RU2114612C1 - Терапевтическая или диагностическая композиция - Google Patents

Терапевтическая или диагностическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2114612C1
RU2114612C1 RU93055885A RU93055885A RU2114612C1 RU 2114612 C1 RU2114612 C1 RU 2114612C1 RU 93055885 A RU93055885 A RU 93055885A RU 93055885 A RU93055885 A RU 93055885A RU 2114612 C1 RU2114612 C1 RU 2114612C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nanoparticles
therapeutic
cloud point
modifier
composition according
Prior art date
Application number
RU93055885A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93055885A (ru
Inventor
Роберт Холлистер Кеннет
Л.Лэдд Дэвид
Л.Макинтайр Грегори
К.На Джордж
Раджагопалан Натараджан
О-Чинг Юан Барбара
Original Assignee
Наносистемс Л.Л.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Наносистемс Л.Л.С. filed Critical Наносистемс Л.Л.С.
Publication of RU93055885A publication Critical patent/RU93055885A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2114612C1 publication Critical patent/RU2114612C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается терапевтической или диагностической композиции, включающей наночастицы, содержащие в качестве модификатора поверхности очищенное полимерное поверхностно-активное вещество, адсорбированное на поверхности указанных наночастиц, и связанный с ним модификатор температуры помутнения в количестве, достаточном для увеличения температуры помутнения модификатора поверхности. Предпочтительными очищенными полимерными поверхностно-активными веществами являются очищенные поверхностно-активные вещества на основе этилендиамина, замещенного полиалкиленоксидом, а предпочтительным модификатором температуры помутнения является полиэтиленгликоль. Изобретение обеспечивает возможность стерилизации в автоклаве. 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл.

Description

Изобретение относится к терапевтическим и диагностическим композициям с модифицированной температурой помутнения и к способу их получения.
Наночастицы, описанные в патенте США N 5145684, представляют собой частицы плохо растворимых терапевтических и диагностических средств, на которых абсорбируется модификатор поверхности, не имеющий сшивок внутри молекул, и которые имеют средний размер частиц менее 400 нм.
Вследствие их маленького размера стерилизация терапевтических и диагностических средств в виде наночастиц, стабилизированных модификаторами поверхности (поверхностно-активными веществами), затруднена. Фильтрование с использованием фильтра с размерами пор 0,22 мкм эффективно отделяет большинство бактерий и вирусов, однако в большинстве случаев наночастицы из-за своих размеров не могут быть стерилизованы фильтрованием. Обычная стерилизация в автоклаве (нагревание паром) при 121oC приводит к значительному агрегированию и/или увеличению размера частиц, что делает получаемые частицы непригодными для использования.
Агрегирование наночастиц при нагревании тесно связано с осаждением и/или разделением фаз модификатора поверхности (поверхностно-активного вещества) при температурах, выше температуры помутнения поверхностно-активного вещества (ПАВ), при которой связанные молекулы ПАВ стремятся отделиться от наночастицы и осаждаются и/или образуют вторую фазу, оставляя наночастицы незащищенными. Незащищенные наночастицы могут теперь объединяться в кластеры. При охлаждении ПАВ вновь переходит в раствор, который снова покрывает агрегированные частицы и препятствует их диссоциации на более мелкие частицы.
Изобретение направлено на создание новых составов, которые позволяют проводить стерилизацию в автоклаве так, что процесс увеличения размера частиц подавляется либо не наблюдается вовсе. Эти составы предусматривают модифицирование с использованием ПАВ, абсорбированного на наночастицах, так что наночастицы не образуют агломератов в процессе стерилизации в автоклаве. Изобретение направлено также на разработку способа получения таких составов.
В соответствии с изобретением предлагается композиция, включающая наночастицы, содержащие полимерное поверхностно-активное вещество в качестве модификатора поверхности, абсорбированное на поверхности наночастиц, и связанного с ним модификатора температуры помутнения, при этом модификатор температуры помутнения присутствует в количестве, достаточном для увеличения температуры помутнения модификатора поверхности. В предпочтительном варианте осуществления изобретения температура помутнения поверхности с целью предотвращения образования агломератов превышает температуру стерилизации наночастиц, например, в процессе стерилизации в автоклаве.
Другим аспектом изобретения является способ получения наночастиц, содержащих полимерное ПАВ в качестве поверхностного модификатора, абсорбированное на поверхности наночастиц, и связанного с ним модификатора температуры помутнения, который состоит из взаимодействия указанных наночастиц с модификатором температуры помутнения в течение времени и в условиях, необходимых и достаточных для повышения температуры помутнения модификатора поверхности.
На фиг. 1-3 приведены кривые распределения по размеру частиц этил 3,5-диацетамидо-2,4,6-трииодбензоата (EEDA), содержащих модификатор поверхности T-908 и модификатор температуры помутнения PEG-400, до стерилизации и после стерилизации в автоклаве при использовании T-908 с чистотой соответственно 88, 92 и 99%.
На фиг. 4 представлены кривые распределения по размеру частиц EEDA, содержащих модификатор поверхности T-908, имеющий чистоту 88, 92 и 99% и модификатор температуры помутнения PEG-400 после стерилизации в автоклаве при 121oC в течение 20 мин.
На фиг.5 изображены кривые распределения по размеру частиц EEDA, содержащих модификатор поверхности T-908, имеющий чистоту 88, 92 и 99%, и модификатор температуры помутнения PEG-400 после стерилизации в автоклаве при 110oC в течение 90 мин.
На фиг. 6 приведены кривые распределения по размеру частиц EEDA, содержащих поверхностный модификатор T-908, имеющий чистоту 88, 92 и 99%, и модификатор температуры помутнения PEG-400 до стерилизации в автоклаве.
Наночастицы, пригодные для использования по предлагаемому изобретению, содержат поверхности. Модификаторы поверхности согласно изобретению физически присоединяются к поверхности диагностического или терапевтического средства, имеющего форму наночастицы, но не взаимодействуют химически с диагностическими или терапевтическими средствами или же между собой. Индивидуальные абсорбированные молекулы поверхностного модификатора в основном не имеют межмолекулярных сшивок. Модификатором поверхности, пригодным для использования согласно предлагаемому изобретению, является очищенное полимерное ПАВ.
Полимерным поверхностно-активным веществом (ПАВ) является ПАВ, состоящее из двух или более мономерных звеньев. Примерами полимерных ПАВ являются Tetronic-908 (T-908) и Tetronic-1508 (T-1508), которые являются представителями семейства этилендиаминовых ПАВ, замещенных полиалкиленоксидом, которые имеют следующую идеальную структуру:
Figure 00000002

Они отличаются друг от друга тем, что T-908 имеют номинальную среднюю мол. м. около 25000, в то время как T-1508 имеет номинальную среднюю мол. м. около 30000, в том виде, в каком они поставляются на рынок, указанные соединения содержат разнообразные примеси, в том числе полимерные примеси, структуру которых можно обозначить как
Figure 00000003

Анализ с применением эксклюзионной хроматографии высокого давления показывает, что общее содержание полимерных примесей в промышленных образцах T-908 и T-1508 изменяется от 10 до 30 мас.% и более. В то время как неполимерные примеси удаляются достаточно просто, попытки удалить указанные полимерные примеси обычной промывкой растворителями и методами перекристаллизации позволяют в лучшем случае уменьшить первоначальный уровень примесей наполовину.
Другим примером полимерного ПАВ, который подвергали очистке, является тилоксапол.
Очищенное полимерное ПАВ - это полимерное ПАВ, которое в соответствии с методом по предлагаемому изобретению в значительной степени свободно от полимерных примесей. Этот метод включает широкое применение диафильтрации в воде, как это более подробно обсуждается далее, экстракции неводными растворителями и обработки гидрофобными смолами, ионообменными смолами и т.п.
Выражение "в значительной степени свободно от полимерных примесей" в том смысле, в каком оно используется в данном описании, означает, что такие примеси присутствуют в очищенном полимерном ПАВ, пригодном для использования по предлагаемому изобретению, в количестве менее приблизительно 15%. Такие примеси предпочтительно присутствуют в количестве менее приблизительно 10%, а еще более прдпочтительно в количестве менее приблизительно 1%.
Другими словами, количество полимерных примесей в исходных полимерных ПАВ может быть снижено приблизительно на 50%. Такое снижение уровня полимерных примесей предпочтительно составляет приблизительно 90%, а еще более предпочтительно приблизительно 95%. Полимерные ПАВ доступны и/или могут быть получены по известным методикам.
Наночастицы, которые находят практическое применение по предлагаемому изобретению, могут быть получены в соответствии с методами, описанными в патенте США N 5145684. Если остановиться на этом коротко, то наночастицы получают диспергированием плохо растворимого терапевтического или диагностического средства в жидкой дисперсионной среде и мокрым помолом указанного средства в присутствии мелющих тел с целью уменьшения размера частиц контрастного средства до эффективного среднего размера менее 400 нм. Частицы могут измельчаться в присутствии модификатора поверхности, например в процессе мокрого помола.
Общая методика приготовления частиц, пригодных для использования по предлагаемому изобретению, состоит в следующем. Выбранное терапевтическое или диагностическое средство покупают или получают по известной методике в виде обычных грубых порошков, как это указывалось ранее. Желательно, но не обязательно, чтобы размер частиц грубых порошков выбранного терапевтического диагностического средства составил менее 100 мкм (по данным ситового анализа). В том случае, если размер грубых порошков указанного терапевтического или диагностического средства составляет более 100 мкм, желательно уменьшить размер частиц указанного средства до величины менее 100 мкм, используя обычные методы помола, такие как струйный помол или помол в мельнице-ступке.
Грубый порошок выбранного терапевтического или диагностического средства затем вносят в жидкую среду, в которой он практически не растворяется и получают исходную смесь (премикс). Концентрация терапевтического или диагностического средства в жидкой среде может изменяться в интервале 0,1-60 мас.% и преимущественно составляет 5-30 мас.%. Желательно, но не обязательно, чтобы в состав премикса входил модификатор поверхности. Концентрация модификатора поверхности может изменяться в интервале 0,1 - 90% и предпочтительно составляет 1-75%, более предпочтительно 10-60%, а еще более предпочтительно 10-30 мас.% по отношению к общему весу лекарственного средства и модификатора поверхности. Кажущаяся вязкость предварительной суспензии преимущественно составляет менее 1000 сП.
Премикс можно использовать непосредственно в процессе мокрого помола с целью уменьшения среднего размера частиц в дисперсии до величины менее 400 нм. Желательно непосредственно использовать премикс в том случае, если для измельчения применяется гранулятор. Терапевтическое или диагностическое средство, а если необходимо и модификатор поверхности, можно также диспергировать в жидкой среде с помощью перемешивания, например, на валковой мельнице или миксере типа Cowles до образования однородной дисперсии, в которой невооруженным глазом не наблюдаются большие агломераты. Желательно включать такой этап дисперсионной обработки премикса в том случае, если применяют мелющие тела, которые можно использовать повторно.
Мокрый помол можно провести в помольном оборудовании любого типа, в том числе, например, в грануляторе, коллоидной мельнице, вибромельнице и мельнице, использующей мелющие тела, такой как песчаная мельница и шаровая мельница. Помол с использованием мелющих тел более предпочтителен, поскольку он позволяет добиться желаемого результата, т.е. требуемого уменьшения размера частиц, за более короткий промежуток времени помола. Для проведения помола с использованием мелющих тел кажущаяся вязкость премикса должна преимущественно составлять приблизительно от 100 до приблизительно 1000 сП. Для измельчения в грануляторе кажущаяся вязкость премикса преимущественно составляет приблизительно от 1 до приблизительно 100 сП. Указанные интервалы позволяют достичь оптимального баланса между эффективным измельчением частиц и истиранием мелющих тел.
Мелющие тела на стадии измельчения частиц могут быть выбраны из твердых материалов, имеющих преимущественно сферическую или порошкообразную форму со средним размером менее приблизительно 3 мм, более предпочтительно менее приблизительно 1 мм. Использование таких мелющих тел позволяет получить частицы в течение короткого времени помола и не приводит к большому износу помольного оборудования. Выбор материала для мелющих тел, по-видимому, не является принципиальным. Тем не менее, плотность предпочтительных материалов для мелющих тел должна составлять более приблизительно 3 г/см3. Мелющие тела из оксида циркония, такого как 95% ZrO, стабилизированный магнием, силиката циркония позволяют получать частицы, уровень загрязнения в которых считается вполне приемлемым для получения терапевтических или диагностических составов. Тем не менее можно, видимо, использовать и мелющие тела из других материалов, таких как нержавеющая сталь, оксид титана, оксид алюминия и 95% ZrO, стабилизированный иттрием.
Время проведения процесса истирания может изменяться в широких пределах и зависит в первую очередь от конкретного типа используемого помольного оборудования. Для грануляторов время процесса может составлять до пяти суток и более. С другой стороны, при использовании мельницы с большим сдвиговым усилием мелющих тел можно добиться требуемого результата менее чем за день (длительность процесса составляет от одной минуты до нескольких часов).
Измельчение частиц проводится при температуре, при которой не происходит существенной деградации терапевтического или диагностического средства. Процесс, как правило, желательно проводить при температуре не более 30-40oC. В случае необходимости производственное оборудование можно охлаждать с помощью холодильных установок. Процесс удобно проводить при комнатной температуре, а давление при проведении операции выбирают таким, чтобы оно было безопасным и эффективным для процесса помола. Например, помол при обычном атмосферном давлении является типичным при использовании грануляторов, коллоидных мельниц и вибромельниц. Типичными при проведении помола с мелющими телами являются давления до 140 кПа (около 20 фунтов на кв. дюйм). Модификатор поверхности, если он отсутствует в премиксе, должен быть добавлен в дисперсию после проведения операции истирания в количестве, которое указано для премикса. После этого смесь перемешивают, например, энергично встряхивая. При желании можно подвергнуть дисперсию обработке ультразвуком, например можно обработать дисперсию источником ультразвуковой энергии с частотой 20-80 кГц в течение 1-120 с.
Относительные количества терапевтического или диагностического средства и модификатора поверхности могут изменяться в широких пределах, при этом оптимальное количество поверхностного модификатора может зависеть, например, от конкретного терапевтического или диагностического средства и самого выбранного модификатора поверхности, от критической концентрации мицеллообразования модификатора поверхности, если он способен образовать мицеллы, гидрофильно-липофильного баланса стабилизатора, температуры плавления стабилизатора, его растворимости в воде, поверхностного натяжения водных растворов стабилизатора и т.д. Модификатор поверхности преимущественно присутствует в количестве приблизительно 0,1-10 мг/м2 площади поверхности терапевтического или диагностического средства. Модификатор поверхности может присутствовать в количестве 0,1-90 мас.%, предпочтительно 1-75 мас.%, еще более предпочтительно 10-60 мас.%, а наиболее предпочтительно 10-30 мас.% по отношению к общему весу сухих частиц.
Терапевтические и диагностические средства, пригодные для использования в составах по предлагаемому изобретению, включают те из них, которые описаны в патенте США N 5145684 и в описании европейской заявки EP-A-0498482. Предпочтительным диагностическим средством является рентгеноконтрастный агент этил 3,5-диацетамидо-2,4,6-тринодбензоат (EEDA), этиловый эфир диатризойной кислоты.
Размер частиц означает в данном случае средний размер частиц, измеряемый обычными методами определения размеров частиц, которые хорошо знакомы специалистам, такими как фракционирование в седиментационном поле течения, фотонно-корреляционная спектроскопия или центробежная сепарация. Выражение "эффективный средний размер частиц менее приблизительно 400 нм" означает, что по крайней мере 90% частиц по данным измерения указанными выше методами имеют размер частиц менее приблизительно 400 нм. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения средний размер частиц составляет приблизительно менее 300 ни, а еще более предпочтительно приблизительно менее 250 нм. В некоторых способах осуществления настоящего изобретения достигается эффективный средний размер частиц менее приблизительно 200 нм. Что касается эффективного среднего размера частиц, то желательно, чтобы по крайней мере 95%, а еще более предпочтительно по крайней мере 99% частиц имели размер меньше, чем эффективный средний, т.е. 400 нм. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения практически все частицы должны иметь размер менее 400 нм. В некоторых вариантах осуществления изобретения практически все частицы должны иметь размер менее 250 нм.
Способ получения состава на основе наночастиц по предлагаемому изобретению включает операции введения терапевтического или диагностического средства, жидкой среды, мелющих тел, а если необходимо, и модификатора поверхности в сосуд для проведения измельчения; мокрого помола, с целью уменьшения размеров частиц терапевтического или диагностического средства до размера менее 400 нм; извлечения частиц, а если необходимо, и части жидкой среды из сосуда, в котором проводился помол, и отделения от мелющих тел, например, с помощью фильтрации под разряжением, фильтрованием или испарением. Если модификатор поверхности не добавлялся в процессе мокрого помола, он может смешиваться с полученными частицами позднее. Фармацевтически приемлемым носителем может служить жидкая среда, чаще всего вода. Осуществление способа предпочтительно проводят в асептических условиях. Далее состав на основе наночастиц предпочтительно подвергают процессу стерилизации.
Как уже указывалось, стерильное фильтрование часто не обеспечивает адекватной стерилизации наночастиц. По указанной причине требуется применение других методов стерилизации. Например, можно использовать стерилизацию паром или жидкостью при температурах около 121oC в течение приблизительно 15 мин. На высотах, близких к уровню моря, эти условия достигаются при использовании пара с избыточным давлением около 100 кПа (приблизительно 15 фунтов на кв. дюйм).
Можно проводить стерилизацию сухим способом, хотя температуры, используемые при сухой стерилизации, составляют обычно 160oC, а время процесса от 1 до 2 ч.
Температура помутнения - это температура, при которой модификатор поверхности (ПАВ) осаждается из раствора, как это указано ранее. Под выражением "модификатор температуры помутнения" понимается вещество, которое способно влиять на температуру помутнения модификатора поверхности. В частности, модификатор температуры помутнения, который может быть использован по изобретению, повышает температуру помутнения модификатора поверхности, абсорбированного на наночастицах. Таким образом, модификатор поверхности не диссоцирует с поверхности наночастиц при температурах, используемых при стерилизации в автоклаве. Вследствие этого модифицированные указанным образом наночастицы не образуют агломератов в процессе стерилизации и сохраняют, таким образом, и после стерилизации свой эффективный средний размер частиц менее чем 400 нм.
Примеры модификаторов температуры помутнения включают неионогенные соединения, такие как полиэтиленгликоли, например PEG 400, которые поставляются фирмой J.T. Baker chemical Co., пропиленгликоль, циклодекстрин и этанол; анионогенные ПАВ, такие как додецилсульфат натрия и диоктилсульфосукцинат натрия; катионогенные ПАВ, такие как цетримид, жирные кислоты, такие как каприловая кислота и каприоновая кислота; и наполненные фосфолипиды, такие как димиристоилфосфатидилглицерин, кардиолипин и димиристоилфосфатидилсерин. Предпочтительным модификатором температуры помутнения является полиэтиленгликоль.
Модификатор температуры помутнения присутствует в составах по предлагаемому изобретению в количестве, достаточном для повышения температуры помутнения очищенного полимерного ПАВ. Предпочтительное количество модификатора температуры помутнения составляет от 0,01 до 20% (вес/об.). Наиболее предпочтительное количество модификатора температуры помутнения составляет от 0,05 до 10% (вес/об.).
В данном изобретении далее описывается способ получения наночастиц, содержащих очищенное полимерное ПАВ, абсорбированное на поверхности, и связанный с ним модификатор температуры помутнения.
Указанный способ включает приготовление наночастиц терапевтического и диагностического средства, как это приводится в описании, и контактирование указанных наночастиц с модификатором температуры помутнения. Контактирование может быть осуществлено путем смешения суспензии наночастиц с раствором модификатора температуры помутнения с последующей стерилизацией при температуре и в течение времени, достаточных для обеспечения стерилизации суспензии наночастиц.
Изобретение далее поясняется следующими примерами, которые ни в коем случае не ограничивают изобретение.
Пример 1. Очистка T-908. 2%-ный раствор T-908, имеющего чистоту 88% по данным эксклюзионной жидкостной хроматографии высокого давления (SEC-HPLC), показатель преломления которого определяют в виде его водного раствора, приготавливают для проведения следующих экспериментов по диафильтрации:
1). Приблизительно 50 мл 2%-ного раствора T-908 помещают при перемешивании в кювету Amicon емкостью 50 мл, снабженную мембраной JM-5, и подвергают диафильтрации, собирают следующим фракции:
Фракция - Количество, мл
LLD-998-128-1-A - 43
1-B - 44
1-C - 17
1-D - 41 - 145
Удержанный объем обозначают как LLD-988-128-1 (приблизительно 50 мл), чистота которого по данным SEC-HPLC составляет 88%.
2). Приблизительно 50 мл 2%-ного раствора T-908 помещают при перемешивании в кювету Amicon емкостью 50 мл, снабженную мембраной JM-10, и подвергают диафильтрации по отношению к воде. В процессе диафильтрации собирают следующие фракции:
Фракция - Количество, мл
LLD-988-128-2-A - 32
2-B - 44
2-C - 35
2-D - 44 - 155
Удержанный объем обозначают как LLD-988-128-2 (приблизительно 50 мл) с чистотой 93% по данным SEC-HPLC.
Продолжают диафильтрацию этого удержанного объема по отношению к воде: вначале его подвергают ультрафильтрации, при этом объем уменьшается до 20 мл, а затем подвергают диафильтрации, пока общий объем ультрафильтрации не составит приблизительно 150 мл, который собирают в виде фракции LLD-988-128-2F; остаток обозначают как LDD-988-128-2R (приблизительно 20 мл), чистота которого по данным SEC-HPLC составляет 97%.
Остаток 2%-ного раствора Т-908 (330 мл) помещают в перемешиваемую кювету Amicon емкостью 400 мл, снабженную мембраной JМ-10. Далее ультрафильтруют до объема приблизительно 130 мл и подвергают диафильтрации по отношению к воде до тех пор, пока не будет общий объем ультрафильтрата и диафильтрата 1500 мл, который обозначают как LLD-988-129F, а остаток обозначают как LLD-988-129R (его чистота по данным SEC-HPLC составляет 98%).
Диальфильтрацию указанного остатка по отношению к воде продолжают до тех пор пока, не получают приблизительно 1250 мл диафильтрата; удержанный объем обозначают как LLD-988-129R1 (приблизительно 105 мл) с чистотой 98% по данным SEC-HPLC.
Фракцию LLD-988-129R1 упаривают в перемешиваемой кювете, снабженной мембраной JМ-3, а затем высушивают в вакууме, получая 0,488 г белого вещества, которое обозначают как LDD-988-129X.
Методы SEC-HPLC было установлено, что в составе примесей в LLD-988-129X 74% составляют низкомолекулярные примеси и 26% высокомолекулярные примеси. Анализ спектра ЯМР этого вещества показывает, что она содержит три олефиновых производных:
1) виниловый эфир: CH2=CH-O-полимер;
2) пропениловый эфир: CH3CH=CH-O-полимер; и
3) аллиловый эфир: CH2=CHCH2-O-полимер.
Пример 2. 5%-ный раствор Т-908 (партия WPMM-562B с чистотой 87% по данным SEC-HPLC) получают, растворяя 50,0 г Т-908 в 950 мл воды. 320 мл полученного 5%-ного раствора помещают в перемешиваемую кювету Amicon емкостью 400 мл, снабженную мембраной JМ-10, и подвергают диафильтрации по отношению к воде. Диафильтрацию прекращают, собрав 5760 мл (18 объемов) диафильтрата. Оставшееся количество (305 мл) отфильтровывают (0,2 мкм, нейлон), получая фракцию LLD-988-150 с чистотой 97% по данным SEC-HPLC, 100 мл этого раствора подвергают сублимационной сушке и получают 4,55 г твердого вещества белого цвета, которое обозначают как LLD-988-150A.
Остаток 5%-ного раствора Т-908 (350 мл) помещают в перемешиваемую кювету Amicon емкостью 400 мл, снабженную мембраной JМ-10, и подвергают диафильтрации по отношению к воде до тех пор, пока не получают 8175 мл диафильтрата. Диафильтрат подвергают ультрафильтрации, получая приблизительно 250 мл раствора, который отфильтровывают подвергают сублимационной сушке, получая 15,27 г твердого вещества белого цвета, которое обозначают как LLD-988-151, имеющего чистоту 95% по данным SEC-HPLC.
Пример 3. Образец промышленного ПАВ Т-908 (партия WPMM-526B фирмы BASF) подвергают интенсивной диафильтрации под давлением с использованием диафильтрационной мембраны Osmonics 52X-OPS-S2 со спиральной намоткой.
Уровень полимерных примесей, что определяют методом эксклюзивной жидкостной хроматографии высокого давления, уменьшается от первоначального значения 12,7% до 2,4% после 10 операций диафильтрации и становится меньше предела обнаружения после 40 операций диафильтрации.
Пример 4. Очищенные ПАВ используют для получения дисперсий наночастиц рентгеноконтрастного агента и модификатора температуры помутнения в соответствии с методами, приведенными в настоящем описании, и обеспечивают стабильность по отношению к агрегированию в заданных условиях стерилизации в автоклаве (121oC в течение 20 мин), что невозможно достичь без такой очистки. Полученные данные представлены в таблице и на фиг. 1-6.
Пример 5. Очистка Т-1508. Т-1508 (чистота полученного продукта составляет 67,9% по измерению показателя преломления в методе SEC-HPLC) подвергают операции диафильтрации, используя полисульфоновую мембрану (Osmonics 192T-HNO2, отсекаемые величины мол.м. 15000 - 25000, поставляется фирмой Osmonics, Inc.) до тех пор, пока не будет достигнута чистота 92%. Очищенный Т-1508 стабилизирует в процессе тепловой стерилизации наночастицы гораздо меньшего размера, чем неочищенный Т-1508.

Claims (8)

1. Терапевтическая или диагностическая композиция, включающая наночастицы терапевтического или диагностического агента, содержащего 0,1 - 90 мас. % (в расчете на массу агента) полимерного поверхностно-активного вещества, модификатора поверхности, по существу свободного от межмолекулярных поперечных связей, и поверхностно-активное вещество, при этом указанный модификатор поверхности адсорбирован на поверхности наночастиц, отличающаяся тем, что полимерное поверхностно-активное вещество является очищенным таким образом, что оно содержит менее 15 мас.% примесей и композиция дополнительно содержит 0,01 - 20 мас. % модификатора температуры помутнения, ассоциированного с указанным полимерным поверхностно-активным веществом и указанным терапевтическим или диагностическим агентом.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанные наночастицы содержат диагностическое или терапевтическое средство.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанным диагностическим средством является сложный этиловый эфир диатризойной кислоты.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанным счищенным полимерным поверхностно-активным веществом является очищенное поверхностно-активное вещество на основе этилендиамина, замещенного полиалкиленоксидом.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанным модификатором температуры помутнения является полиэтиленгликоль.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный модификатор температуры помутнения повышает температуру помутнения указанного модификатора поверхности выше температуры стерилизации указанных наночастиц.
7. Композиция по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что она является стерилизованной.
8. Композиция по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что она стерилизована горячим паром в автоклаве.
RU93055885A 1992-12-16 1993-12-15 Терапевтическая или диагностическая композиция RU2114612C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/991,639 US5352459A (en) 1992-12-16 1992-12-16 Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US991639 1992-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93055885A RU93055885A (ru) 1996-09-20
RU2114612C1 true RU2114612C1 (ru) 1998-07-10

Family

ID=25537416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93055885A RU2114612C1 (ru) 1992-12-16 1993-12-15 Терапевтическая или диагностическая композиция

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5352459A (ru)
EP (1) EP0605024A3 (ru)
JP (1) JPH06211647A (ru)
KR (1) KR940013541A (ru)
AU (1) AU663010B2 (ru)
CA (1) CA2102356A1 (ru)
CZ (1) CZ261693A3 (ru)
FI (1) FI935306A (ru)
HU (1) HUT65783A (ru)
IL (1) IL107518A0 (ru)
MY (1) MY110452A (ru)
NO (1) NO934271L (ru)
NZ (1) NZ250116A (ru)
PH (1) PH30282A (ru)
RU (1) RU2114612C1 (ru)
SK (1) SK141693A3 (ru)
TW (1) TW438606B (ru)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5525559A (en) * 1993-02-13 1996-06-11 Tioxide Specialties Limited Preparation of mixed powders
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
CA2213638C (en) * 1995-02-24 2004-05-04 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
GB9603547D0 (en) * 1996-02-20 1996-04-17 Nycomed Imaging As Contrast media
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
GB9705340D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Nycomed Imaging As Compositions
WO1998048847A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Nycomed Imaging As Nanoparticle composition containing iodinated x-ray contrast agent as stabilizer for thermal sterilization
GB9712981D0 (en) * 1997-06-19 1997-08-27 Nycomed Imaging As Compositions
UA72189C2 (ru) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот
EP1079808B1 (en) 1998-05-29 2004-02-11 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
PT1126826E (pt) 1998-11-02 2008-11-25 Elan Pharma Int Ltd Composição de metilfenidato de libertação modificada multiparticulada
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
NZ511792A (en) 1998-11-20 2003-08-29 Skyepharma Canada Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
IL144760A0 (en) * 1999-12-08 2002-06-30 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
NZ513962A (en) * 1999-12-08 2004-08-27 Pharmacia Corp Eplerenone crystalline form
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US6814319B2 (en) * 2000-12-06 2004-11-09 Pharmacia & Upjohn Company Laboratory scale milling process
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
US7758890B2 (en) * 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
ATE350013T1 (de) * 2001-09-19 2007-01-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin
US6872725B2 (en) * 2001-09-25 2005-03-29 Pharmacia Corporation Solid-state forms of N-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidinyl)-3-(4-chlorophenyl) pyrazole
MXPA04002446A (es) 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
CA2463495C (en) * 2001-10-12 2011-05-24 Elan Pharma International Ltd. Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20030152519A1 (en) * 2001-11-07 2003-08-14 Reinhard Koenig Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
PT1471887E (pt) 2002-02-04 2010-07-16 Elan Pharma Int Ltd ComposiãŽes de nanopartculas com lisozima como um estabilizador superficial
JP2005526095A (ja) * 2002-03-20 2005-09-02 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 脆砕性の低い急速溶解投与剤型
US20040076586A1 (en) * 2002-03-28 2004-04-22 Reinhard Koening Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
JP4865990B2 (ja) 2002-04-12 2012-02-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子メゲストロール製剤
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
CA2484637A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate nystatin formulations
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AU2003241477A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
CA2492488A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DK1553927T3 (da) * 2002-09-11 2011-01-31 Elan Pharma Int Ltd Gel-stabiliserede, nanopartikulære aktivstof-sammensætninger
JP2006501936A (ja) * 2002-10-04 2006-01-19 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射
ATE514418T1 (de) * 2002-11-12 2011-07-15 Elan Pharma Int Ltd Rasch zerfallende feste darreichungsformen mit nichtbröseliger konsistenz und pullulan
AU2003297151A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
US7390505B2 (en) * 2003-01-31 2008-06-24 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate topiramate formulations
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) * 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US7842232B2 (en) * 2003-05-22 2010-11-30 Elan Pharma International, Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
DE602004018150D1 (de) * 2003-08-08 2009-01-15 Elan Pharma Int Ltd Neue metaxalon-zusammensetzungen
CA2544627A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
CA2587710C (en) * 2004-11-16 2014-10-21 Elan Pharma International Ltd. Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
UA89513C2 (ru) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабильная композиция из наночастичек ралоксифена гидрохлорида
JP2008524239A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミティド ナノ粒子のタクロリムス製剤
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
EP1835890A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate candesartan formulations
MX2007009915A (es) * 2005-02-15 2007-11-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones en aerosol e inyectables de benzodiazepina nanoparticulada.
WO2006099121A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride and tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
MX2007011502A (es) * 2005-03-16 2007-12-07 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de antagonista del receptor de leucotrieno en nanoparticulas con corticosteroide.
EA200701997A1 (ru) * 2005-03-17 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиция из наночастиц бисфосфоната
WO2006102494A2 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations
CN101171000A (zh) * 2005-04-12 2008-04-30 依兰药物国际有限公司 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物
US20060246141A1 (en) * 2005-04-12 2006-11-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
EP1871345B1 (en) * 2005-04-12 2012-08-01 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate erlotinib formulations
US20070003628A1 (en) * 2005-05-10 2007-01-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
US20110064803A1 (en) * 2005-05-10 2011-03-17 Elan Pharma International Limited. Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
EA015102B1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Препараты наночастиц мезилата иматиниба
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
BRPI0611075A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-03 Elan Pharma Int Ltd formulações de acetaminofeno em nanopartìcula
EP1954253A4 (en) 2005-06-08 2011-07-27 Elan Pharma Int Ltd NANOTEILIC AND CONTROLLED RELEASED COMPOSITIONS WITH CEFDITORS
WO2006135689A2 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate ebastine formulations
WO2006138214A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations
CA2612384A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
EP1904041A2 (en) * 2005-07-07 2008-04-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
EP1937217A2 (en) * 2005-09-13 2008-07-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
JP2009508859A (ja) 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
US7858609B2 (en) 2005-11-28 2010-12-28 Marinus Pharmaceuticals Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
WO2008066899A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
US8309129B2 (en) 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
ES2572157T3 (es) * 2007-09-03 2016-05-30 Nanotherapeutics Inc Composiciones en forma de partículas para la administración de fármacos poco solubles
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
EP2231169B1 (en) 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
CA2715422A1 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Elan Pharma International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US7828996B1 (en) * 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
EP3167875A1 (en) 2009-05-27 2017-05-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US9012511B2 (en) 2010-05-19 2015-04-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate cinacalcet compositions
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
WO2013016156A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Glaxo Group Limited Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert- butyl -n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide
MX350269B (es) 2011-07-22 2017-08-31 Chemocentryx Inc Una forma cristalina de la sal de sodio de 4-ter-butil-n-[4-cloro- 2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-bencensulfonamida.
MX349243B (es) 2011-09-01 2017-07-18 Glaxo Group Ltd Nueva forma de cristal.
CN103376650B (zh) * 2012-04-25 2016-03-02 东京应化工业株式会社 遮光层形成用感光性基材组合物的制造方法
US9251937B2 (en) 2012-06-29 2016-02-02 General Electric Company Heat stable nanoparticle preparations and associated methods thereof
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
AU2015278728B2 (en) 2014-06-25 2018-01-18 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salts of (S)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-N-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide
BR112017004673A2 (pt) 2014-09-08 2017-12-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd formas cristalinas de 2-(4-(4-etoxi-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-ila)-2-fluorofenil)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il) acetamida
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
EA036155B1 (ru) 2015-10-16 2020-10-06 Маринус Фармасьютикалс, Инк. Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
JP6784553B2 (ja) * 2016-09-20 2020-11-11 第一工業製薬株式会社 セルロースナノファイバー濃縮物の製造方法
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
KR20220134529A (ko) 2019-12-06 2022-10-05 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 복합 결절성 경화증의 치료에 사용하기 위한 가낙솔론
CN115776881A (zh) * 2020-07-09 2023-03-10 詹森药业有限公司 长效配制品

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE5852T1 (de) * 1978-11-20 1984-02-15 American Home Products Corporation Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung.
SE464743B (sv) * 1989-06-21 1991-06-10 Ytkemiska Inst Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SU, 1704783 А1 ( Институт химии поверхности АН УССР), 15.01.92, A 61 K 9/14. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06211647A (ja) 1994-08-02
HU9303604D0 (en) 1994-04-28
SK141693A3 (en) 1994-09-07
FI935306A (fi) 1994-06-17
EP0605024A3 (en) 1995-04-12
AU5046693A (en) 1994-06-30
CA2102356A1 (en) 1994-06-17
EP0605024A2 (en) 1994-07-06
MY110452A (en) 1998-05-30
IL107518A0 (en) 1994-02-27
KR940013541A (ko) 1994-07-15
PH30282A (en) 1997-02-20
AU663010B2 (en) 1995-09-21
CZ261693A3 (en) 1994-07-13
FI935306A0 (fi) 1993-11-29
NO934271D0 (no) 1993-11-25
HUT65783A (en) 1994-07-28
NO934271L (no) 1994-06-17
US5352459A (en) 1994-10-04
NZ250116A (en) 1994-09-27
TW438606B (en) 2001-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2114612C1 (ru) Терапевтическая или диагностическая композиция
US5622938A (en) Sugar base surfactant for nanocrystals
US5145684A (en) Surface modified drug nanoparticles
SK135893A3 (en) Agent containing nanoparticles and method of its manufacture
US5336507A (en) Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
JP3607294B2 (ja) 薬剤物質の連続粉砕方法
US5298262A (en) Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
JP5160702B2 (ja) 脂質ブレンドを含むリン脂質懸濁液の調製
CZ266893A3 (en) Novel preparations for x-ray blood check agent nano particles employing surface-active substances of high molecular mass
KR20080110807A (ko) 마이크로 분쇄 및 마이크로-시드상의 결정화에 의한 결정성유기 미세입자 조성물의 생성 방법과 장치 및 이의 용도
HU208497B (en) X-ray-contrast compositions for producing medical pictures
EP0158996B1 (en) Perfluoro carbon compound aqueous dispersions