JP4776229B2 - 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物 - Google Patents
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Description
米国特許第5,145,684号(「‘684特許」)に最初に記載されたナノ粒子活性物質組成物は、非架橋表面安定剤が表面に吸着または会合した難溶性の治療用または診断用物質よりなる粒子である。‘684特許は、浸透圧活性結晶成長インヒビターを含むナノ粒子活性物質の液体投与組成物を教示していない。
液体投与組成物は種々の療法および投与経路に有用である。固体剤形とは異なり、液体投与組成物中に存在する活性物質粒子は、固体剤形の場合より長い時間にわたり、十分に分散した分離した粒子として懸濁媒体中に維持される必要がある。ナノ粒子活性物質のそのような液体投与組成物は物理的に安定でなければならない。すなわち、該活性物質粒子は互いに凝集するものであってはならず、また、基本粒径が増加するものであってはならない。
本発明は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つの活性物質の粒子、少なくとも1つの表面安定剤および少なくとも1つ浸透圧活性結晶成長インヒビターを含んでなる安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物に関する。特に、本発明は、浸透圧活性である一般に使用されている無毒性医薬成分、例えばグリセロール、マンニトールおよび塩化ナトリウムがナノ粒子活性物質の液体投与組成物において結晶成長インヒビターとして機能しうるという驚くべき知見に関する。
本発明は、(1)約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つのナノ粒子活性物質、(2)該活性物質の表面に吸着または会合した少なくとも1つの表面安定剤、および(3)少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを液体投与形態中に含んでなる安定な液体投与組成物に関する。該結晶成長インヒビターは該組成物の液体媒体中に部分的、実質的または完全に溶解している。
A.毒性の減少
本発明の液体投与組成物は、同一ナノ粒子活性物質の従来の液体投与組成物および同一投与量で存在する同一活性物質の微粒子または可溶化形態の従来の液体投与組成物と比較して毒性レベルの減少をもたらしうる。これは、液体投与組成物中に存在するナノ粒子活性物質が時間経過と共に結晶成長および粒子凝集を受けやすいことによるものである。ナノ粒子活性物質組成物中の大きな結晶および粒子凝集は、製剤が注射剤である場合には特に、活性成分の毒性作用の増強を引き起こしうる。
本発明の液体投与組成物は、より一貫したバイオアベイラビリティプロフィールをもたらすことが可能であり、それにより投与量の決定が容易となりうる。より詳しくは、小さな粒子は、大きな凝集物または大きな結晶粒子より速く溶解するため、大きな結晶を含む多種多様な粒径の活性物質を含有する液体投与組成物は、投与によって異なるバイオアベイラビリティプロフィールを与えうる。溶解速度に左右されるバイオアベイラビリティを有する活性物質、例えば難水溶性の活性物質の場合には、より速い溶解速度は、より大きなバイオアベイラビリティに関連づけられ、より遅い溶解速度は、より低いバイオアベイラビリティに関連づけられる。そのような場合、バイオアベイラビリティは、投与された活性物質の表面積に関連づけられ、したがってバイオアベイラビリティは、分散している物質の粒径の減少と共に増加する。多種多様な粒径を有する組成物の場合には、バイオアベイラビリティは非常に多様で一貫性のないものとなり、投与量の決定が難しくなる。これは、好ましい投与範囲が狭い活性物質(例えば、免疫抑制剤、化学療法剤など)では特に問題となりうる。
ナノ粒子活性物質の液体投与組成物の、より大きなバイオアベイラビリティは、より小さな固体投与体積をもたらしうる。これは、高齢者、小児および乳児のような患者集団に特に重要である。
ナノ粒子活性物質の従来の液体投与組成物における結晶成長および粒子凝集は制御不可能で予測不可能でありうるため、該ナノ粒子活性物質組成物の性質は一貫したものではない。結晶成長が生じるということだけからでも、そのナノ粒子活性物質組成物が、「安定」な医薬製剤ではないことが示される。なぜなら、そのような結晶成長は、ナノ粒子活性物質粒子が連続的に可溶性であり再結晶性であることを示すからである。
本発明の液体投与組成物は、同一投与量で存在する同一活性物質の従来の液体投与組成物と比較して粘度の減少をも示しうる。本発明においては、液体投与組成物は、低い粘度を有することが可能であり、好ましくは、該粘度はニュートン挙動を示す。典型的には、該ナノ粒子活性物質は、ブラウン運動が該粒子の懸濁を維持すると考えられるサイズ範囲内で製造され、増粘剤および凝結またはケーキングを防ぐための添加物の使用が省かれる。したがって、特に好ましい実施形態は、該液体投与組成物を安定にするために増粘剤も凝集剤も必要としないものである。
ナノ粒子活性物質の低粘度液体投与組成物は滅菌濾過することが可能であり、多数の活性物質を損なったり分解し結晶成長および粒子凝集を引き起こしうる加熱滅菌を行う必要がない。要求される粒径が小さいため、滅菌濾過は困難なこともある。実質的に全ての細菌を除去するには0.2ミクロンのフィルターで十分であるため、メンブランフィルターの孔径が約0.2ミクロン(200nm)以下である場合には、濾過が、均一溶液を滅菌するための有効な方法である。ミクロンサイズの活性物質の通常の懸濁液を滅菌するためには、滅菌濾過は通常は用いない。なぜなら、活性物質粒子が大き過ぎて膜孔を通過できないからである。
本発明はまた、好ましくは、哺乳類対象に投与された場合に望ましい薬物動態学的プロフィールを有するナノ粒子活性物質の液体投与組成物を提供する。該液体投与組成物の望ましい薬物動態学的プロフィールには、好ましくは以下のことが含まれるが、それらに限定されるものではない:(1)投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の活性物質のTmaxが、好ましくは、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のTmaxより小さいこと;(2)投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の活性物質のCmaxが、好ましくは、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のCmaxより大きいこと;および/または(3)投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の活性物質のAUCが、好ましくは、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のAUCより大きいこと。
本発明に含まれる、ナノ粒子活性物質組成物の液体投与形態においては、活性物質の薬物動態学的プロフィールが、好ましくは、ヒトへの投与の場合に該組成物を摂取する対象の食物摂取状態または絶食状態による影響を実質的に受けない。これは、食物摂取状態と絶食状態との比較においてナノ粒子活性物質組成物を投与した場合に、吸収される活性物質の質または活性物質の吸収速度における実質的な差が存在しないことを意味する。
本発明のナノ粒子活性物質の生体付着性(bioadhesive)液体投与組成物は、後記で更に詳しく説明される少なくとも1つの陽イオン性表面安定剤を含む。ナノ粒子活性物質の生体付着性製剤は、粘膜のような生物学的表面への並外れた生体付着性を示す。生体付着性なる語は、2つ生物学的表面間または生物学的表面と合成表面との間の任意の誘引相互作用を意味する。生体付着性ナノ粒子活性物質の場合には、生体付着なる語は、ナノ粒子活性物質と生物学的基体(すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜など)との付着を表すために用いられる。例えば、参照により明示的に本明細書に組み入れる米国特許第6,428,814号“Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”を参照されたい。
本発明の液体投与組成物は、少なくとも1つのナノ粒子活性物質、該活性物質の表面に吸着または会合した少なくとも1つの表面安定剤、および少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターを含む。
本発明において、1つの重要な態様は、ある表面安定化ナノ粒子活性物質が、浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下の液体投与組成物において針様結晶を形成することである。本発明の好ましい実施形態においては、該ナノ粒子活性物質が、その表面に吸着または会合した少なくとも1つの表面安定剤を有する場合であっても、該活性物質は、保存および/または加熱滅菌中に、望ましくない結晶を形成するタイプのものである。
本発明において有用な表面安定剤は、好ましくは、該ナノ粒子活性物質の表面に物理的に付着、吸着または会合するが、該活性物質と又はそれ自体で化学的に反応しない。表面安定剤の個々の分子は、好ましくは、分子間架橋を実質的に含有しない。
商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるTritons X-200(登録商標)(Rohm and Haas);スクロースステアラートとスクロースジステアラートとの混合物であるCrodestas F-110(登録商標)(Croda Inc.);Olin-lOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)(Olin Chemicals, Stamford, CT)としても公知のp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール);Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.);およびC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2であるSA9OHCO(Eastman Kodak Co.);デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシル β-D-グルコピラノシド;n-デシル β-D-マルトピラノシド;n-ドデシル β-D-グルコピラノシド;n-ドデシル β-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチル β-D-チオグルコシド;n-ヘキシル β-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイル β-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチル β-D-チオグルコピラノシド;PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンとビニルアセタートとのランダム共重合体など、例えば、該ピロリドンとアセタートとの60:40の比のPlasdone(登録商標)S630。
(i)R1〜R4はいずれもCH3ではない;
(ii)R1〜R4のうちの1つはCH3である;
(iii)R1〜R4のうちの3つはCH3である;
(iv)R1〜R4のうちの全てがCH3である;
(v)R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは炭素数7以下のアルキル鎖である:
(vi)R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは炭素数19以上のアルキル鎖である:
(vii)R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つは基C6H5(CH2)n(ここで、n>1である)である;
(viii)R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは少なくとも1つのヘテロ原子を含む;
(ix)R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは少なくとも1つのハロゲンを含む;
(x)R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの1つは少なくとも1つの環状断片を含む;
(xi)R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの1つはフェニル環である;または
(xii)R1〜R4のうちの2つはCH3であり、R1〜R4のうちの2つは純粋に脂肪族の断片である。
本発明の液体投与組成物用の有用な浸透圧活性結晶インヒビターは、(1)該組成物の液相に少なくとも部分的に可溶性であり、(2)ナノ粒子活性物質の可溶化は該組成物を不安定化するため、該インヒビターは該活性物質を明らかなほどには可溶化しない。
本発明の医薬組成物は、所望の投与経路および投与形態(剤形)に応じて1以上の充填剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、発泡剤および他の賦形剤を含みうる。
本発明の組成物は、約2000nm(すなわち、2ミクロン)未満の有効平均粒径を有する1以上のナノ粒子活性物質を含む。
本発明において使用する活性物質および1以上の表面安定剤の相対量は多種多様となりうる。個々の成分の最適量は、例えば、選択された個々の活性物質の物理的および化学的要因、例えば親水親油バランス(HLB)、融点、および表面安定剤の水溶液の表面張力などの1以上に左右される。
好ましい実施形態においては、活性物質と高分子表面調節剤との重量比は、約20:1〜約1:10、約10:1〜約1:5、または約5:1〜約1:1の様々な値をとりうる。
ナノ粒子活性物質の液体投与組成物は、例えば摩砕、均質化または沈殿技術を用いて製造することが可能である。活性物質の粒径が減少する前、途中または後に、浸透圧活性結晶成長インヒビターをナノ粒子活性物質と接触させる。
ナノ粒子活性物質分散系を得るための活性物質の摩砕は、該活性物質が難溶性である液体分散媒に活性物質粒子を分散させ、ついで摩砕媒体の存在下で機械的手段を適用して、所望の有効平均粒径まで該活性物質の粒径を減少させることを含む。分散媒には、例えば水、サフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサンまたはグリコールが含まれうる。
ナノ粒子活性物質の所望の液体投与組成物を得るためのもう1つの方法は微量沈殿(microprecipitation)によるものである。これは、いずれの微量毒性溶媒も可溶化重金属不純物も含有しない1以上の表面安定剤および1以上のコロイド安定性増強性界面活性剤の存在下の難溶性活性物質の安定分散系を製造する方法である。そのような方法は、例えば、(1)少なくとも1つの活性物質を適当な溶媒に溶解し、(2)工程(1)からの調製物を、少なくとも1つの表面安定剤と好ましくは少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターとを含む溶液に加え、(3)適当な非溶媒を使用して工程(2)からの調製物を沈殿させることを含む。該方法の後、塩が形成した場合にはそれを通常の手段による該分散系の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮により除去することが可能である。
ナノ粒子活性物質組成物を製造するための典型的な均質化(ホモジナイゼーション)方法は米国特許第5,510,118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に記載されている。そのような方法は、該活性物質が難溶性である液体分散媒に活性物質粒子を分散させ、ついで該分散系を均質化に付して、所望の有効平均粒径に該活性物質の粒径を減少させることを含む。該活性物質粒子のサイズは、少なくとも1つの表面安定剤および/または少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下で減少させることが可能である。あるいは、減少の前または後に、該活性物質粒子を1以上の表面安定剤および/または少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビターと接触させることが可能である。サイズ減少過程の前、途中または後に、希釈剤のような他の化合物を該活性物質組成物に加えることが可能である。分散系は連続的に又はバッチ様態で製造されうる。
本発明の液体投与組成物は、経口、直腸内、眼内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮下)、くも膜下槽内(intracisternal)、肺、膣内、腹腔内、局所(例えば、軟膏剤または滴剤)投与または口腔内もしくは鼻腔内噴霧を含む(これらに限定されるものではない)任意の通常の液体投与法により対象に投与することが可能である。本明細書中で用いる「対象」なる語は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒト動物を含む哺乳動物を意味するものとして用いられている。「患者」および「対象」なる語は互換的に用いられうる。
実施例1〜3の目的は、抗炎症および鎮痛作用を有し適当な浸透圧活性結晶成長インヒビターの非存在下での保存に際して針様結晶をも形成する化合物である化合物Aの希薄ナノ粒子活性物質分散系を製造することであった。また、これらの実施例においては、浸透圧活性結晶成長インヒビターの存在下および非存在下の安定性に関して、製造した組成物を試験する。
サンプル6Aは201 nmの初期平均(重量)粒径を有し、D50 < 195 nm、D90 < 262 nmおよびD95 < 288 nmであった。40℃で1週間の保存後、Horiba LA-910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer(Horiba Instruments, Irvine, CA)を使用する測定で、サンプル6Aは231 nmの平均(重量)粒径を有し、D50 < 224 nm、D90 < 294 nmおよびD95 < 323 nmであった。
Claims (20)
- (a)2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つの活性物質の粒子、
(b)コポビドン、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、ポリビニルピロリドン、デオキシコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびチロキサポールからなる群より選ばれる、少なくとも1つの表面安定剤、および
(c)グリセロール、マンニトール、および塩化ナトリウムからなる群より選ばれる、室温で該活性物質の結晶成長を阻害できる少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビター
を含んでなる安定なナノ粒子液体投与組成物であって、
表面安定剤がコポビドンおよびジオクチルナトリウムスルホスクシナートである場合、該浸透圧活性結晶成長インヒビターは、該液体投与組成物中に70重量%〜90重量%の濃度範囲にあるグリセロールであり、
表面安定剤がポリビニルピロリドンおよびデオキシコール酸ナトリウムである場合、該浸透圧活性結晶成長インヒビターは、該液体投与組成物中に5重量%〜10重量%の濃度範囲にあるマンニトールであり、
表面安定剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルナトリウムスルホスクシナートである場合、該浸透圧活性結晶成長インヒビターは、該液体投与組成物中に25重量%のグリセロールであり、
表面安定剤がチロキサポールである場合、該浸透圧活性結晶成長インヒビターは、該液体投与組成物中に0.1重量%〜0.5重量%の濃度範囲にある塩化ナトリウムである、ナノ粒子液体投与組成物。 - (a)該結晶成長インヒビターの非存在下、保存または加熱に際して該活性物質粒子が結晶を形成する、および/または
(b)浸透圧活性結晶成長インヒビターが少なくとも部分的に水溶性であり、該ナノ粒子活性物質を可溶化しない、および/または
(c)1ml当たりの該活性物質の量が、同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の1ml当たりの活性物質の量と等しいか又はそれより多い、および/または
(d)該液体投与組成物の液体媒体が、水、サフラワー油、エタノール、t−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサンおよびグリコールよりなる群から選ばれるものである、
請求項1記載の組成物。 - 該ナノ粒子活性物質粒子の有効平均粒径が、1900nm未満、1800nm未満、1700nm未満、1600nm未満、1500nm未満、1400nm未満、1300nm未満、1200nm未満、1100nm未満、1000nm未満、900nm未満、800nm未満、700nm未満、600nm未満、500nm未満、400nm未満、300nm未満、250nm未満、200nm未満、100nm未満、75nm未満および50nm未満よりなる群から選ばれるものである、請求項1または2記載の組成物。
- 該活性物質粒子の少なくとも70%、90%または95%が該有効平均粒径より小さい粒径を有する、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
- (a)前記の少なくとも1つの活性物質が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量(他の賦形剤は含まない)に対して99.5重量%〜0.001重量%、95重量%〜0.1重量%、および90重量%〜0.5重量%よりなる群から選ばれる量で存在する、および/または
(b)前記の少なくとも1つの表面安定剤が、該活性物質と少なくとも1つの表面安定剤との合計乾燥総重量(他の賦形剤は含まない)に対して0.5重量%〜99.999重量%、5.0重量%〜99.9重量%、および10重量%〜99.5重量%よりなる群から選ばれる量で存在する、および/または
(c)活性物質と高分子表面調節剤との重量比が、20:1〜1:10、10:1〜1:5、および5:1〜1:1よりなる群から選ばれるものである、
請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物。 - 該組成物が生体付着性である、請求項1記載の組成物。
- (a)該活性物質が、結晶相、アモルファス相、半結晶相およびそれらの混合体よりなる群から選ばれるものである、および/または
(b)該活性物質が、室内条件下で30mg/ml未満、20mg/ml未満、10mg/ml未満および1mg/ml未満よりなる群から選ばれる水溶性を有する、および/または
(c)該活性物質が抗炎症および鎮痛作用を含有する、
請求項1〜6のいずれか1項記載の組成物。 - 前記の少なくとも1つの活性物質が、COX−2インヒビター、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養薬効物質、抗肥満剤、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、癌療法剤、抗嘔吐剤、鎮痛剤、心血管剤、抗炎症剤、殺虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安寛解剤、鎮静剤、収れん剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心臓変力剤、造影媒体、鎮咳剤、診断剤、診断イメージング剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫学的物質、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、傍甲状腺カルシトニンおよびビホスホナート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤および食欲減退物質、交感神経作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンチン、ざ瘡治療剤、αヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療剤、喘息治療剤、気腫治療剤、呼吸窮迫症治療剤、慢性気管支炎治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、臓器移植拒絶治療剤、結核および他の肺感染症の治療剤、後天性免疫不全症候群に関連した呼吸器疾患の治療剤、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラット、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピシド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトザントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タクロリムス(tacolimus)、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピシン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル−スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノラート、アトバコン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシドおよびアセチルサリシラートよりなる群から選ばれるものである、請求項1〜7のいずれか1項記載の組成物。
- 栄養薬効物質が、食物栄養補助剤、ビタミン、ミネラル、ハーブ、身体に対する医学的または薬学的効果を有する治療用食品、葉酸、脂肪酸、果実および野菜抽出物、ビタミン補給剤、ミネラル補給剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエ・ベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、イブニングプリムローズ油、アマニ、魚類および海洋動物油ならびにプロバイオティクスよりなる群から選ばれるものである、請求項8記載の組成物。
- (a)0.1(1/s)のせん断速度での該組成物の粘度が、2000mPa・s〜1mPa・s、1900mPa・s〜1mPa・s、1800mPa・s〜1mPa・s、1700mPa・s〜1mPa・s、1600mPa・s〜1mPa・s、1500mPa・s〜1mPa・s、1400mPa・s〜1mPa・s、1300mPa・s〜1mPa・s、1200mPa・s〜1mPa・s、1100mPa・s〜1mPa・s、1000mPa・s〜1mPa・s、900mPa・s〜1mPa・s、800mPa・s〜1mPa・s、700mPa・s〜1mPa・s、600mPa・s〜1mPa・s、500mPa・s〜1mPa・s、400mPa・s〜1mPa・s、300mPa・s〜1mPa・s、200mPa・s〜1mPa・s、175mPa・s〜1mPa・s、150mPa・s〜1mPa・s、125mPa・s〜1mPa・s、100mPa・s〜1mPa・s、75mPa・s〜1mPa・s、50mPa・s〜1mPa・s、25mPa・s〜1mPa・s、15mPa・s〜1mPa・s、10mPa・s〜1mPa・s、および5mPa・s〜1mPa・sよりなる群から選ばれるものである、および/または
(b)該組成物の粘度が、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の粘度の1/200未満、1/100未満、1/50未満、1/25未満および1/10未満よりなる群から選ばれるものである、および/または
(c)該組成物の粘度が、1ml当たりの活性物質の濃度がほぼ同一である同一活性物質の標準的な通常の非ナノ粒子液体投与組成物の粘度の5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満、30%未満、35%未満、40%未満、45%未満、50%未満、55%未満、60%未満、65%未満、70%未満、75%未満、80%未満、85%未満および90%未満よりなる群から選ばれるものである、
請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物。 - (a)投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のTmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のTmaxより小さい、および/または
(b)投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のCmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のCmaxより大きい、および/または
(c)投与後に哺乳類対象の血漿においてアッセイした場合の該活性物質のAUCが、同一投与量で投与した同一活性物質の通常の非ナノ粒子形態のAUCより大きい、
請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物。 - (a)該Tmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるTmaxの90%以下、80%以下、70%以下、60%以下、50%以下、30%以下、25%以下、20%以下、15%以下および10%以下よりなる群から選ばれるものである、および/または
(b)該Cmaxが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるCmaxより、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%および少なくとも100%から選ばれる割合分大きい、および/または
(c)該AUCが、同一投与量で投与した同一活性物質の非ナノ粒子製剤により示されるAUCより、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%および少なくとも100%から選ばれる割合分大きい、
請求項11記載の組成物。 - 食物摂取状態で投与した場合に、絶食状態で投与した場合と比較して有意な吸収レベルの差を示さない、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
- 食物摂取状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合との本発明の活性物質組成物の吸収の差が、100%未満、90%未満、80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満および3%未満よりなる群から選ばれるものである、請求項13記載の組成物。
- ヒトへの投与において、絶食状態の対象への該組成物の投与が、食物摂取状態の対象への該組成物の投与と生物学的に同等である、請求項1〜14のいずれか1項記載の組成物。
- (a)「生物学的同等性」が、ヒトへの投与において、CmaxおよびAUCの両方に関して0.80〜1.25の90%信頼区間により定められる、および/または
(b)「生物学的同等性」が、ヒトへの投与において、AUCに関しては0.80〜1.25の90%信頼区間、およびCmaxに関しては0.70〜1.43の90%信頼区間により定められる、
請求項15記載の組成物。 - 該組成物が1以上の製薬上許容される賦形剤、担体またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜16のいずれか1項記載の組成物。
- (a)該組成物が、経口、肺、直腸内、眼内、結腸内、非経口、くも膜下槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔内、鼻腔内および表面投与よりなる群から選ばれる投与用に製剤化されている、および/または
(b)該組成物が、液体分散系、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、放出制御製剤、易溶融性(fast melt)製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、拍動放出製剤ならびに混合即時放出および放出制御製剤よりなる群から選ばれる投与形態に製剤化される、
請求項1〜17のいずれか1項記載の組成物。 - 医薬の製造のための、安定なナノ粒子液体投与組成物の使用であって、
該組成物は、
(a)2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つの活性物質の粒子、
(b)コポビドン、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、ポリビニルピロリドン、デオキシコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびチロキサポールからなる群より選ばれる、少なくとも1つの表面安定剤、および
(c)グリセロール、マンニトール、および塩化ナトリウムよりなる群から選ばれる、室温で該活性物質の結晶成長を阻害できる少なくとも1つの浸透圧活性結晶成長インヒビター
を含み、
表面安定剤がコポビドンおよびジオクチルナトリウムスルホスクシナートである場合、該浸透圧活性結晶成長インヒビターは、該液体投与組成物中に70重量%〜90重量%の濃度範囲であるグリセロールであり、
表面安定剤がポリビニルピロリドンおよびデオキシコール酸ナトリウムである場合、該浸透圧活性結晶成長インヒビターは、該液体投与組成物中に5重量%〜10重量%の濃度範囲であるマンニトールであり、
表面安定剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルナトリウムスルホスクシナートである場合、該浸透圧活性結晶成長インヒビターは、該液体投与組成物中に25重量%のグリセロールであり、
表面安定剤がチロキサポールである場合、該浸透圧活性結晶成長インヒビターは、該液体投与組成物中に0.1重量%〜0.5重量%の濃度範囲である塩化ナトリウムである、使用。 - (a)該医薬が、腫瘍疾患、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頚癌、前立腺癌、腎臓癌、閉経後の女性におけるホルモン代替療法、子宮内膜炎、多毛症、月経困難症、子宮出血、HIV衰弱、癌衰弱、片頭痛、悪液質、食欲不振、去勢、経口避妊、動揺病、細胞毒性薬に関連した嘔吐、胃炎、潰瘍、消化不良、胃腸炎、例えば大腸炎および食中毒、炎症性腸疾患、クローン病、片頭痛、ならびに悪心および嘔吐の症状を伴う他の任意の状態よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、および/または
(b)該医薬が、疼痛、炎症、関節炎、癌、腎疾患、骨粗鬆症、アルツハイマー病および家族性腺腫様ポリープ症よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、および/または
(c)該医薬が、骨関節症、慢性関節リウマチ、若年性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、滑液嚢炎、腱炎、筋膜痛、手根管症候群、線維筋肉痛(fibromyalgia)症候群、感染性関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群および強皮症よりなる群から選ばれる状態の治療に有用である、
請求項19記載の使用。
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