JP4838514B2 - 低粘度液体剤形 - Google Patents
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Description
本発明は、ナノ微粒子活性物質を含む低粘度液体剤形に関する。
本出願は、2003年4月14日に提出された「メゲストロルのナノ微粒子製剤」に関する米国実用新案出願番号不明および2002年12月3日に提出された米国特許出願第60/430,438号の利益を主張する。
A.液体剤形に関する背景
治療および診断に関する液体剤形は、様々な治療および投与経路において有用である。液体剤形は飲み込むことができない、または嚥下困難な患者にとって特に有用である。そのような患者には、幼児、小児、老人、何人かの精神医学患者、および経腸栄養を必要とする患者が含まれる。
固体を錠剤に調製すると、大きく、飲み込むことが難しい錠剤となりうる。そのような固体剤形は、粘度が低い液体に再調製することが望ましいであろう。そのような再調製された剤形は、幼児、小児、および高齢者のような、錠剤を飲み込むことが困難な患者集団にとって特に有用となるであろう。
これまでに提案されている水に難溶性の活性物質を調製する問題に対する一つの解決策は、参照として本明細書に特に組み入れられる、米国特許第5,145,684号(第'684号の特許)に記述されるように、サブミクロンの大きさの範囲の活性物質粒子を提供することである。そのような粒子は、粒子間の誘引力により認識できるほどに綿状沈殿または凝集しない。第'684号の特許は、低い粘度を有する液体剤形を教示していない。
本発明は、ナノ微粒子活性物質を含む、高用量をローディングすることができる低粘度液体剤形に向けられる。本発明の低粘度液体剤形は:(1)少なくとも一つの活性物質の粒子を(2)少なくとも一つの表面安定化剤と共に、および(3)好ましくは少なくとも一つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。活性物質粒子は、有効平均粒子径が約2ミクロン未満であり、液体剤形の粘度は、ずり速度は0.1(1/s)で約2000 mPa・s未満である。本発明の他の態様において、液体剤形は、水の粘度に近い粘度、すなわち粘度1 mPa・sを有する。
本発明は、低い粘度を有するナノ微粒子活性物質の液体剤形に関する。活性物質に応じて、本発明の液体剤形は、高濃度の活性物質を必要とする剤形(液体または固体)において水に難溶性の活性物質のための剤形として特に有用となる可能性がある。水に難溶性の活性物質は、循環中に吸収される前に消化管から排泄される傾向がある。
本発明の液体剤形は、ナノ微粒子活性物質の安定な分散液を含む。安定な分散液は、均一性および一貫した流動学挙動を維持しながら大量の固体のローディングを可能にする。分散液の場合、安定性は、本発明の粒子がブラウン運動によって支配されることを意味するが、慣性および重力は、同じ活性物質の通常の液体剤形の場合のように、より大きい粒子の浮遊液の挙動に対してより大きい効果を有する。
本発明は、低い粘度を有する液体剤形を提供する。粘度は、濃度および温度依存的である。典型的に、より高い濃度によってより高い粘度が得られるが、温度がより高ければ粘度はより低くなる。本明細書において定義される粘度は、約20℃で行った測定を指す。(20℃での水の粘度は1 mPa・sである)。本発明は、異なる温度で測定した同等の粘度を含む。
本発明の低粘度液体剤形には、「薬物」、「活性成分」、「治療物質」、または「診断物質」とも呼ばれる少なくとも一つの活性物質が含まれる。活性物質は、薬剤、または造影剤もしくは他の任意のタイプの診断材料のような診断薬となりうる。治療または診断薬は、個々の結晶相、半結晶相、アモルファス相、半アモルファス相、またはその混合物として存在する。
本発明において用いることができる有用な表面安定化剤には、既知の有機および無機薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。そのような化合物には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。表面安定化剤には、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および両イオン性界面活性剤が含まれる。
(i)R1〜R4のいずれもCH3ではない;
(ii)R1〜R4の一つはCH3である;
(iii)R1〜R4の三つはCH3である;
(iv)R1〜R4の全てがCH3である;
(v)R1〜R4の二つがCH3であって、R1〜R4の一つがC6H5CH2であって、R1〜R4の一つが、炭素原子7個またはそれ未満のアルキル鎖である;
(vi)R1〜R4の二つがCH3であって、R1〜R4の一つがC6H5CH2であって、R1〜R4の一つが、炭素原子19個またはそれより多いアルキル鎖である;
(vii)R1〜R4の二つがCH3であって、R1〜R4の一つがC6H5(CH2)nであって、n>1である;
(viii)R1〜R4の二つがCH3であって、R1〜R4の一つがC6H5CH2であって、R1〜R4の一つが、少なくとも一つのヘテロ原子を含む;
(ix)R1〜R4の二つがCH3であって、R1〜R4の一つがC6H5CH2であって、R1〜R4の一つが、少なくとも一つのハロゲンを含む;
(x)R1〜R4の二つがCH3であって、R1〜R4の一つがC6H5CH2であって、R1〜R4の一つが、少なくとも一つの環状断片を含む;
(xi)R1〜R4の二つがCH3であって、R1〜R4の一つがフェニル環である;または
(xii)R1〜R4の二つがCH3であって、R1〜R4の二つが純粋に脂肪族の断片である。
本発明に従う薬学的組成物はまた、一つまたはそれ以上の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、着香料、保存剤、緩衝液、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は当技術分野で既知である。
本発明の液体剤形は、約2ミクロン(すなわち、2000 nm)未満の有効平均粒子径を有するナノ微粒子活性物質を含む。本発明の他の態様において、活性物質は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法によって測定した場合に、有効平均粒子径約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満を有しうる。
一つまたはそれ以上の活性物質および一つまたはそれ以上の表面安定化剤の相対量は大きく変化しうる。個々の化合物の最適な量は、例えば選択した特定の活性物質、親水性親油性バランス(HLB)、融点、および表面安定化剤の水溶液の表面張力、所定の化合物が組成物の粘度を増加させることができるか否か等に依存しうる。
本発明はまた、活性物質の通常の固体または液体剤形を改善する方法を含む。
本発明の液体剤形に存在する一つまたはそれ以上のナノ微粒子活性物質は、例えば、粉砕、ホモジナイゼーション、または沈殿技術を用いて作製することができる。ナノ微粒子活性物質を作製する例としての方法は、第'684号の特許に記述されている。ナノ微粒子活性物質組成物を作成する方法はまた、その全てが特に参照として本明細書に組み入れられる、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,518,187号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,718,388号、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」に関する米国特許第5,862,999号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers.」に関する米国特許第5,665,331号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers.」に関する米国特許第5,662,883号、「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents.」に関する米国特許第5,560,932号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles.」に関する米国特許第5,543,133号、「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」に関する米国特許第5,534,270号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles.」に関する米国特許第5,510,118号、および「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」に関する米国特許第5,470,583号に記述されている。
ナノ微粒子活性物質粒子の分散液を得るために活性物質を粉砕することは、活性物質が難溶性である液体分散培地に活性物質の粒子を分散させた後に、活性物質の粒子径を所望の有効平均粒子径まで減少させるために、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用することを含む。分散媒体は、例えば水、ヒマワリ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールとなりうる。好ましい分散媒体は水である。
本発明の液体剤形に存在する一つまたはそれ以上のナノ微粒子活性物質を調製するもう一つの方法は、微小沈殿による。これは、如何なる微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も含まない、一つまたはそれ以上の表面安定化剤および一つまたはそれ以上のコロイド安定性増強表面活性物質の存在下で、難溶性の活性物質の安定な分散液を調製する方法である。そのような方法は、例えば以下を含む:(1)適した溶媒に活性物質を溶解する段階;(2)段階(1)からの調製物を少なくとも一つの表面安定化剤を含む溶液に加える段階;および(3)適当な非溶媒を用いて段階(2)からの製剤を沈殿させる段階。方法の後に、存在すれば任意の形成された塩を透析またはディアフィルトレーションによって除去すること、および通常の手段によって分散液の濃縮を行うことができる。得られたナノ微粒子分散液を全ての液体剤形において用いることができる。
ナノ微粒子活性物質を調製する例としてのホモジナイゼーション法は、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles.」に関する米国特許第5,510,118号に記述される。そのような方法は、活性物質が難溶性である液体分散媒体に活性物質の粒子を分散させる段階の後に、活性物質の粒子径を所望の有効平均粒子径まで減少させるために、分散液にホモジナイゼーションを行う段階を含む。活性物質粒子は、少なくとも一つの表面安定化剤の存在下で大きさを減少させることができる。または活性物質を摩耗の前後いずれかに一つまたはそれ以上の表面安定化剤に接触させることができる。希釈剤のような他の化合物を、サイズ減少プロセスの前、あいだ、または後に活性物質/表面安定化剤組成物に加えることができる。分散液は連続的またはバッチ毎に製造することができる。得られたナノ微粒子分散液を全ての液体投与製剤において用いることができる。
本発明の液体剤形は、経口、直腸内、点眼、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、槽内、肺内、膣内、腹腔内、局所(例えば、軟膏または滴剤)が含まれるがこれらに限定されない任意の通常の方法によって、または口腔内もしくは鼻腔内スプレーとして被験者に投与することができる。本明細書において用いられるように、「被験者」という用語は、動物、好ましくはヒトまたはヒト以外を含む哺乳類を意味するために用いられる。「患者」および「被験者」という用語は互換的に用いてもよい。
本実施例の目的は、同じ活性物質である酢酸メゲストロルの通常の液体剤形と比較して、本発明の液体剤形の特徴である改善された粘度を証明するためであった。
本実施例の目的は、同じ活性成分であるナプロキセンの通常の液体剤形と比較した場合に本発明の液体剤形の改善された粘度特徴を示すことであった。
本実施例の目的は、同じ活性物質、すなわちCOX-2阻害剤であるコンパウンドAの通常の液体剤形と比較して、本発明の液体剤形の改善された粘度特徴を証明することであった。
Claims (20)
- 剤形の粘度がずり速度0.1(1/s)で2000 mPa・s未満である、以下を含む低粘度液体剤形:
(a)有効平均粒子径が2ミクロン未満である、少なくとも一つの活性物質の粒子であって、該活性物質が、酢酸メゲストロルである、粒子;
(b)該活性物質の粒子の表面に会合した少なくとも一つの表面安定化剤であって、該表面安定化剤は分子間クロスリンクを含まない;および
(c)少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤、担体、またはその組み合わせ。 - (a)ずり速度0.1(1/s)において、粘度が、2000 mPa・sから1 mPa・sである、請求項1記載の剤形。
- (b)剤形の粘度が、活性物質1mlあたりほぼ同じ濃度において同じ活性物質の標準的な通常の液体剤形の粘度の1/10未満である、請求項1または2記載の剤形。
- (c)剤形の粘度が、活性物質1mlあたりほぼ同じ濃度において同じ活性物質の標準的な通常の液体剤形の粘度の90%未満である、請求項1または2記載の剤形。
- 活性物質の濃度が、同じ活性物質からの標準的な通常の液体剤形の活性物質の濃度に等しいまたはそれより大きい、請求項1〜4のいずれかに記載の剤形。
- (a)経口、肺内、直腸内、点眼、結腸内、非経口、槽内、静脈内、膣内、腹腔内、局所、口腔内、鼻腔内、および局所投与からなる群より選択される投与のために調製され、かつ/または
(b)徐放性投与、即時融解投与、およびエアロゾル投与からなる群より選択される剤形での投与に適した、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の剤形。 - 活性物質の有効平均粒子径が、1900 nm未満である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の剤形。
- 活性物質粒子の少なくとも70%が有効平均粒子径より小さい粒子径を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の剤形。
- 活性物質が水溶性または水に難溶性である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の剤形。
- 活性物質が、結晶粒子、半結晶粒子、アモルファス粒子、またはその混合物の形である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の剤形。
- (a)活性物質が、他の賦形剤を含まない少なくとも一つの活性物質と少なくとも一つの表面安定化剤との合計総重量に基づいて、重量で99.5%〜0.001%の量で存在し、かつ/または
(b)少なくとも一つの表面安定化剤が、他の賦形剤を含まない、少なくとも一つの活性物質と少なくとも一つの表面安定化剤との合計総乾燥重量に基づいて、重量で0.5%〜99.999%の量で存在する、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の剤形。 - 少なくとも二つの表面安定化剤を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の剤形。
- 少なくとも一つの表面安定化剤が、陰イオン性表面安定化剤、陽イオン性表面安定化剤、イオン性表面安定化剤、および両イオン性表面安定化剤からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の剤形。
- 少なくとも一つの表面安定化剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸ショ糖とジステアリン酸ショ糖の混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシルβ-D-グルコピラノシド、n-デシルβ-D-マルトピラノシド、n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド、n-ドデシルβ-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド、n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチルβ-D-チオグルコピラノシド、ライソザイム、PEG-誘導体化リン脂質、PEG誘導体化コレステロール、PEG-誘導体化コレステロール誘導体、PEG-誘導体化ビタミンA、PEG-誘導体化ビタミンE、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマー、陽イオンポリマー、陽イオンバイオポリマー、陽イオン多糖類、陽イオンセルロース誘導体、陽イオンアルギン酸塩、陽イオン非ポリマー化合物、陽イオンリン脂質、両イオン性安定化剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、塩化アンスリュル(anthryul)ピリジニウム、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、1,2ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)2000](ナトリウム塩)、ポリ(2-メタクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)、ポロキサミン、ライソザイム、アルギン酸、カラゲニン、POLYOX、陽イオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、四級アンモニウム化合物、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、塩化ココナッツトリメチルアンモニウム、臭化ココナッツトリメチルアンモニウム、塩化ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、臭化ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12、C15、C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリジアルキルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩、アミン、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、陽イオングアー、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、塩化ベヘナルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、フッ化水素セチルアミン、塩化クロロアリルメテナミン(クアテルニウム-15)、塩化ジステアリルジモニウム(クアテルニウム-5)、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム(クアテルニウム-14)、クアテルニウム-22、クアテルニウム-26、クアテルニウム-18ヘクトライト、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、塩化タロウアルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテルニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、塩酸タロウトリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の剤形。
- アミンが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、ビニルピリジン、アミン塩、ラウリル酢酸アミン、ステアリル酢酸アミン、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、アミンオキシド、およびイミドアゾリニウム塩からなる群より選択される、請求項14記載の剤形。
- 剤形が生体接着剤である、請求項1〜15のいずれか一項記載の剤形。
- 薬物を製造するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の剤形の使用。
- 薬物が、HIV消耗、癌の消耗、偏頭痛、カヘキシア、食欲不振、去勢、および経口避妊薬からなる群より選択される状態を治療するのに有用である、請求項17記載の使用。
- 以下を含む、活性物質の通常の固体剤形または液体剤形を改善する方法であって、該活性物質が、酢酸メゲストロルである、方法:
(a)用量の均一性の不良、低い用量ローディングまたは用量ローディングの不良、大きい大きさ、生物学的利用率の不良、遅い活性の発現、血液および腫瘍における不良な活性物質保持、有意な絶食時変動、高い粘度、まずい味、砂のような感じ、濃化剤の存在、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射に関する動作特性不良、有機溶媒の存在、極端なpHの存在、高い投与容量、非経口投与の適格性不良、ならびに濾過滅菌できないことからなる群より選択される、少なくとも一つの望ましくない特性を有する活性物質の通常の固体剤形または液体剤形を同定する段階;および
(b)剤形の粘度がずり速度0.1(1/s)で2000 mPa・s未満である、以下を含む低粘度液体剤形に活性物質を調製する段階:
(i)有効平均粒子径が2ミクロン未満である、少なくとも一つの活性物質の粒子;
(ii)該活性物質の粒子の表面に会合した少なくとも一つの表面安定化剤であって、該表面安定化剤は分子間クロスリンクを含まない;および
(iii)少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤、担体、またはその組み合わせ。 - 少なくとも一つの活性物質の粒子を、活性物質のナノ微粒子組成物を提供するために十分な時間および条件で、少なくとも一つの表面安定化剤および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤、担体、またはその組み合わせと接触させることを含み、該活性物質が、酢酸メゲストロルである、液体剤形を作製する方法であって、
(a)活性物質の粒子の有効平均粒子径が2ミクロン未満であり、該活性物質の粒子はその表面に表面安定化剤が会合し、該表面安定化剤は分子間クロスリンクを含まず、および
(b)液体剤形の粘度がずり速度0.1(1/s)で2000 mPa・s未満である、方法。
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