunk, ami tisztítás nélkül nem biztosítható. A megfelelő mérési adatokat az 1. táblázatban és az 1-6. ábrán mutatjuk be.
·*«
r··:
··· ·♦· 9 9 • · ···· ·« ««« <
1. táblázat
| Minta száma | T-908 tisz- tasága | Átlagos kezdeti | szemcseméret (nm) | |
| A* | B** | |||
| 111200 | 88 % | 265 | 435 | 349 |
| GLP Tox | 92 % | 242 | 326 | 291 |
| 030600 | 99 % | 264 | 267 | 288 |
*: 121 °C hőmérsékleten 20 percen keresztül autoklávozva **: 110 °C hőmérsékleten 90 percen keresztül autoklávozva.
5. példa
T-1508 tisztítása
T-1508 felületaktív anyagon (tisztasága a törésmutató mérésével társított méretkizárásos HPLC analízissel meghatározva 67,9 %) diaszürést végzünk poliszulfon-membrán (Osmonics 192T-HNO2, móltömeg szelektálás 15.000-25.000 között, Osmonics Inc.) alkalmazásával 92 %-os tisztaság eléréséig. A tisztított T-1508 felületaktív anyag a nanoszemcsket a hővel végzett sterilizálás során sokkal kisebb szemcseméretnél stabilizálja, mint a nyers T-1508 felületaktív anyag.
Claims (10)
1. Nanoszemcséket tartalmazó készítmény, azzal jellemezve, hogy ezek felületére adszorbeálódva felületi módosítóként tisztított polimer felületaktív anyagot, és ezzel asszociálódva zavarosodási pont módosítót tartalmaz, ahol a zavarosodási pont módosító a felület módosító zavarosodási pontjának növelésére elegendő mennyiségben van jelen.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy nanoszemcsékként diagnosztikai vagy terápiás szert tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy diagnosztikai szerként diatrazoésav etil-észterét tartalmazza.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemez- ve, hogy tisztított polimer felületaktív anyagként tisztított, polialkilén-oxiddal szubsztituált etilén-diamin felületaktív anyagot tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy zavarosodási pont módosítóként polietilén-glikolt tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemez- ve, hogy a felület módosító zavarosodási pontját a nanoszemcsék sterilizációs hőmérséklete fölé növelő zavarosodási pont módosítót tartalmaz.
7. Eljárás a felületen adszorbeálódva felület módosítóként tisztított polimer felületaktív anyagot és ezekkel asszociálódva zavarosodási pont módosítót tartalmazó nano szemcsék előállítására, azzal jellemezve, hogy a nanoszemcséket a felület módosító zavarosodási pontjának növeléséhez szükséges ideig és körülmények között zavarosodási pont módosítóval érintkeztetjük.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további lépésként a nanoszemcséket sterilizáljuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sterilizálást gőzzel fűtött autoklávban végzzük.
10. A 7-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2-6. igénypontok bármelyike szerinti készítményt állítjuk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/991,639 US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1992-12-16 | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9303604D0 HU9303604D0 (en) | 1994-04-28 |
| HUT65783A true HUT65783A (en) | 1994-07-28 |
Family
ID=25537416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303604A HUT65783A (en) | 1992-12-16 | 1993-12-15 | Sterilized preparation containing nanogranules and process for production of it |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352459A (hu) |
| EP (1) | EP0605024A3 (hu) |
| JP (1) | JPH06211647A (hu) |
| KR (1) | KR940013541A (hu) |
| AU (1) | AU663010B2 (hu) |
| CA (1) | CA2102356A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ261693A3 (hu) |
| FI (1) | FI935306A (hu) |
| HU (1) | HUT65783A (hu) |
| IL (1) | IL107518A0 (hu) |
| MY (1) | MY110452A (hu) |
| NO (1) | NO934271L (hu) |
| NZ (1) | NZ250116A (hu) |
| PH (1) | PH30282A (hu) |
| RU (1) | RU2114612C1 (hu) |
| SK (1) | SK141693A3 (hu) |
| TW (1) | TW438606B (hu) |
Families Citing this family (152)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
| US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| US5525559A (en) * | 1993-02-13 | 1996-06-11 | Tioxide Specialties Limited | Preparation of mixed powders |
| US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5466440A (en) * | 1994-12-30 | 1995-11-14 | Eastman Kodak Company | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
| JP4484247B2 (ja) * | 1995-02-24 | 2010-06-16 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル |
| US5766629A (en) | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US20050267302A1 (en) * | 1995-12-11 | 2005-12-01 | G.D. Searle & Co. | Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate |
| GB9603547D0 (en) * | 1996-02-20 | 1996-04-17 | Nycomed Imaging As | Contrast media |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US20050004049A1 (en) * | 1997-03-11 | 2005-01-06 | Elan Pharma International Limited | Novel griseofulvin compositions |
| GB9705340D0 (en) * | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Nycomed Imaging As | Compositions |
| WO1998048847A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Nycomed Imaging As | Nanoparticle composition containing iodinated x-ray contrast agent as stabilizer for thermal sterilization |
| GB9712981D0 (en) * | 1997-06-19 | 1997-08-27 | Nycomed Imaging As | Compositions |
| UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| ATE259220T1 (de) | 1998-05-29 | 2004-02-15 | Skyepharma Canada Inc | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
| US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
| US20070160675A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-07-12 | Elan Corporation, Plc | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin |
| PL205109B1 (pl) | 1998-11-02 | 2010-03-31 | Elan Pharma Int Ltd | Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie |
| US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
| US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US6969529B2 (en) | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| ID29270A (id) | 1998-11-20 | 2001-08-16 | Rtp Pharma Inc | Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar |
| US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
| US20030083493A1 (en) * | 1999-12-08 | 2003-05-01 | Barton Kathleen P. | Eplerenone drug substance having high phase purity |
| UA74539C2 (en) | 1999-12-08 | 2006-01-16 | Pharmacia Corp | Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants) |
| AU2041101A (en) * | 1999-12-08 | 2001-06-18 | Pharmacia Corporation | Eplerenone crystalline form |
| JP2003523954A (ja) * | 1999-12-08 | 2003-08-12 | ファルマシア コーポレイション | 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物 |
| AR035642A1 (es) | 2000-05-26 | 2004-06-23 | Pharmacia Corp | Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor |
| US7276249B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| US20030224058A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| US7998507B2 (en) * | 2000-09-21 | 2011-08-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors |
| US20080241070A1 (en) * | 2000-09-21 | 2008-10-02 | Elan Pharma International Ltd. | Fenofibrate dosage forms |
| JP2004518642A (ja) * | 2000-12-06 | 2004-06-24 | ファルマシア・コーポレーション | ラボラトリースケールの微粉砕化プロセス |
| US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
| US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
| US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US8067032B2 (en) * | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6869617B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-22 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6976647B2 (en) * | 2001-06-05 | 2005-12-20 | Elan Pharma International, Limited | System and method for milling materials |
| US7758890B2 (en) | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
| DK1429731T3 (da) * | 2001-09-19 | 2007-05-14 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikelformuleringer indeholdende insulin |
| WO2003026662A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Pharmacia Corporation | Solid-state forms of n-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidinyl)-3-(4-chlorophenyl)pyrazole |
| CA2461349C (en) | 2001-09-26 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| WO2003030872A2 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Elan Pharma International Ltd. | Compositions having a combination of particles for immediate release and for controlled release |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| JP2005519657A (ja) * | 2001-11-07 | 2005-07-07 | インコール ファーマシューティカル カンパニー | ナノ微粒子造影剤を用いた血管撮像の方法 |
| US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
| ATE464880T1 (de) | 2002-02-04 | 2010-05-15 | Elan Pharma Int Ltd | Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator |
| AU2003222027A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Limited | Fast dissolving dosage forms having reduced friability |
| AU2003224808A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Imcor Pharmaceutical Company | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
| US20100226989A1 (en) * | 2002-04-12 | 2010-09-09 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US9101540B2 (en) * | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| AU2003230885A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
| WO2003094894A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate nystatin formulations |
| US20070264348A1 (en) * | 2002-05-24 | 2007-11-15 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| CA2488498A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
| US20040258757A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-12-23 | Elan Pharma International, Ltd. | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
| UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
| US7713551B2 (en) * | 2002-09-11 | 2010-05-11 | Elan Pharma International Ltd. | Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions |
| WO2004032980A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| ES2365012T3 (es) * | 2002-11-12 | 2011-09-20 | Elan Pharma International Limited | Formas farmacéuticas sólidas de desintegración rápida que no son friables y que comprenden pululano. |
| AU2003297151A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds |
| JP4469846B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-06-02 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子状トピラメート製剤 |
| US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
| US8512727B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US7842232B2 (en) * | 2003-05-22 | 2010-11-30 | Elan Pharma International, Ltd. | Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation |
| CA2534924A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel metaxalone compositions |
| WO2005044234A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer |
| US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
| US20090155331A1 (en) * | 2005-11-16 | 2009-06-18 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
| UA89513C2 (uk) * | 2004-12-03 | 2010-02-10 | Элан Фарма Интернешнл Лтд. | Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду |
| US20060159766A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-07-20 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate tacrolimus formulations |
| WO2006069098A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate bicalutamide formulations |
| WO2006074218A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate candesartan formulations |
| EP1853234A2 (en) | 2005-02-15 | 2007-11-14 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
| WO2006099121A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride and tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof |
| EP1863450A1 (en) * | 2005-03-16 | 2007-12-12 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
| BRPI0606280A2 (pt) * | 2005-03-17 | 2009-06-09 | Elan Pharma Int Ltd | composições de bisfosfonato nanoparticulado |
| KR20070121786A (ko) * | 2005-03-23 | 2007-12-27 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 코르티코스테로이드 및 항히스타민 제제 |
| MX2007012762A (es) * | 2005-04-12 | 2008-01-14 | Elan Pharma Int Ltd | Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina. |
| US20060246141A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-11-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate lipase inhibitor formulations |
| CA2604735A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
| EP1888037A2 (en) * | 2005-05-10 | 2008-02-20 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
| US20110064803A1 (en) * | 2005-05-10 | 2011-03-17 | Elan Pharma International Limited. | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2 |
| CA2610480A1 (en) * | 2005-06-03 | 2007-05-10 | Scott Jenkins | Nanoparticulate acetaminophen formulations |
| US20070042049A1 (en) * | 2005-06-03 | 2007-02-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
| ATE459341T1 (de) * | 2005-06-03 | 2010-03-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanoteilchenförmige imatinib-mesylat- formulierungen |
| WO2008073068A1 (en) | 2005-06-08 | 2008-06-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren |
| US20070059371A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-03-15 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate ebastine formulations |
| US20070003615A1 (en) * | 2005-06-13 | 2007-01-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations |
| EP1931340A2 (en) * | 2005-06-15 | 2008-06-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate azelnidipine formulations |
| JP2009500356A (ja) * | 2005-07-07 | 2009-01-08 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子クラリスロマイシン製剤 |
| JP2009507925A (ja) * | 2005-09-13 | 2009-02-26 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子タダラフィル製剤 |
| EP1933814A2 (en) | 2005-09-15 | 2008-06-25 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
| EP1959966B1 (en) * | 2005-11-28 | 2020-06-03 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
| US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
| CL2007002689A1 (es) | 2006-09-18 | 2008-04-18 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras. |
| EP2101735A2 (en) * | 2006-11-28 | 2009-09-23 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof |
| US8703204B2 (en) | 2007-05-03 | 2014-04-22 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer |
| WO2008135828A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| WO2008149192A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
| WO2009032246A2 (en) | 2007-09-03 | 2009-03-12 | Nanotherapeutics, Inc. | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
| US8642062B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-02-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable device having a slow dissolving polymer |
| WO2009073215A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| EP2240162A4 (en) | 2007-12-06 | 2013-10-09 | Bend Res Inc | NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER |
| US20090238867A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-09-24 | Scott Jenkins | Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same |
| MX2010009848A (es) * | 2008-03-21 | 2010-09-30 | Elan Pharma Int Ltd | Composiciones para el suministro especifico en sitio de imatinib y metodos de uso. |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| US20120065221A1 (en) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use |
| US7828996B1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
| FR2945950A1 (fr) | 2009-05-27 | 2010-12-03 | Elan Pharma Int Ltd | Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer |
| HUE032426T2 (hu) | 2009-05-27 | 2017-09-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pehelyjellegû aggregáció gátlása nanorészecskés meloxikam készítményekben |
| AR077692A1 (es) | 2009-08-06 | 2011-09-14 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo |
| US9012511B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-04-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate cinacalcet compositions |
| TWI577377B (zh) | 2010-09-16 | 2017-04-11 | Ｖｉｉｖ醫療保健公司 | 醫藥組合物 |
| JP6166721B2 (ja) | 2011-07-22 | 2017-07-19 | ケモセントリックス， インコーポレイテッド | ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の多形 |
| EP2748146B1 (en) | 2011-07-22 | 2017-03-08 | ChemoCentryx, Inc. | A crystalline form of the sodium salt of 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide |
| EP2751094B1 (en) | 2011-09-01 | 2018-06-20 | Glaxo Group Limited | Novel crystal form |
| CN103376650B (zh) * | 2012-04-25 | 2016-03-02 | 东京应化工业株式会社 | 遮光层形成用感光性基材组合物的制造方法 |
| US9251937B2 (en) * | 2012-06-29 | 2016-02-02 | General Electric Company | Heat stable nanoparticle preparations and associated methods thereof |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| KR102493854B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-01-30 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | (s)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-n-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1h)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 결정질 염 |
| EP3191480A1 (en) | 2014-09-08 | 2017-07-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide |
| CN107709344B (zh) | 2015-05-01 | 2022-07-15 | 共晶制药股份有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物 |
| CA3001722A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles |
| AU2017311412B2 (en) | 2016-08-11 | 2023-05-18 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treatment of epileptic disorders |
| US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
| JP6784553B2 (ja) * | 2016-09-20 | 2020-11-11 | 第一工業製薬株式会社 | セルロースナノファイバー濃縮物の製造方法 |
| US11266662B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-03-08 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression |
| WO2021026124A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus |
| CA3158280A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Alex Aimetti | Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex |
| EP4178540A1 (en) * | 2020-07-09 | 2023-05-17 | JANSSEN Pharmaceutica NV | Long-acting formulations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2966564D1 (en) * | 1978-11-20 | 1984-02-23 | American Home Prod | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation |
| SE464743B (sv) * | 1989-06-21 | 1991-06-10 | Ytkemiska Inst | Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar |
| AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
| US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
-
1992
- 1992-12-16 US US07/991,639 patent/US5352459A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-02 NZ NZ250116A patent/NZ250116A/en unknown
- 1993-11-03 CA CA002102356A patent/CA2102356A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-04 EP EP93203089A patent/EP0605024A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-05 IL IL10751893A patent/IL107518A0/xx unknown
- 1993-11-05 KR KR1019930023383A patent/KR940013541A/ko active IP Right Grant
- 1993-11-05 AU AU50466/93A patent/AU663010B2/en not_active Ceased
- 1993-11-09 PH PH47231A patent/PH30282A/en unknown
- 1993-11-16 JP JP5286472A patent/JPH06211647A/ja active Pending
- 1993-11-19 TW TW082109723A patent/TW438606B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 NO NO934271A patent/NO934271L/no unknown
- 1993-11-29 FI FI935306A patent/FI935306A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-02 MY MYPI93002559A patent/MY110452A/en unknown
- 1993-12-02 CZ CZ932616A patent/CZ261693A3/cs unknown
- 1993-12-14 SK SK1416-93A patent/SK141693A3/sk unknown
- 1993-12-15 HU HU9303604A patent/HUT65783A/hu unknown
- 1993-12-15 RU RU93055885A patent/RU2114612C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0605024A2 (en) | 1994-07-06 |
| IL107518A0 (en) | 1994-02-27 |
| SK141693A3 (en) | 1994-09-07 |
| RU2114612C1 (ru) | 1998-07-10 |
| CZ261693A3 (en) | 1994-07-13 |
| NO934271D0 (no) | 1993-11-25 |
| FI935306A (fi) | 1994-06-17 |
| CA2102356A1 (en) | 1994-06-17 |
| AU663010B2 (en) | 1995-09-21 |
| NO934271L (no) | 1994-06-17 |
| EP0605024A3 (en) | 1995-04-12 |
| TW438606B (en) | 2001-06-07 |
| JPH06211647A (ja) | 1994-08-02 |
| PH30282A (en) | 1997-02-20 |
| NZ250116A (en) | 1994-09-27 |
| US5352459A (en) | 1994-10-04 |
| KR940013541A (ko) | 1994-07-15 |
| HU9303604D0 (en) | 1994-04-28 |
| FI935306A0 (fi) | 1993-11-29 |
| MY110452A (en) | 1998-05-30 |
| AU5046693A (en) | 1994-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT65783A (en) | Sterilized preparation containing nanogranules and process for production of it | |
| US5145684A (en) | Surface modified drug nanoparticles | |
| US5569448A (en) | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions | |
| US5622938A (en) | Sugar base surfactant for nanocrystals | |
| AU696655B2 (en) | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanocrystal formulation | |
| HUT65758A (en) | Nanogranules containing surface modifier and cloud point modifier and process for production of them | |
| US5346702A (en) | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization | |
| US5298262A (en) | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization | |
| DE69328136T2 (de) | Verfahren zur Herstellung oberflächenmodifizierter Antikrebsmittel-Nanopartikel | |
| HUT67265A (en) | Nanuparticulate x-ray contrast agents containing high molecular weight surfactants for rimaging blood pool-systhem, diagnostical process, and process for production of thees contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: EASMAN KODAK CO., US |
|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NANOSYSTEMS L.L.C., US |
|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |