JP2008524239A - ナノ粒子のタクロリムス製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ナノ粒子タクロリムス組成物に関する。この組成物は、有効平均粒度約2000nm未満のタクロリムス粒子および少なくとも1種の表面安定剤を含有する。

Description

発明の技術分野
本発明は、タクロリムスを含有するナノ粒子組成物に関する。二つの本発明の例証的態様において、注射可能なナノ粒子のタクロリムス組成物および腸溶性コーティングされた経口投与のナノ粒子のタクロリムス組成物、ならびにこれらの製造法および使用法が説明されている。
発明の背景
ナノ粒子の活性物質組成物に関する背景
ナノ粒子の組成物は、最初に米国特許第5,145,684号(「'684特許」)に開示され、これはそれらの表面上に吸着されたまたは表面に会合された架橋していない表面安定剤を有する、難溶性の治療用または診断用物質からなる粒子である。'684特許は、そのようなナノ粒子組成物を作製する方法も開示しているが、ナノ粒子型のタクロリムスを含有する組成物は開示していない。ナノ粒子組成物の製造法は、例えば米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、これらは両方とも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；および、米国特許第5,510,118号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に開示されている。
以下においても、ナノ粒子組成物が開示されている：例えば米国特許第5,298,262号、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；米国特許第5,302,401号、「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」；米国特許第5,318,767号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；米国特許第5,326,552号、「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；米国特許第5,328,404号、「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」；米国特許第5,336,507号、「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」；米国特許第5,340,564号、「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」；米国特許第5,346,702号、「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」；米国特許第5,349,957号、「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」；米国特許第5,352,459号、「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」；米国特許第5,399,363号および第5,494,683号、両方とも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」；米国特許第5,401,492号、「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」；米国特許第5,429,824号、「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」；米国特許第5,447,710号、「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」；米国特許第5,451,393号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」；米国特許第5,466,440号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；米国特許第5,470,583号、「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」；米国特許第5,472,683号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,500,204号、「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,518,738号、「Nanoparticulate NSAID Formulations」；米国特許第5,521,218号、「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」；米国特許第5,525,328号、「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,543,133号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；米国特許第5,552,160号、「Surface Modified NSAID Nanoparticles」；米国特許第5,560,931号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；米国特許第5,565,188号、「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」；米国特許第5,569,448号、「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」；米国特許第5,571,536号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」；米国特許第5,573,749号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,573,750号、「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」；米国特許第5,573,783号、「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」；米国特許第5,580,579号、「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」；米国特許第5,585,108号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」；米国特許第5,587,143号、「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」；米国特許第5,591,456号、「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」；米国特許第5,593,657号、「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」；米国特許第5,622,938号、「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」；米国特許第5,628,981号、「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」；米国特許第5,643,552号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」；米国特許第5,718,388号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,919号、「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」；米国特許第5,747,001号、「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」；米国特許第5,834,025号、「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」；米国特許第6,045,829号、「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；米国特許第6,068,858号、「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」；米国特許第6,153,225号、「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」；米国特許第6,165,506号、「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」；米国特許第6,221,400号、「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」；米国特許第6,264,922号、「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」；米国特許第6,267,989号、「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」；米国特許第6,270,806号、「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」；米国特許第6,316,029号、「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」；米国特許第6,375,986号、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」；米国特許第6,428,814号、「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」；米国特許第6,431,478号、「Small Scale Mill」；米国特許第6,432,381号、「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」；米国特許第6,582,285号、「Apparatus for Sanitary Wet Milling」；米国特許第6,592,903号、「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」；米国特許第6,656,504号、「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」；米国特許第6,742,734号、「System and Method for Milling Materials」；米国特許第6,745,962号、「Small Scale Mill and Method Thereof」；米国特許第6,811,767号、「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」；および、米国特許第6,908,626号、「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」；これらは全て、具体的に参照により本明細書に組入れられている。加えて、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」、および国際公開公報第02/098565号、「System and Method for Milling Materials」は、ナノ粒子の組成物を開示し、これらは具体的に参照により本明細書に組入れられている。
非晶質小型粒子組成物は、例えば米国特許第4,783,484号、「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」；米国特許第4,826,689号、「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」；米国特許第4,997,454号、「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」；米国特許第5,741,522号、「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」；および、米国特許第5,776,496号、「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に開示され、これらは全て具体的に参照により本明細書に組入れられている。
タクロリムスに関する背景
タクロリムスまたはFK-506は、シクロスポリンよりも100倍より有効であると評価されるマクロライド系免疫抑制薬である。これは、ストレプトマイセスの単型種であるストレプトマイセス・ツクバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)の発酵により生成される。米国特許第4,894,366号およびEPO公開第0184162号は、タクロリムスを開示し、これらは全体が本明細書に参照として組入れられている。
タクロリムスは、商品名PROGRAF(登録商標)(Fujisawa USA, Inc.より入手可能)で販売され、一部の体液性免疫を抑制し、およびより大きい程度細胞-媒介型反応、例えば同種移植拒絶反応、遅延型過敏症、コラーゲン-誘導した関節炎、実験的アレルギー性脳脊髄炎、および移植片対宿主疾患を抑制する。従ってタクロリムスは、宿主の生存を延長し、ならびに肝臓、腎臓、心臓、骨髄、小腸および膵臓、肺および気管支、皮膚、角膜、および四肢の動物移植モデルにおいて移植された移植片の生存を延長する。
より詳細には、実験的証拠は、タクロリムスは、細胞内タンパク質FKBP-12に結合することを示唆している。その後タクロリムス-FKBP-12、カルシウム、カルモジュリン、およびカルシニューリンの複合体が形成され、カルシニューリンのリン酸化酵素活性が阻害される。この作用は、活性化されたT-細胞の核因子(NF-AT)の脱リン酸化および転座を妨害し、核成分は、リンホカイン(例えばインターロイキン-2、γインターフェロン)形成のための遺伝子転写を開始すると考えられる。正味の結果は、T-リンパ球活性化の阻害(すなわち免疫抑制)である。
タクロリムスは、実験式C44H69NO12・H2Oおよび式量822.05を有する。タクロリムスは、白色結晶または結晶性粉末として出現し、水にほとんど溶けず、エタノールに溶け易く、メタノールおよびクロロホルムに極めて溶け易い。タクロリムスは、下記化学構造を有する：
Figure 2008524239
(The Merck Index, 12版, 9200 (Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, 1996)参照)。
経口投与後の胃腸管からのタクロリムスの吸収は、不完全でありかつ変動する。タクロリムスの絶対生物学的利用能は、成人腎臓移植患者(N=26)において17±10％であり、成人肝臓移植患者(N=17)において22±6％であり、および健常志願者(N=16)において18±5％であった。
32名の健常志願者において行った単回投与試験は、1mgおよび5mgカプセル剤の生物学的同等性を確立した。別の32名の健常志願者における単回投与試験は、0.5mgおよび1mgカプセル剤の生物学的同等性を確立した。タクロリムス最高血中濃度(Cmax)および曲線下面積(AUC)は、単回経口投与量3mg、7mgおよび10mgを受け取った18名の絶食健常志願者において、用量比例様式で増加することが明らかであった。
18名の腎臓移植患者において、タクロリムス投与後10〜12時間に測定した谷（trough）濃度3〜30ng/mL(Cmin)は、AUCとよく相関していた(相関係数0.93)。濃度範囲10〜60ng/mLを上回る24名の肝臓移植患者において、相関係数は0.94であった。
食物の作用に関して、タクロリムス吸収の速度および程度は、絶食状態で最高であった。食物の存在および組成は、15名の健常志願者に投与した場合、タクロリムス吸収の速度および程度の両方を低下した。この作用は、高脂肪食(848kcal, 46％脂肪)で最も顕著であり：平均AUCおよびCmaxは、各々、37％および77％低下し；Tmaxは、5倍延長した。高炭水化物食(668kcal, 85％炭水化物)は、平均AUCおよび平均Cmaxを、各々、28％および65％低下した。
健常志願者(N=16)において、食事時間も、タクロリムスの生物学的利用能に影響を及ぼした。食事の直後に投与される場合、絶食状態と比べ、平均Cmaxは71％低下し、および平均AUCは39％低下した。食事の1.5時間後に投与される場合、絶食状態と比べ、平均Cmaxは63％低下し、および平均AUCは39％低下した。
11名の肝臓移植患者において、高脂肪(400kcal, 34％脂肪)朝食の15分後に投与されたタクロリムスは、絶食状態と比べ、低下したAUC(27±18％)およびCmax(50±19％)を生じた。
タクロリムスの血漿タンパク質結合は、約99％であり、5〜50ng/mLの範囲を超える濃度とは無関係である。タクロリムスは、アルブミンおよびα-1-酸性糖タンパク質と主に結合し、ならびに赤血球との高レベルの会合を有する。全血および血漿の間のタクロリムス分布は、ヘマトクリット値、血漿分離時の温度、薬物濃度、および血漿タンパク質濃度などを含む、いくつかの要因により決まる。米国での研究(U.S. study)において、全血濃度対血漿濃度の比は、平均35(12〜67の範囲)であった。
経口PROGRAF(登録商標)カプセル剤を摂取できない患者において、療法は、PROGRAF(登録商標)注射により開始することができる。PROGRAF(登録商標)注射剤の使用を考慮する場合、アナフィラキシー反応が、ヒマシ油誘導体を含有する注射可能なタクロリムスにより発生することは注目されるべきである。従ってPROGRAF(登録商標)注射剤は、HCO-60(ポリオキシル60硬化ヒマシ油)に過敏である患者には、禁忌である。PROGRAF(登録商標)の初回投与量は、移植後6時間以内に投与されなければならない。PROGRAF(登録商標)注射剤の推奨開始量は、連続IV点滴として0.03〜0.05mg/kg/日である。成人患者は、この用量範囲の下限の投与量を受け取らなければならない。副腎コルチコステロイド療法の併用が、移植後早期に推奨される。PROGRAF(登録商標)注射剤の連続静脈内(IV)点滴は、患者が、PROGRAF(登録商標)カプセル剤の経口投与を忍容できるようになるまでのみ継続されることとする。
PROGRAF(登録商標)注射剤は、使用前に、0.9％塩化ナトリウム注射剤または5％デキストロース注射剤で、濃度0.004mg/mL〜0.02mg/mLへ希釈されなければならない。希釈された点滴液は、ガラス製またはポリエチレン製容器に貯蔵され、24時間後には廃棄されなければならない。希釈された点滴液は、安定性の低下および可能性のあるフタル酸塩抽出のために、PVC容器内には貯蔵してはならない。より希釈液が利用される状況(例えば小児投与量など)において、チューブ上への著しい薬物吸着の可能性を最小とするために、更にPVC非含有チューブが使用されなければならない。非経口薬製品は、溶液および容器が許される場合はいつも、投与前に、粒状の物質および脱色について、目視検査されることとする。PROGRAF(登録商標)のアルカリ媒体中での化学的不安定性のために、PROGRAF(登録商標)注射剤は、pH9またはそれよりも高い溶液(例えば、ガンシクロビルまたはアシクロビル)と混合または同時点滴してはならない。
IV療法が必要であるならば、IVから経口タクロリムスへの転換は、経口療法が忍容し得るようになってできる限り早い時期が推奨される。IV点滴を受け取る患者において、経口療法の初回量は、IV点滴の中断後、8〜12時間で与えられなければならない。タクロリムスカプセル剤の推奨される経口開始量では、0.10〜0.15mg/kg/日が12時間毎に1日に2回に分割して投与される。肝臓移植患者において、グレープフルーツジュースとの同時摂取は、タクロリムス血中谷濃度を上昇することが報告されている。用量設定は、拒絶反応および忍容性の臨床評価に基づき、タイトレーションされる。
現在、増大された溶解度特性を有する、従って患者への投与時に増大された生物学的利用能、更には低下した摂食/絶食時の吸収変動性を提供する、タクロリムス製剤が、必要とされている。本発明は、タクロリムスのナノ粒子製剤を含む方法および組成物を提供することにより、これらの必要性を満足するものである。このような製剤は、可溶化剤としてのポリオキシル60硬化ヒマシ油(HCO-60)の使用の必要性を排除したタクロリムスの注射可能なナノ粒子製剤、およびタクロリムスの腸溶性コーティングされたナノ粒子製剤を含む。ナノ粒子のタクロリムス組成物が望ましく、その理由は、粒度が減少し、および結果的に表面積が増加し、組成物が投与後迅速に溶解されおよび吸収されるからである。
発明の概要
本発明は、有効平均粒度約2000nm未満のナノ粒子のタクロリムスおよび少なくとも1種の表面安定剤を含有するタクロリムス製剤に関する。
本発明のひとつの態様において、有効平均粒度約600nm未満のタクロリムス粒子および少なくとも1種の表面安定剤を含有する、注射可能なナノ粒子のタクロリムス製剤が提供される。別の態様において、注射可能な製剤は、有効平均粒度約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満のタクロリムスを含有する。ひとつの態様において、表面安定剤は、ポビドンポリマーである。
本発明の注射可能なナノ粒子タクロリムス製剤は、可溶化剤としてポリオキシル60硬化ヒマシ油(HCO-60)を必要としない。従来の非ナノ粒子の注射可能なタクロリムス製剤は、ポリオキシル60硬化ヒマシ油を可溶化剤として含有し、この可溶化剤の存在は、アナフィラキシーショック(すなわち重篤なアレルギー反応)および死亡につながるので、このことは恩典的である。加えて、本発明の注射可能なナノ粒子のタクロリムス製剤は、少ない注射剤容量中に高タクロリムス濃度を含有する製剤を提供し、これは投与時に薬物を迅速に溶解する。
本発明は更に、腸溶性コーティングタクロリムスを含有する薬学的組成物も説明している。このような製剤は、粒度約2000nm未満のナノ粒子のタクロリムスおよび少なくとも1種の表面安定剤を含有する。本発明の腸溶性コーティング剤形は、例えば即時放出(IR)製剤、1日1回(または、1週間に1回または1ヶ月に1回などの代替の期間)投与を可能にする制御放出(CR)製剤、ならびにIRおよびCR両製剤の組合せを含む、患者への投与時に様々な放出プロファイルを示す製剤において提供され得る。本発明のCR形は、1日1回しか投与を必要としないので、このような剤形は、患者の便宜および服薬遵守の向上の恩恵を提供する。CR形で使用される制御放出機構は、崩壊製剤、拡散制御製剤、および浸透圧制御製剤を含むが、これらに限定されるものではない、様々な方法で実現される。
本発明の別の局面において、本発明のナノ粒子のタクロリムス製剤を調製する方法が提供される。この方法は(1)タクロリムスを、液体分散媒中に分散する工程；および、(2)タクロリムスの粒度を、望ましい有効平均粒度、例えば注射可能な組成物について約600nm未満または注射不可能なもしくは腸溶性コーティング組成物について約2000nm未満へ、機械的に低下する工程を含む。少なくとも1種の表面安定剤は、分散媒へ、タクロリムスの粒度低下の前、途中または後のいずれかで、添加することができる。注射可能な組成物のひとつの態様において、表面安定剤は、分子量約40,000ダルトン未満のポビドンポリマーである。好ましくは、液体分散媒は、粒度低下の期間、生理的pH、例えば約3〜約8の範囲内に維持される。
本発明は、臓器拒絶反応の予防のため、および具体的には同種肝臓または腎臓移植を受けた患者において、本発明のナノ粒子タクロリムス製剤を使用するヒトを含む哺乳類の治療法にも関する。このような方法は、非限定的に、注射可能なまたは腸溶性コーティングナノ粒子のタクロリムス製剤などの、本発明のナノ粒子タクロリムス製剤の治療的有効量を、対象へ投与する工程を含む。
本発明のナノ粒子タクロリムス製剤は、無毒の生理的に許容できる液体担体、pH調節剤、または保存剤のような、1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を任意に含むことができる。
前述の一般的説明および以下の詳細な説明はどちらも、例証および説明であり、特許請求された本発明の更なる説明を提供することが意図されている。他の目的、利点、および新規性は、当業者には、本発明の以下の詳細な説明から容易に明らかであろう。
発明の詳細な説明
A. 緒言
本発明は、タクロリムスのナノ粒子製剤を含有する組成物、ならびにそれらの製造法および使用法に関する。これらの組成物は、約2000nm未満の有効平均粒度を有するタクロリムス粒子、および少なくとも1種の表面安定剤を含有する。
ナノ粒子タクロリムス剤形の二つの例は、注射可能なナノ粒子タクロリムス剤形および腸溶性コーティングされたナノ粒子タクロリムス剤形であるが、任意の薬学的に許容できる剤形を利用することができる。腸溶性コーティング剤形の例は、タクロリムスの固形分散剤または液体充填カプセル剤を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の剤形は、例えば、IR製剤、1日1回投与を可能にするCR製剤、ならびにIRおよびCR両製剤の組合せを含む、患者への投与時に様々な放出プロファイルを示す製剤で提供されてよい。本発明のCR形は1日1回のみ(または毎週もしくは毎月のような、適当な期間につき1回)必要であることができるので、このような剤形は、患者の便宜および服薬遵守の向上の恩恵を提供する。これは免疫抑制剤について特に恩恵があり、その理由は、用量レジメンプロトコールによる患者の服薬遵守違反が、臓器の拒絶反応を生じ得るからである。CR形において使用される制御放出機構は、非限定的に、崩壊製剤、拡散制御製剤、および浸透圧制御製剤を含む、様々な方法で実現することができる。
本明細書に説明された組成物は、ナノ粒子のタクロリムスおよび少なくとも1種の表面安定剤を含有する。注射可能な組成物に関して、ナノ粒子のタクロリムスは、好ましくは約600nm未満の有効平均粒度を有する。腸溶性コーティング組成物に関して、ナノ粒子のタクロリムスは、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
本発明のナノ粒子のタクロリムス製剤が従来の形のタクロリムス(例えば、非ナノ粒子または可溶化された剤形)に勝る利点は、非限定的に、以下を含む：(1)水への溶解度の増大；(2)生物学的利用能の増大；(3)生物学的利用能の増大による、より小さな剤形のサイズ；(4)生物学的利用能の増大による、より少ない治療量；(5)より少ない投与による望ましくない副作用リスクの低下；(6)向上された患者の便宜および服薬遵守；ならびに、(7)臓器移植手術後の臓器拒絶反応のより有効な予防。本発明の注射可能なナノ粒子のタクロリムス製剤が従来の注射可能なタクロリムス剤形に勝る更なる利点は、ポリオキシル60硬化ヒマシ油(HCO-60)の可溶化剤としての使用の必要性の排除である。腸溶性コーティングされたナノ粒子のタクロリムスの更なる利点は、腸溶性コーティングによる望ましくない副作用リスクの低下である。
本発明は、集合的に担体と称される、1つまたは複数の無毒の生理的に許容できる担体、アジュバント、またはビヒクルと一緒にした、ナノ粒子タクロリムス組成物も含む。これらの組成物は、非経口注射(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、固形、液体またはエアロゾル形での経口投与、経膣、鼻腔内、直腸内、眼内、局所的(散剤、軟膏剤または液滴剤)、口腔内、槽内、腹腔内、または外用投与などのために製剤化することができる。
B. 定義
本発明は、以下におよび本出願を通して示されるような、いくつかの定義を用い、本明細書において、説明されている。
本明細書において使用される「約2000nm未満の有効平均粒度」という用語は、タクロリムス粒子の少なくとも50％が、例えば沈降場流動分画、光子相関分光、光散乱、ディスク遠心および他の当業者に公知の技術により測定された場合に、約2000nm未満の質量平均サイズを有することを意味する。
本明細書において使用される「約」は、当業者により理解されるものであり、およびそれが使用される状況に応じてある程度変動するであろう。この用語が使用される状況が当業者に明確に示されずにこの用語が使用される場合、「約」は、特定の用語の±10％までを意味するであろう。
本明細書において使用される安定したタクロリムス粒子は、以下のパラメータの1つまたは複数を暗示するが、これらに限定されるものではない：(1)タクロリムス粒子が、粒子間引力に起因し認知可能に凝集沈殿または凝集せず、経時的に粒度を著しく増大すること；(2)タクロリムス粒子の物理構造が、例えば非晶質相から結晶相への転換により、経時的に変更されないこと；(3)タクロリムス粒子が化学的に安定していること；ならびに/または、(4)タクロリムスに、本発明のナノ粒子の調製において、タクロリムスの融点またはそれを上回る加熱工程が供されること。
「従来の」または「非ナノ粒子の」活性物質またはタクロリムスという用語は、可溶化されたまたは約2000nmよりも大きい有効平均粒度を有するタクロリムスのような活性物質を意味するものである。本明細書に定義されたナノ粒子の活性物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
本明細書において使用される「水に難溶性の薬物」という語句は、約30mg/ml未満の、好ましくは約20mg/ml未満の、好ましくは約10mg/ml未満の、または好ましくは約1mg/ml未満の水への溶解度を有するものを意味する。
本明細書において使用される「治療的有効量」という語句は、そのような治療を必要とするかなりの数の対象において、そのために薬物が投与される、特定の薬理学的反応を提供する薬用量を意味するものである。特定の場合に特定の対象へ投与される薬物の「治療的有効量」は、例えそのような用量が当業者により「治療的有効量」とみなされたとしても、本明細書に説明された状態/疾患の治療においては常に有効ではないことは強調されるべきである。
本明細書において使用される「粒子」という用語は、それらのサイズ、形状または形態に関わりなく、個別の粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒の存在により特徴付けられる物質の状態を意味する。本明細書において使用される「多成分」という用語は、それらのサイズ、形状または形態に関わりなく、複数の個別のまたは凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒またはそれらの混合物を意味する。
本明細書において、本発明の組成物またはコーティングもしくはコーティング材料との関係で使用される、または他の状況で使用される「改変放出」という用語は、即時放出でない放出を意味し、ならびに制御放出、持続放出および遅延放出を包含する。
本明細書において使用される「時間遅延」という用語は、組成物の投与と特定の成分からのタクロリムス放出の間の期間を意味する。
本明細書において使用される「時間のずれ」という用語は、ひとつの成分からの活性成分の送達と別の成分からのタクロリムスの引き続きの送達の間の時間を意味する。
C. ナノ粒子タクロリムス組成物の特徴
本発明のナノ粒子のタクロリムス組成物の多くの増強された薬理学的特性が存在する。
1. 増大した生物学的利用能
本発明のタクロリムス製剤は、先行する従来のタクロリムス製剤と比べて、同じタクロリムスの同じ投与量において、増大した生物学的利用能を示し、より少ない投与量を必要とする。従って、ナノ粒子のタクロリムス錠剤は、患者へ絶食状態で投与される場合、従来の微晶質タクロリムス錠剤の絶食状態での投与と、生物学的に同等でない。
非生物学的同等性は、ナノ粒子タクロリムス剤形が著しく大きい薬物吸収を示すことを意味するので、重要である。かつ、従来の微晶質タクロリムス剤形と生物学的に同等であるナノ粒子のタクロリムス剤形に関して、ナノ粒子のタクロリムス剤形は、著しく少ない薬物を含有するであろう。従って、ナノ粒子のタクロリムス剤形は、この薬物の生物学的利用能を著しく増加する。
更にナノ粒子のタクロリムス剤形は、従来の微晶質タクロリムス剤形(例えばPROGRAF(登録商標))で認められるものと同じ薬理学的作用を得るために、より少ない薬物を必要とする。従って、ナノ粒子のタクロリムス剤形は、従来の微晶質タクロリムス剤形と比べ、増加した生物学的利用能を有する。
2. 組成物を摂取する対象の摂食または絶食状態により影響されない本発明のタクロリムス組成物の薬物動態プロファイル
本発明の組成物は、タクロリムスを包含するが、タクロリムスの薬物動態プロファイルは、組成物を摂取する対象の摂食または絶食状態により実質的に影響されない。このことは、ナノ粒子のタクロリムス組成物が絶食状態に対して摂食状態で投与される場合、吸収された薬物量および薬物吸収率において認知可能な差異がほとんどまたは全く存在しないことを意味する。
対象が、食品と一緒にまたは一緒でなく投与量を摂取することを確実にする必要がないので、食品の作用を実質的に排除する剤形の恩恵は、対象の便宜向上を含み、これにより対象の服薬遵守が向上する。タクロリムスの対象の服薬遵守不良により、薬物が処方される医学的状態の増加が認められる−すなわち患者は臓器拒絶反応に冒されることがあるので、このことは重大である。
本発明は好ましくは、哺乳類対象へ投与される場合に、望ましい薬物動態プロファイルを有するタクロリムス組成物も提供する。タクロリムス組成物の望ましい薬物動態プロファイルは、好ましくは以下を含むが、これらに限定されるものではない：(1)投与後哺乳類対象の血漿中で分析された場合、好ましくは、同用量で投与された非ナノ粒子タクロリムス製剤(例えばPROGRAF(登録商標))のCmaxよりも大きい、タクロリムスCmax；および/または、(2)投与後哺乳類対象の血漿中で分析された場合、好ましくは、同用量で投与された非ナノ粒子タクロリムス製剤(例えばPROGRAF(登録商標))のAUCよりも大きい、タクロリムスAUC；および/または、(3)投与後哺乳類対象の血漿中で分析された場合、好ましくは、同用量で投与された非ナノ粒子タクロリムス製剤(例えばPROGRAF(登録商標))のTmax未満である、タクロリムスTmax。本明細書において使用される望ましい薬物動態プロファイルは、タクロリムス初回投与量の後に測定される薬物動態プロファイルである。
ひとつの態様において、好ましいタクロリムス組成物は、同用量で投与された非ナノ粒子のタクロリムス製剤(例えばPROGRAF(登録商標))との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子のタクロリムス製剤により示されたTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、または約5％以下のTmaxを示す。
別の態様において、本発明のタクロリムス組成物は、同用量で投与された非ナノ粒子のタクロリムス製剤(例えばPROGRAF(登録商標))との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子のタクロリムス製剤により示されるCmaxを、少なくとも約50％、少なくとも約100％、少なくとも約200％、少なくとも約300％、少なくとも約400％、少なくとも約500％、少なくとも約600％、少なくとも約700％、少なくとも約800％、少なくとも約900％、少なくとも約1000％、少なくとも約1100％、少なくとも約1200％、少なくとも約1300％、少なくとも約1400％、少なくとも約1500％、少なくとも約1600％、少なくとも約1700％、少なくとも約1800％、または少なくとも約1900％上回るCmaxを示す。
更に別の態様において、本発明のタクロリムス組成物は、同用量で投与された非ナノ粒子のタクロリムス製剤(例えばPROGRAF(登録商標))との比較薬物動態試験において、非ナノ粒子のタクロリムス製剤(例えばPROGRAF(登録商標))により示されるAUCを、少なくとも約25％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約100％、少なくとも約125％、少なくとも約150％、少なくとも約175％、少なくとも約200％、少なくとも約225％、少なくとも約250％、少なくとも約275％、少なくとも約300％、少なくとも約350％、少なくとも約400％、少なくとも約450％、少なくとも約500％、少なくとも約550％、少なくとも約600％、少なくとも約750％、少なくとも約700％、少なくとも約750％、少なくとも約800％、少なくとも約850％、少なくとも約900％、少なくとも約950％、少なくとも約1000％、少なくとも約1050％、少なくとも約1100％、少なくとも約1150％、または少なくとも約1200％上回るAUCを示す。
3. 絶食状態に対して摂食状態で投与された本発明のタクロリムス組成物の生物学的同等性
本発明は、絶食状態の対象への組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に同等であるナノ粒子タクロリムスを含有する組成物も包含している。
絶食状態に対して摂食状態で投与されたナノ粒子タクロリムスを含有する組成物の吸収の差は、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満または約3％未満が好ましい。
本発明のひとつの態様において、本発明は、ナノ粒子タクロリムスを包含し、ここでこの組成物の絶食状態の対象への投与は、この組成物の摂食状態の対象への投与と、特に米国食品医薬品局および対応する欧州規制機関(EMEA)によりもたらされたCmaxおよびAUCガイドラインにより規定されたように、生物学的に同等である。米国FDAガイドラインの下で、AUCおよびCmaxに関する90％信頼区間(CI)は、0.80〜1.25である場合(Tmax測定値は、規制目的での生物学的同等性には関連しない)、二つの製品または方法は生物学的に同等である。欧州EMEAガイドラインに準拠し、二つの化合物または投与条件の間の生物学的同等性を示すためには、AUCの90％CIは0.80〜1.25でなければならず、およびCmaxの90％CIは0.70〜1.43でなければならない。
4. 本発明のタクロリムス組成物の溶解プロファイル
本発明のタクロリムス組成物は、予想外の劇的溶解プロファイルを有する。より早い溶解は一般に、より早い作用開始およびより大きい生物学的利用能につながるので、投与された活性物質の即時溶解が好ましい。タクロリムスの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するために、100％に近いレベルに到達することができるように、薬物の溶解を増加することは有用である。
本発明のタクロリムス組成物は好ましくは、約5分以内に、組成物の少なくとも約20％が溶解される溶解プロファイルを有する。別の本発明の態様において、タクロリムス組成物の少なくとも約30％または約40％は、約5分以内に溶解される。更に別の本発明の態様において、好ましくはタクロリムス組成物の少なくとも約40％、約50％、約60％、約70％、または約80％が、約10分以内に溶解される。最終的に本発明の別の態様において、好ましくはタクロリムス組成物の少なくとも約70％、約80％、約90％、または約100％が、約20分以内に溶解される。
溶解は、差示的な媒体中で測定されることが好ましい。このような溶解媒体は、胃液中中で、非常に異なる溶解プロファイルを有する二つの製品に関して、二つの非常に異なる溶解曲線を生じるであろう、すなわち、溶解媒体が組成物のインビボ溶解を予測する。溶解媒体の例は、界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを0.025M含有する水性媒体である。溶解された量の決定は、分光光度法により行うことができる。回転ブレード法(欧州薬局方)を使用し、溶解を測定することができる。
5. 本発明のタクロリムス組成物の再分散性プロファイル
本発明のタクロリムス組成物のさらなる特徴とは、再分散されたタクロリムス粒子の有効平均粒度が約2μm未満であるように、これらの組成物が再分散することである。投与時に、本発明のナノ粒子のタクロリムス組成物は、ナノ粒子の粒度に再分散しない場合には、この剤形は、タクロリムスのナノ粒子の粒度への製剤によりもたらされる恩恵を喪失することがあるので、このことは重要である。本発明に適したナノ粒子の粒度は、有効平均粒度約2000nm未満である。別の態様において、本発明に適したナノ粒子の粒度は、有効平均粒度約600nm未満である。
実際本発明のナノ粒子の活性物質組成物は、活性物質の小さい粒度から恩恵を受ける。すなわち、活性物質が投与時に小さい粒度へ再分散しない場合には、ナノ粒子システムの極めて高い表面自由エネルギーおよび自由エネルギーの全般的低下を実現するための熱力学的推進力のために、「クランプ」または凝集した活性物質粒子が形成される。このような凝集された粒子の形成により、剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子の活性物質の液体分散型で認められるよりも十分小さくなりうる。
更に本発明のナノ粒子のタクロリムス組成物は、生体関連水性媒体中の再構成/再分散により明らかにされるような、ヒトまたは動物のような哺乳類への投与時にナノ粒子のタクロリムス粒子の劇的再分散を示し、その結果再分散されたタクロリムス粒子の有効平均粒度は、約2μm未満である。そのような生体関連水性媒体は、所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であることができ、これは媒体の生体関連性の基礎を形成する。所望のpHおよびイオン強度は、人体において認められる生理的条件を代表するものである。このような生体関連水性媒体は、例えば水性電解液または塩、酸もしくは塩基のいずれかの水溶液、またはそれらの組合せであり、これは所望のpHおよびイオン強度を示す。
生体関連pHは、当技術分野において周知である。例えば、胃のpHは、2をわずかに下回る(しかし典型的には1よりも大きい)から4または5までの範囲である。小腸のpHは、4〜6の範囲であることができ、および結腸において6〜8の範囲であることができる。生体関連イオン強度も、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は、イオン強度約0.1Mを有するのに対し、絶食状態の腸液は、イオン強度約0.14を有する。例えば、Lindahlらの「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」、Pharm. Res., 14(4):497-502(1997)参照。
被検液のpHおよびイオン強度は、具体的な化学内容物よりもより重要であると考えられる。従って、適当なpHおよびイオン強度値は、強酸、強塩基、単独または複数の共役酸-塩基対(すなわち、弱酸およびそれに対応する酸の塩)、一塩基性および多塩基性電解質などの多くの組合せにより得ることができる。
代表的電解液は、濃度が約0.001〜約0.1Mの範囲であるHCl溶液、および濃度が約0.001〜約0.1Mの範囲であるNaCl溶液、およびそれらの混合物であることができるが、これらに限定されるものではない。例えば電解液は、約0.1Mまたは未満のHCl、約0.01Mまたは未満のHCl、約0.001Mまたは未満のHCl、約0.1Mまたは未満のNaCl、約0.01Mまたは未満のNaCl、約0.001Mまたは未満のNaCl、およびそれらの混合物であることができるが、これらに限定されるものではない。近位消化管のpHおよびイオン強度の条件により、これらの電解液で、0.01M HClおよび/または0.1M NaClは、絶食のヒトの生理的条件を最も代表するものである。
電解質濃度0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClは、各々、pH3、pH2、およびpH1に相当する。従って0.01M HCl溶液は、胃の典型的酸性条件を模倣している。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む全身で認められるイオン強度条件に妥当な近似を提供するが、0.1Mよりも高い濃度を、ヒト消化管内の摂食状態を模倣するために使用してもよい。
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはそれらの組合せ溶液の例は、リン酸/リン酸塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、酢酸/酢酸塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、カルボン酸/炭酸水素塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩、ならびにクエン酸/クエン酸塩＋塩酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様において、本発明の再分散されたタクロリムス粒子(水性、生体関連、またはいずれか他の適当な媒体内に再分散された)は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法で測定された約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満の有効平均粒度を有する。有効平均粒度の測定に適したこのような方法は、当業者に公知である。
再分散性は、当技術分野において公知の適当な手段を用いて試験することができる。例えば米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」の実施例の項を参照のこと。
6. 他の活性物質と併用されるタクロリムス組成物
本発明のタクロリムス組成物は、加えて臓器拒絶反応の予防に有用な1つまたは複数の化合物を含有することができる。本発明の組成物は、そのような他の活性物質と共製剤化することができるか、または本発明の組成物は、そのような活性物質と組合せて同時投与もしくは逐次投与することができる。タクロリムスと同時投与または共製剤化することができる薬物の例は、シクロスポリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン(シロリマスとしても公知)、アレムツズマブ、ミコフェノレート・モフェチル、コルチコステロイド、グルココルチコステロイド、ドキシサイクリン、インターフェロンβ-1b、マロノニトリルアミドFK778、アザチオプリン、Campath-1H、バジリキシマブ、およびメトトレキサートを含むが、これらに限定されるものではない。
D. 組成物
本発明は、ナノ粒子のタクロリムス粒子および少なくとも1種の表面安定剤を含有する組成物を提供する。表面安定剤は好ましくは、タクロリムス粒子の表面に吸着または会合される。本明細書において有用な表面安定剤は、タクロリムス粒子またはそれ自身と化学的に反応しない。好ましくは表面安定剤の個々の分子は、分子間架橋を本質的に含まない。別の態様において、本発明の組成物は、2種またはそれよりも多い表面安定剤を含むことができる。
本発明は、1つまたは複数の無毒の生理的に許容できる担体、アジュバント、またはビヒクルで、集合的に担体と称されるものと一緒にされた、ナノ粒子のタクロリムス組成物も含む。これらの組成物は、非経口注射(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、固形、液体またはエアロゾル形の経口投与、経膣、鼻腔内、経直腸、眼内、局所的(散剤、軟膏剤または液滴剤)、口腔内、槽内、腹腔内、または外用投与などのために製剤化することができる。ある本発明の態様において、ナノ粒子のタクロリムス製剤は、注射可能な形または経口腸溶性コーティング形である。
1. タクロリムス
タクロリムスは、FK-506またはFujimycinとしても公知である、23員のマクロライド系ラクトンである。本明細書において使用される「タクロリムス」という用語は、それらのアナログおよび塩を含み、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびそれらの混合物であることができる。本発明のタクロリムスは、適用可能である場合、ひとつの実質的に光学的に純粋な鏡像異性体または鏡像異性体の混合物、ラセミ体または別のもののいずれかの形で存在することができる。
2. 表面安定剤
1種よりも多い表面安定剤の組合せを、本発明の注射可能なタクロリムス製剤において使用することができる。適当な表面安定剤は、公知の有機および無機の薬学的賦形剤を含むが、これらに限定されるものではない。このような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然の生成物、および界面活性剤を含む。表面安定剤は、非イオン性、陰イオン、陽イオン、イオン性、および両性イオン界面活性剤を含む。注射可能なナノ粒子のタクロリムス製剤に好ましい表面安定剤は、ポビドンポリマーである。
表面安定剤の代表例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(現在ヒプロメロースとして公知)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えばセトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、市販のTweens(登録商標)、例えばTween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)(ICI Speciality Chemicals))；ポリエチレングリコール(例えばCarbowaxes 3550(登録商標)および934(登録商標)(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン(superione)、およびトリトンとしても公知)、ポロキサマー(例えば、Pluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)；ポロキサミン(例えば、Tetronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)としても公知、これはプロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来した4官能性ブロックコポリマーである(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ))；Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、Tritons X-200(登録商標)、これはスルホン酸アルキルアリールポリエーテルである(Rohm and Haas)；Crodestas F-110(登録商標)、これは、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である(Croda Inc.)；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-10G(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)としても公知(Olin Chemicals, Stamford, CT)；Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.)；および、SA9OHCO、これはC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノニルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなどを含む。同じく望ましいならば、本発明のナノ粒子のタクロリムス製剤は、リン脂質非含有であるように製剤化することもできる。
有用な陽イオン性表面安定剤の例は、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース、アルギネート、リン脂質および非ポリマー化合物、例えば両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリウル(anthryul)塩化ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム(PMMTMABr)、ヘキサデシル臭化トリメチルアンモニウム(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチルを含むが、これらに限定されるものではない。他の有用な陽イオン性安定剤は、陽イオン性脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、および第4級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチル塩化アンモニウム、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチル臭化アンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチル硫酸アンモニウムメチル、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキル塩化アンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチル塩化アンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12,C15,C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム(ALIQUAT 336)、POLYQUAT、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル(例えば脂肪酸のコリンエステル)、塩化ベンザルコニウム、ステアラルコニウムクロリド化合物(例えば塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム)、臭化または塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLおよびALKAQUAT(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミンオキシド、イミドアゾリニウム塩；プロトン化された第4級アクリルアミド；メチル化された第4級ポリマー、例えばポリ[塩化ジアリルジメチルアンモニウム]およびポリ-[N-塩化メチルビニルピリジニウム]；ならびに陽イオン化グアールを含むが、これらに限定されるものではない。
そのような陽イオン表面安定剤の例および他の有用な陽イオン表面安定剤は、J. Cross and E. Singer、「Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation」(Marcel Dekker, 1994)；P. and D. Rubingh(編集)、「Cationic Surfactants: Physical Chemistry」(Marcel Dekker, 1991)；および、J. Richmond、「Cationic Surfactants: Organic Chemistry」(Marcel Dekker, 1990)に説明されている。
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、式NR1R2R3R4 (+)の第1級アンモニウム化合物、第2級アンモニウム化合物、第3級アンモニウム化合物、および第4級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4 (+)の化合物について：
(i)R1-R4はCH3ではない；
(ii)R1-R4のひとつはCH3である；
(iii)R1-R4の3つはCH3である；
(iv)R1-R4の全てはCH3である；
(v)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつは7個またはそれ以下の炭素原子のアルキル鎖である；
(vi)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、およびR1-R4のひとつは19個またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖である；
(vii)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつは基C6H5(CH2)nであり、ここでn＞1である；
(viii)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、R1-R4のひとつは少なくとも1個のヘテロ原子を含む；
(ix)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、R1-R4のひとつは少なくとも1個のハロゲンを含む；
(x)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはC6H5CH2であり、R1-R4のひとつは少なくとも1個の環状断片を含む；
(xi)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4のひとつはフェニル環である；か、または
(xii)R1-R4の2つはCH3であり、R1-R4の2つは純粋に脂肪族断片である。
このような化合物は、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウルアルコニウム、塩化セタコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、フッ化水素セチルアミン、クロロアリルメテンアミンクロリド(Quaternium-15)、ジステアリルジモニウムクロリド(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルリン酸、タロウアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、ミリストアルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミリトリモニウム(myrtrimonium bromide)、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテルニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、タロウトリモニウムクロリド、およびヘキサデシル臭化トリメチルアンモニウムを含むが、これらに限定されるものではない。
これらの表面安定剤のほとんどは、公知の薬学的賦形剤であり、米国薬剤師会および英国薬剤師会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)から共同出版されている「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(The Pharmaceutical Press, 2000)において詳細に説明されており、これは具体的に参照として組入れられている。
ポビドンポリマー
ポビドンポリマーは、注射可能なナノ粒子タクロリムス製剤の製剤における使用に好ましい表面安定剤である。ポリビドン、ポビドナム、PVP、およびポリビニルピロリドンとしても公知のポビドンポリマーは、商品名Kollidon(登録商標)(BASF Corp.)およびPlasdone(登録商標)(ISP Technologies, Inc.)で販売されている。これらは、化学名1-エテニル-2-ピロリジノンポリマーおよび1-ビニル-2-ピロリジノンポリマーを有する、多分散系巨大分子である。ポビドンポリマーは、平均分子量約10,000〜約700,000ダルトンの範囲を有する一連の製品として市販されている。40,000ダルトンよりも大きい分子量は、体内でのクリアランスが困難であるので、哺乳類へ投与される薬物化合物のための表面改変剤として有用であるためには、ポビドンポリマーは、約40,000ダルトン未満の分子量を有さなければならない。
ポビドンポリマーは、例えば下記工程を含む、Reppe法により調製される：(1)Reppeブタジエン合成によりアセチレンおよびホルムアルデヒドから1,4-ブタンジオールを得る工程；(2)1,4-ブタンジオールを銅上で200℃で脱水素し、γ-ブチロラクトンを形成する工程；ならびに、(3)γ-ブチロラクトンをアンモニアと反応し、ピロリドンを得る工程。アセチレンによる引き続きの処置は、ビニルピロリドンモノマーを生じる。重合は、H2OおよびNH3の存在下での加熱により、実行される。The Merck Index, 第10版、pp.7581(Merck & Co., Rahway, NJ, 1983)を参照のこと。
このポビドンポリマーの製造法は、鎖長の等しくない分子を含むポリマー、従って分子量が異なるポリマーを生成する。これらの分子の分子量は、特定の市販の等級の各々についてほぼ中間値または平均で変動する。ポリマーの分子量を直接決定することは困難であるので、様々な分子量の等級の分類に最も広範に使用される方法は、粘度測定に基づきした、K値である。ポビドンポリマーの様々な等級のK値は、平均分子量の関数を表し、粘度測定に由来し、Fikentscher式に従い計算される。
質量平均分子量Mwは、例えば光散乱によるなど、個々の分子の質量を測定する方法により決定される。表1は、全て可溶性である、いくつかの市販のポビドンポリマーの分子量データを提供する。
Figure 2008524239
*これらの分子量は40,000ダルトンよりも大きいので、このポビドンポリマーは、非経口投与される(すなわち注射される)薬物化合物の表面安定剤として有用ではない。
**Mvは粘度-平均分子量であり、Mnは数-平均分子量であり、およびMwは質量平均分子量である。MwおよびMnは、光散乱および超遠心により決定され、ならびにMvは粘度測定により決定される。
表1に示されたデータに基づき、好ましい市販のポビドンポリマーの例は、Plasdone C-15(登録商標)、Kollidon 12 PF(登録商標)、Kollidon 17 PF(登録商標)、およびKollidon 25(登録商標)を含むが、これらに限定されるものではない。
3. ナノ粒子のタクロリムス粒度
本明細書において使用される粒度は、当業者に周知の従来の粒度測定技術により測定された、質量平均粒度に基づき決定される。このような技術は、例えば沈降場流動分画、光子相関分光、光散乱、ディスク遠心を含む。
本発明の組成物、特に腸溶性コーティング組成物は、有効平均粒度約2000nm(すなわち2μm)未満のタクロリムスナノ粒子を含有する。本発明の他の態様において、タクロリムスナノ粒子は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法により測定された、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満および約50nm未満の有効平均粒度を有する。
別の態様において、本発明のナノ粒子組成物、特に注射可能なナノ粒子組成物は、有効平均粒度約600nm未満のタクロリムスナノ粒子を含有する。別の態様において、有効平均粒度は、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満である。
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、タクロリムス粒子の少なくとも50質量％が、約2000nm未満の質量平均粒度を有することを意味する。「有効平均粒度」が約1900nm未満である場合、タクロリムス粒子の少なくとも約50％が、前述の技術で測定された場合、約1900nm未満のサイズを有する。同じことが、先に言及した他の粒度についても当てはまる。別の態様において、タクロリムス粒子の少なくとも約70質量％、少なくとも約90質量％、少なくとも約95質量％、または少なくとも約99質量％は、有効平均未満の、すなわち約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満などの粒度を有する。
本発明において、ナノ粒子のタクロリムス組成物のD50値は、タクロリムス粒子の50質量％がそれを下回るような粒度である。同様にD90は、タクロリムス粒子の90質量％がそれを下回るような粒度である。
4. ナノ粒子タクロリムスおよび表面安定剤の濃度
タクロリムスおよび1つまたは複数の表面安定剤の相対量は、広範に変動することができる。個々の成分の最適量は、例えば疎水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤水溶液の表面張力などの、選択された表面安定剤の物理的および化学的属性により左右される。
好ましくはタクロリムスの濃度は、他の賦形剤を含まない、タクロリムスおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計質量に基づき、約99.5質量％〜約0.001質量％、約95質量％〜約0.1質量％、または約90質量％〜約0.5質量％を変動することができる。より高い濃度の活性成分が、一般に投与量および費用効果の観点から好ましい。
好ましくは、表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、タクロリムスおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥質量に基づき、約0.5質量％〜約99.999質量％、約5.0質量％〜約99.9質量％、または約10質量％〜約99.5質量％を変動することができる。
5. 他の薬学的賦形剤
本発明の薬学的組成物は、所望の投与経路および剤形に応じて、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を1つまたは複数含有してもよい。このような賦形剤は、当技術分野において周知である。
充填剤の例は、乳糖一水和物、乳糖無水物、および様々なデンプンであり；結合剤の例は、様々なセルロースおよび架橋したポリビニルピロリドン、微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102、微晶質セルロース、およびシリカを含む微晶質セルロース(ProSolv SMCC(商標))である。
圧縮される散剤の流動性に作用する物質を含む、適当な滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil(登録商標)200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
甘味剤の例は、任意の天然または人工の甘味剤、例えばショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルターム、およびアセスルファム(acsulfame)がある。香味剤の例は、Magnasweet(登録商標)(商標MAFCO)、バブルガム香料、および果実香料などである。
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、および第4級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムである。
適当な希釈剤は、薬学的に許容できる不活性充填剤、例えば微晶質セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、糖質、および/または前述のいずれかの混合物を含む。希釈剤の例は、微晶質セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102；乳糖、例えば乳糖一水和物、乳糖無水物、およびPharmatose(登録商標)DCL21；リン酸水素カルシウム、例えばEmcompress(登録商標)；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；および、グルコースを含む。
適当な崩壊剤は、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メイズデンプン、および改質されたデンプン、架橋したカルメロースナトリウム、架橋した-ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
発泡剤の例は、発泡剤組合せ、例えば有機酸または炭酸塩と炭酸水素塩である。適当な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、および無水物および酸塩を含む。適当な炭酸塩および炭酸水素塩は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンを含む。あるいは、発泡剤組合せの唯一の炭酸水素ナトリウム成分のみが存在することができる。
6. 注射可能なナノ粒子タクロリムス製剤
本発明は、投与時に迅速に薬物が溶解する、少ない注射容積中に高い薬物濃度を含有し得る、注射可能なナノ粒子タクロリムス製剤を提供する。加えて、本発明の注射可能なナノ粒子タクロリムス製剤は、ポリオキシル60硬化ヒマシ油(HCO-60)の可溶化剤としての使用を解消する。
注射可能なタクロリムス製剤の例は、％w/wに基づき以下を含有する。
タクロリムス 5-50％
ポビドンポリマー 0.1-50％
保存剤 0.05-0.25％
pH調節剤 pH約6〜約7
注射用水 適宜
保存剤の例は、メチルパラベン(％w/wに基づき約0.18％)、プロピルパラベン(％w/wに基づき約0.02％)、フェノール(％w/wに基づき約0.5％)、およびベンジルアルコール(最大2％v/v)を含む。pH調節剤の例は、水酸化ナトリウムであり、液体担体の例は、注射用滅菌水である。他の有用な保存剤、pH調節剤、および液体担体は、当技術分野において周知である。
タクロリムスは、本発明の注射可能なナノ粒子製剤で約0.01mg〜約50mgの量、好ましくは約0.05mg〜約20mgの量で存在することが好ましい。
7. 腸溶性コーティングされた経口製剤
タクロリムス生物学的利用能は、食物との投与時に低下する。食物と一緒に投与することによって、タクロリムスが胃に保持される時間が延長される。この延長された保持時間は、タクロリムスが、酸性の胃の状態で溶解することを可能にする。従って溶解した薬物が、胃から出、上位小腸のより塩基性の状態へ侵入する時、タクロリムスは、溶液から沈殿する。沈殿したタクロリムスは、吸収される前に再度溶解されなければならないため、ほとんど吸収されず、かつタクロリムスが水へ難溶性であるために、このプロセスは遅い。胃におけるこの薬物の溶解、および引き続く沈殿により、タクロリムスが、ナノ粒子タクロリムス固形分散剤、またはナノ粒子タクロリムス液体充填カプセル剤のような、ナノ粒子剤形としての投与から得ることができるという増強された生物学的利用能が消滅する。この薬物の胃の低いpH条件からの保護は、この生物学的利用能の低下を減少または解消するであろう。加えて腸溶性コーティングは、タクロリムス投与に関連した悪心および吐気を軽減または解消するであろう。
従って腸溶性コーティングナノ粒子タクロリムスを含有する組成物が、本明細書において説明される。ひとつの態様において、経口製剤は、腸溶性コーティング固形剤形を含む。
経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含むが、これらに限定されるものではない。このような固形剤形において、タクロリムスは、以下の少なくとも1種と混合される：(a)1つまたは複数の不活性賦形剤(または担体)、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；(b)充填剤または増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；(c)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム；(d)保湿剤、例えばグリセロール；(e)崩壊剤、例えばアガー-アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリカ、および炭酸ナトリウム；(f)液体徐放化剤、例えばパラフィン；(g)吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物；(h)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；(i)吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；ならびに、(j)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物。カプセル剤、錠剤、および丸剤に関して、これらの剤形は、緩衝剤も含有することができる。
薬物放出プロファイル
ひとつの態様において、本明細書において説明された腸溶性コーティングタクロリムス組成物は、患者へ経口剤形で投与された場合に、パルス型(pulsatile)の血漿プロファイルを示す。薬物化合物の投与に関連した血漿プロファイルは、「パルス型プロファイル」として説明することができ、ここで低い濃度の谷が間に広がった、高タクロリムス濃度のパルスが認められる。二つのピークを含むパルス型プロファイルは、「二峰性」として説明することができる。同様に、投与時にそのようなプロファイルを生じる組成物または剤形は、タクロリムスの「パルス型放出」を示すと称されてよい。
即時放出(IR)剤形が定期的間隔で投与される従来の反復用量レジメンは、典型的にはパルス型血漿プロファイルを生じるであろう。この場合、血漿薬物濃度のピークは、各IR投与量の投与後に観察され、谷(低い薬物濃度領域)は、連続投与時点の間に出現する。このような用量レジメン(およびそれらの結果的パルス型血漿プロファイル)は、特にそれらに関連した薬理学的作用および治療作用を有する。例えば、ピーク間のタクロリムス血漿濃度の下落によりもたらされるウォッシュアウト期間は、様々な型の薬物に対する患者の忍容性の低下または妨害におけるタクロリムスの寄与因子であると考えられている。
本明細書に説明されたものに類似している多成分改変制御放出(CR)組成物が、Devaneらの米国特許第6,228,398号、第6,730,325号および第6,793,936号に開示されかつ請求されており；これらは全て本明細書に具体的に参照として組入れられている。本技術分野の関連する先行技術は全てその中に見ることができる。
本発明の別の局面は、タクロリムスの第一集団を含有する第一構成要素およびタクロリムスの第二集団を含有する第二構成要素を有する多成分改変放出組成物である。第二構成要素の成分含有粒子は、改変放出コーティングによりコーティングされている。あるいはまたは加えて、タクロリムス含有粒子の第二集団は、更に、改変放出マトリックス材料を含有する。経口送達後、効力を有する(in operation)組成物は、タクロリムスをパルス様式で送達する。
本発明の多成分改変放出組成物の好ましい態様において、第一の構成要素は、即時放出構成要素である。
タクロリムス粒子の第二の集団に適用された改変放出コーティングは、タクロリムス含有粒子の第一の集団からの活性の放出と、活性タクロリムス含有粒子の第二の集団からの活性の放出の間の時間のずれを引き起こす。同様に、タクロリムス含有粒子の第二の集団中の改変放出マトリックス材料の存在は、タクロリムス含有粒子の第一の集団からのタクロリムスの放出と、タクロリムス含有粒子の第二の集団からの活性成分の放出の間の時間のずれを引き起こす。この時間のずれの期間は、組成物および/もしくは改変放出コーティングの量を変更することにより、ならびに/または組成物および/もしくは使用される改変放出マトリックス材料の量を変更することにより、変動することができる。従って時間のずれの期間は、所望の血漿プロファイルを模倣するようにデザインすることができる。
投与時に多成分改変放出組成物により作製された血漿プロファイルは、逐次投与される2種またはそれよりも多いIR剤形の投与により作製された血漿プロファイルに実質的に類似しているので、本発明の多成分制御放出組成物は、患者耐性に問題が多いタクロリムスの投与に特に有用である。従ってこの多成分改変放出組成物は、組成物中の活性成分に対する患者耐性の出現の低下または最小化において有利である。
本発明は更に、タクロリムスのパルス型または二峰性の投与を提供するために、本発明の組成物または固形経口剤形を治療的有効量投与することを含む、臓器拒絶反応の予防法を提供する。本発明の利点は、パルス型血漿プロファイルからの恩恵を依然維持しつつ、従来の反復IR用量レジメンに必要な投与回数を減少することを含む。この減少された投与回数は、低下した頻度で投与することができる製剤を有するよう、患者の服薬遵守に関して有利である。本発明の利用により可能になる投薬頻度の低下は、医療従事者が投薬に費やす時間を短縮することにより、医療費の削減に寄与するであろう。
各構成要素中の活性成分は、同じまたは異なることができる。例えば、第一の構成要素がタクロリムスを含有しおよび第二の構成要素が第二活性成分を含有する組成物は、併用療法に望ましい。これらの活性成分が互いに相溶性がある場合、実際2種またはそれよりも多い活性成分を、同じ構成要素に混入することができる。組成物のひとつの構成要素中に存在する薬物化合物は、薬物化合物の生物学的利用能または治療作用を改変するために、その組成物の他の構成要素中に、例えば増強剤化合物または増感剤化合物を伴うことができる。
本明細書において使用される「増強剤」という用語は、ヒトのような動物における消化管(GIT)を超えた正味の輸送を促進することにより、活性成分の吸収および/または生物学的利用能の増強が可能である化合物を意味する。増強剤は、中鎖脂肪酸；グリセリドおよびトリグリセリドを含む、それらの塩、エステル、エーテルおよび誘導体；非イオン性界面活性剤、例えばエチレンオキシドの脂肪酸、脂肪族アルコール、アルキルフェノールまたはソルビタンまたはグリセロール脂肪酸エステルとの反応により調製されるもの；シトクロムP450インヒビター、P-糖タンパク質インヒビターなど；ならびに、これらの物質の2種またはそれよりも多い混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
各構成要素に含まれるタクロリムスの割合は、所望のレジメンに応じて同じまたは異なることができる。タクロリムスは、治療反応を誘起するのに十分な量の第一の構成要素および第二の構成要素中に存在する。タクロリムスは適用可能である場合、実質的に光学的に純粋な鏡像異性体のひとつの形で、または鏡像異性体の混合物、ラセミ体もしくはそれ以外のいずれかで存在することができる。タクロリムスは、好ましくは組成物中に、0.1〜60mgの量で、好ましくは1〜30mgの量で存在する。タクロリムスは、好ましくは第一の構成要素中に0.5〜60mgの量で存在し；より好ましくは、タクロリムスは、第一の構成要素中に2.5〜30mgの量で存在する。タクロリムスは、その後の構成要素中に、第一の構成要素について説明された量に類似した範囲内の量で存在する。
各構成要素からのタクロリムスの放出に関する時間-放出特性は、存在し得る賦形剤またはコーティングのいずれかの改変を含む、各構成成分の組成物を改変することにより、変動することができる。そのようなコーティングが存在する場合、特にタクロリムスの放出は、粒子上の改変放出コーティングの組成および/または量の変更により制御され得る。1種よりも多い改変放出構成要素が存在する場合、これらの構成要素の各々に関する改変放出コーティングは、同じまたは異なることができる。同様に改変放出が、改変放出マトリックス材料の封入により促進される場合は、活性成分の放出は、利用される改変放出マトリックス材料の選択および量により制御することができる。改変放出コーティングは、各構成要素中で、各特定の構成要素について所望の遅延時間を得るために十分である任意の量で存在することができる。改変放出コーティングは、各構成要素中に、構成要素間に所望の時間のずれを得るために十分な量で存在することができる。
各構成要素からのタクロリムスの放出に関する時間のずれまたは遅延時間は、存在し得る任意の賦形剤およびコーティングの改変を含む、各構成成分の組成の改変により変動することもできる。例えば、第一の構成要素は、タクロリムスが、投与時に実質的に直ぐに放出される、即時放出構成要素であることができる。あるいは、第一の構成要素は、例えば、タクロリムスが遅延後に実質的に直ぐに放出される、遅延型即時放出構成要素であることができる。第二の構成要素は、例えばここで説明されたような遅延型即時放出構成要素、あるいはタクロリムスが、延長された期間にわたり制御された様式で放出される遅延型持続放出もしくは徐放性の構成要素であることができる。
当業者に理解されるように、血漿濃度曲線の正確な性質は、ここで説明されたこれらの要因全ての組合せにより影響されるであろう。特に、各構成要素中のタクロリムスの送達(従って作用開始)間の時間のずれは、各構成要素の組成およびコーティング(存在する場合)を変動することにより、制御することができる。従って各構成要素の組成(活性成分の量および性質を含む)を変動しおよび時間のずれを変動することにより、多くの放出プロファイルおよび血漿プロファイルを得ることができる。各構成要素からのタクロリムス放出の間の時間のずれの期間および各構成要素からの放出の性質(例えば、即時放出、持続放出など)に応じて、血漿プロファイル中のパルスは、良好に分離され明確に規定されたピークであることができる(例えば、時間のずれが長い場合)か、またはパルスはある程度重なることができる(例えば、時間のずれが短い場合)。
好ましい態様において、本発明の多成分改変放出組成物は、即時放出構成要素および少なくとも1種の改変放出構成要素を有し、この即時放出構成要素は、タクロリムス含有粒子の第一の集団を含み、ならびに改変放出構成要素は、タクロリムス含有粒子の第二および引き続きの集団を含む。第二および引き続きの改変放出構成要素は、制御放出コーティングを含む。加えてまたは代わりに、第二および引き続きの改変放出構成要素は、改変放出マトリックス材料を含むことができる。効力を有する場合、例えば単独の改変放出構成要素を有するそのような多成分改変放出組成物の投与は、タクロリムスの特徴的なパルス型血漿濃度レベルを生じ、ここで組成物の即時放出構成要素は、血漿プロファイルにおいて第一のピークを生じ、ならびに改変放出構成要素は、血漿プロファイルの第二のピークを生じる。1種よりも多い改変放出構成要素を含む本発明の態様は、血漿プロファイルにおいて更なるピークを生じる。
単独の単位用量の投与から生じたこのような血漿プロファイルは、2回(またはそれよりも多い)単位用量の投与を必要とせずに、タクロリムスの2種(またはそれよりも多い)パルスの送達が望ましい場合に、利点がある。
腸溶性コーティング
タクロリムスの放出を望ましい様式で改変する任意のコーティング材料を使用することができる。特に本発明の実践における使用に適したコーティング材料は、ポリマーコーティング材料、例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、アンモニオメタクリレートコポリマー、例えば商標Eudragit(登録商標)RSおよびRLで販売されているもの、ポリアクリル酸およびポリアクリレートおよびメタクリレートコポリマー、例えば商標Eudragit(登録商標)SおよびLで販売されているもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース、セラック；ヒドロゲルおよびゲル-形成材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、架橋度は水の吸着およびポリマーマトリックスの拡張を促進するために低いようなデンプンおよびセルロースベースの架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微晶質セルロース、キチン、アミノアクリル-メタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)RS-PM, Rohm & Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、カンテン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(膨潤可能な親油性ポリマー)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(分子量約5k〜5,000k)、ポリビニルピロリドン(分子量約10k〜360k)、陰イオン性および陽イオン性ヒドロゲル、アセテート残基が少ないポリビニルアルコール、カンテンおよびカルボキシメチルセルロースの膨潤可能な混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンもしくはイソブチレンのコポリマー、ペクチン(分子量約30k〜300k)、多糖、例えばカンテン、アラビアゴム、カラヤ、トラガントゴム、アルギンおよびグアールガム、ポリアクリルアミド、Polyoxポリエチレンオキシド(分子量約100k〜5,000k)、AquaKeepアクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋したポリビニルアルコールおよびポリN-ビニル-2-ピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標)；Edward Mandell C. Ltd.)；親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド(例えば、Polyox(登録商標), Union Carbide)、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸コポリマーまたはメタクリル酸(例えば、Eudragit(登録商標), Rohm and Haas)、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン、ならびにガム、例えばアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガントゴム、カラゲーン、グアール、キサンタン、スクレログルカン、およびそれらの混合物および配合物を含むが、これらに限定されるものではない。当業者に理解されるように、可塑剤、滑沢剤、溶剤などの賦形剤を、このコーティングへ添加することができる。適当な可塑剤は、例えばアセチル化されたモノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸塩；トリプロピオイン；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化されたタレート、トリメリト酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ-n-オクチル、フタル酸ジ-i-オクチル、フタル酸ジ-i-デシル、フタル酸ジ-n-ウンデシル、フタル酸ジ-n-トリデシル、トリメリト酸トリ-2-エチルヘキシル、アジピン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジ-2-エチルヘキシル、アゼライン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジブチルを含む。
改変放出構成要素が、改変放出マトリックス材料を含有する場合、任意の適当な改変放出マトリックス材料または適当な改変放出マトリックス材料の組合せを、使用することができる。このような材料は、当業者に公知である。本明細書において使用される「改変放出マトリックス材料」という用語は、インビトロまたはインビボにおいてその中に分散されたタクロリムスの放出を改変することが可能である、親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよびそれらの混合物を含む。本発明の実践に適した改変放出マトリックス材料は、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、例えばメチルセルロースおよびエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ酢酸ビニルおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の多成分改変放出組成物は、活性成分のパルス様式での放出を促進する、いずれか適当な剤形へ混入することができる。典型的には、この剤形は、即時放出を生じるタクロリムス含有粒子の異なる集団および改変放出構成要素の配合物であることができ、この配合物は硬または軟ゼラチンカプセルのようなカプセルへ充填される。あるいは、活性成分を含有する粒子の異なる個別の集団を、ミニ錠へ圧縮することができ(任意に追加の賦形剤を伴う)、これは引き続き適当な割合でカプセルに充填することができる。別の適当な剤形は、多層錠である。この場合、多成分改変放出組成物の第一の構成要素は、ひとつの層へ圧縮され、第二の構成要素は引き続き多層錠の第二の層として追加される。本発明の組成物を作製するタクロリムス含有粒子の集団は、更に発泡剤形または速溶剤形などの迅速に溶解する剤形に含むことができる。
別の態様において、本発明の組成物は、異なるインビトロ溶解プロファイルを有する、タクロリムス含有粒子の少なくとも2つの集団を含む。
好ましくは、効力を有する、本発明の組成物およびこの組成物を含有する固形経口剤形は、タクロリムスを放出し、その結果第一の構成要素に含まれるタクロリムスの実質的に全てが、第二の構成要素からのタクロリムスの放出前に放出される。第一の構成要素がIR構成要素を含む場合、例えばIR構成要素中の実質的に全てのタクロリムスが放出されるまで、第二の構成要素からのタクロリムスの放出は遅延されることが好ましい。第二の構成要素からのタクロリムスの放出は、改変放出コーティングおよび/または改変放出マトリックス材料を使用することにより、先に詳述されたように遅延することができる。
ひとつの態様において、患者の全身からのタクロリムス初回投与量のウォッシュアウトを促進する用量レジメンを提供することにより患者耐性を最小化することが望ましい場合、第二の構成要素からのタクロリムスの放出は、第一の構成要素に含まれる実質的に全てのタクロリムスが放出されるまで遅延され、更に第一の構成要素から放出されたタクロリムスの少なくとも一部が患者の全身から排泄されるまで遅延される。特定の態様において、効力を有する組成物の第二の構成要素からのタクロリムスの放出は、組成物の投与後少なくとも約2時間の期間、完全でなくとも、実質的に遅延される。
効力を有する組成物の第二の構成要素からの薬物の放出は、組成物の投与後少なくとも約4時間、好ましくは約4時間の期間、完全でなくとも、実質的に遅延される。
E. ナノ粒子タクロリムス製剤の製造法
ナノ粒子タクロリムス組成物は、例えば、ミル粉砕、均質化、または沈降技術などの、当技術分野において公知の任意の適当な方法を用い製造することができる。ナノ粒子組成物の製造法の例は、米国特許第5,145,684号に開示されている。同じくナノ粒子組成物の製造法は、米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,662,883号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」；米国特許第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；米国特許第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」；米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」；および、米国特許第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」にも開示されており、これらは全て具体的に参照として組入れられている。
得られるナノ粒子のタクロリムス組成物または分散体は、液体分散剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出製剤、速溶製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス型放出製剤、即時放出および制御放出製剤の混合型などの、固形、半固形、または液体の剤形において利用することができる。
先の開示と一致するが、本発明のナノ粒子タクロリムス製剤の調製法が提供される。この方法は、以下の工程を含む：(1)タクロリムスを液体分散媒中に分散する工程；ならびに、(2)タクロリムスの粒度を、望ましい有効平均粒度、例えば約2000nm未満または約600nm未満へ、機械的に低下させる工程。表面安定剤は、タクロリムスの粒度低下の前、途中、または後に添加することができる。この液体分散媒は、粒度低下プロセスの期間、生理的pHで、例えば約3.0〜約8.0の範囲内で維持することができ；より好ましくは、粒度低下プロセス時に、約5.0〜約7.5の範囲で維持することができる。粒度低下プロセスに使用される分散媒は、好ましくは水性であるが、タクロリムスが難溶性および分散性である任意の媒体、例えばベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールを使用することができる。
タクロリムスの粒度低下のために機械的力を提供する有効な方法は、ボールミル、媒体ミル粉砕、および例えばMicrofluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)による均質化を含む。ボールミルは、ミリング媒体、薬物、安定剤および液体を使用する低エネルギーのミル粉砕法である。これらの物質は、媒体がなだれ落ち(cascade)および衝撃により薬物粒度を低下するのに最適な速度で回転されるミル容器に配置される。粒子低下のエネルギーは、重力および摩砕媒体の質量により提供されるので、使用される媒体は、高い密度を有さなければならない。
媒体ミル粉砕は、高エネルギーミル粉砕法である。薬物、安定剤および液体は、貯蔵庫に入れられ、媒体および回転シャフト/羽根車を備えるチャンバー内で再循環される。薬物に衝撃力および剪断力を加え、これにより薬物粒度を低下するために、回転シャフトは、媒体を攪拌する。
均質化は、ミリング媒体を使用しない技術である。薬物、安定剤、および液体(または薬物および液体と、粒度低下後に添加された安定剤)は、Microfluidizer(登録商標)において、インターアクションチャンバーと称される処理ゾーンへ噴出された処理流れを構成している。処理される生成物が、ポンプに入れられ、その後力が取り除かれる。Microfluidizer(登録商標)のプライミングバルブは、空気をポンプの外へ一掃する。一旦ポンプが生成物で満たされると、プライミングバルブが閉じられ、生成物はインターアクションチャンバーを通るように力が加えられる。インターアクションチャンバーの形状寸法は、粒度の低下に貢献する、強力な剪断力、衝撃力およびキャビテーションを生じる。具体的には、インターアクションチャンバーの内側では、加圧された生成物は、二つの流れに分けられ、超高速に加速される。次に形成された噴流は、互いに対し方向付けられ、およびインターアクションゾーン内で衝突する。得られる生成物は、非常に細かくかつ均質な粒度または液滴サイズを有する。Microfluidizer(登録商標)は、生成物の冷却を可能にする熱交換器も提供する。本明細書に具体的に参照として組入れられている米国特許第5,510,118号は、Microfluidizer(登録商標)の使用法を開示している。
粒度低下法の使用は、タクロリムスの粒度を、所望の有効平均粒度、例えば腸溶性コーティング製剤について約2000nm未満、および注射可能なタクロリムス製剤について約600nm未満に低下する。
タクロリムスは、それが本質的に不溶性の液体媒体へ添加し、プレミックスを形成することができる。この液体媒体中のタクロリムスの濃度は、約5〜約60％を変動することができ、好ましくは約15〜約50％w/vであり、より好ましくは約20〜約40％である。表面安定剤は、このプレミックス中に存在することができるか、または粒度低下後に薬物分散体に添加することができる。表面安定剤の濃度は、約0.1〜約50質量％を変動することができ、好ましくは約0.5〜約20質量％であり、より好ましくは約1〜約10質量％である。
プレミックスは、分散体中の平均タクロリムス粒度を約600nm未満に低下するために、機械的手段を供することにより、直接使用することができる。ボールミルが摩砕に使用される場合、プレミックスは、直接使用されることが好ましい。あるいはタクロリムスおよび少なくとも1種の表面安定剤は、例えばCowles型ミキサーのような、適当な攪拌を使用し、裸眼により目視可能な大きい凝集体が存在しない均質な分散体が認められるまで、液体媒体中に分散することができる。再循環型媒体ミルが摩砕に使用される場合には、プレミックスは、そのような予備的ミル粉砕分散工程に供されることが好ましい。
タクロリムス粒度を低下するために適用される機械的手段は、好都合なことに分散ミルの形をとることができる。適当な分散ミルは、ボールミル、アトライタミル、振動ミル、ならびにサンドミルおよびビーズミルのような媒体ミルを含む。媒体ミルは、粒度の望ましい低下を提供するために必要なミル粉砕時間が比較的短いので好ましい。媒体ミルに関するプレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約100〜約1000センチポアズであり、ボールミルに関するプレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約1から約100センチポアズまでである。このような範囲は、有効粒度低下と媒体崩壊の間の最適なバランスをもたらす傾向がある。
摩砕時間は、広範に変動することができ、主に具体的な機械的手段および選択された処理条件によって決まる。ボールミルに関して、最長5日間またはそれよりも長い処理期間が必要なことがある。あるいは1日未満の処理時間(滞留時間は1分間から数時間まで)は、高剪断媒体ミルの使用により可能である。
これらのタクロリムス粒子は、タクロリムスを著しく分解しない温度で、粒度が低下されなければならない。処理温度約30℃未満から約40℃未満が通常好ましい。望ましいならば、この処理装置は、従来の冷却装置で冷却することができる。例えば氷水中のミルチャンバーの外装または浸漬による温度制御が企図される。一般に本発明の方法は、ミル粉砕プロセスに関して安全かつ有効な周囲温度および処理圧である条件下で都合良く実行される。周囲処理圧は、典型的にはボールミル、アトライタミルおよび振動ミルのものである。
粉砕媒体
粉砕媒体は、好ましくは本質的にポリマー樹脂からなる、形状が実質的に球形の粒子、例えばビーズを含むことができる。あるいは、粉砕媒体は、それらの上に接着されたポリマー樹脂のコーティングを有するコアを含むことができる。
一般に適当なポリマー樹脂は、化学的または物理的に不活性であり、実質的に金属、溶媒およびモノマーを含まず、ならびに粉砕時にそれらがチッピングまたは破砕されることを避けることができるのに十分な硬度および摩損度を有する。適当なポリマー樹脂は、架橋されたポリスチレン、例えばジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン；スチレンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセタール、例えばDelrin(登録商標)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)；塩化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ(テトラフルオロエチレン)、例えばTeflon(登録商標)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)、および他のフルオロポリマー；高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテルおよびエステル、例えば酢酸セルロース；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；ならびに、シリコーン含有ポリマー、例えばポリシロキサンなどを含む。このポリマーは、生分解性であることができる。生分解性ポリマーの例は、ポリ(ラクチド)、ラクチドおよびグリコリドのポリ(グリコリド)コポリマー、ポリ酸無水物、ポリ(ヒドロキシエチルメタシレート)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、およびポリ(ホスファザン)を含む。生分解性ポリマーに関して、有利なことに媒体それ自身由来の夾雑は、インビボにおいて、体から排泄することができる生体が許容できる生成物へ代謝することができる。
粉砕媒体は、サイズ約0.01〜約3mmの範囲が好ましい。細かい粉砕に関して、粉砕媒体はサイズが、好ましくは約0.02〜約2mmであり、より好ましくは約0.03〜約1mmである。
ポリマー樹脂は、密度約0.8〜約3.0g/cm3を有することができる。
好ましい粉砕プロセスにおいて、粒子は連続して作製される。そのような方法は、タクロリムスをミル粉砕チャンバーへ連続導入する工程、タクロリムスを粉砕媒体と接触すると同時に、チャンバー内でのタクロリムス粒度を低下する工程、およびナノ粒子のタクロリムスをミル粉砕チャンバーから連続的に取り出す工程を含む。
この粉砕媒体は、単純な濾過、メッシュフィルターもしくはスクリーンを通した篩分けなどの二次的処理において、通常の分離技術を用い、ミル粉砕されたナノ粒子のタクロリムスから分離することができる。遠心分離のようなその他の分離技術も使用することができる。
滅菌製品の製造
注射可能な組成物の開発は、滅菌製品の製造が必要である。本発明の製造法は、滅菌懸濁剤の典型的公知の製造法に類似している。典型的滅菌懸濁剤の製造法のフローチャートを以下に示す。
Figure 2008524239
括弧内の任意の工程により示されるように、この処理の一部は、粒度低下法および/または滅菌法に左右される。例えば媒体前処理は、媒体を用いないミル粉砕法には不要である。最終滅菌が、化学的および/または物理的不安定性のために実行できない場合は、無菌的処理を使用することができる。
F. 治療法
ヒト療法において、インビボにおいて必要な治療量の薬物を送達し、および一定の様式で薬物を生体利用性とするタクロリムス剤形を提供することは重要である。従って本発明の別の局面は、臓器拒絶反応の予防のために、および具体的には同種肝臓または腎臓移植を受けた患者において、本発明のナノ粒子タクロリムス製剤を使用し、ヒトを含む哺乳類を治療する方法を提供する。このような方法は、治療的有効量の本発明のナノ粒子タクロリムス製剤を対象へ投与する工程を含む。ひとつの態様において、ナノ粒子タクロリムス製剤は、注射可能な製剤である。別の態様において、ナノ粒子タクロリムス製剤は、腸溶性コーティング経口製剤である。
当業者は、タクロリムスの有効量は、経験的に決定することができ、および純粋形で使用することができるか、または薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグの形が存在する場合には、そのような形状で利用することができることを理解するであろう。本発明の腸溶性コーティング組成物中のタクロリムスの実際の用量レベルは、特定の組成物および投与法について望ましい治療反応を得るために有効であるタクロリムス量を得るために変動してもよい。従って選択された用量レベルは、望ましい治療作用、投与経路、投与されたタクロリムスの効能、望ましい治療期間、および他の要因により決定される。
単位用量の組成物は、一日量をもたらすために使用され得る、それらの分割量(submultiple)のような量を含むことができる。しかし、任意の特定の患者に関する特定の投与量レベルは、以下のような様々な要因により決定されることは理解されるであろう：実現される細胞反応または生理的反応の種類および程度；使用される特定の作用物質または組成物の活性；使用される特定の作用物質または組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；作用物質の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；特定の作用物質と組合せてまたは同時に使用される薬物；などの医療技術分野において周知の要因。
以下の実施例は、本発明を例証するために示される。しかし、本発明の精神および範囲は、これらの実施例において説明された具体的条件および詳細に限定されることはないが、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることは理解されなければならない。米国特許を含む、本明細書において確定された全ての参考文献は、明確に参照により本明細書に組入れられている。
以下の実施例は、本発明を例証するために示される。しかし、本発明の精神および範囲は、これらの実施例において説明された具体的条件および詳細に限定されることはないが、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることは理解されなければならない。米国特許を含む、本明細書において確定された全ての参考文献は、明確に参照により本明細書に組入れられている。
実施例
実施例1
本実施例の目的は、ナノ粒子のタクロリムス製剤を調製することであった。図1は、ミル粉砕していないタクロリムスの、x100での位相差光学顕微鏡写真である。
10％(w/w)タクロリムス(Camida LLC)の、2％(w/w)ポリビニルピロリドン(PVP)K29/32および0.05％(w/w)スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)と一緒にした水性分散体を、NanoMill(登録商標)0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10mlチャンバーにおいて、500μm PolyMill(登録商標)摩砕媒体(Dow Chemical)(89％媒体負荷)と共に、ミル粉砕した。この混合物は、速度2500rpmで60分間ミル粉砕した。
ミル粉砕後、ミル粉砕されたタクロリムス粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒度分析計を用い測定した。最初の平均ミル粉砕したタクロリムス粒度は192nmであり、D50は177nmおよびD90は278nmであった。図2は、ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真である。＜15℃で1週間冷蔵後の蒸留水中での2回目の測定は、平均タクロリムス粒度245nmであり、D50は219nmおよびD90は374nmであった。図3は、1週間冷蔵後の、ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真である。
これらの結果は、得られた平均粒度192nmであったので、安定したナノ粒子のタクロリムス製剤がうまく調製されたこと、および貯蔵後に最低の粒度の増加が認められたことを明らかにしている。
実施例2
本実施例の目的は、ナノ粒子のタクロリムス製剤を調製することであった。
10％(w/w)タクロリムス(Camida LLC)の、2％ PVP K12および0.15％デオキシコール酸ナトリウムと一緒にした水性分散体を、NanoMill(登録商標)0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10mlチャンバーにおいて、500μm PolyMill(登録商標)摩砕媒体(Dow Chemical)(89％媒体負荷)と共に、ミル粉砕した。この混合物は、速度2500rpmで150分間ミル粉砕した。
ミル粉砕後、ミル粉砕されたタクロリムス粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒度分析計を用い測定した。平均ミル粉砕したタクロリムス粒度は329nmであり、D50は303nmおよびD90は466nmであった。図4は、ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真である。
これらの結果は、得られた平均粒度329nmの、安定したナノ粒子のタクロリムス製剤がうまく調製されたことを明らかにしている。
実施例3
本実施例の目的は、ナノ粒子のタクロリムス製剤を調製することであった。
20％(w/w)タクロリムス(Camida LLC)の、3％(w/w)Pluronic(登録商標)S630および0.05％(w/w)DOSSと一緒にした水性分散体を、NanoMill(登録商標)0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10mlチャンバーにおいて、500μm PolyMill(登録商標)摩砕媒体(Dow Chemical)(89％媒体負荷)と共に、ミル粉砕した。この混合物は、速度2500rpmで60分間ミル粉砕した。ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図5に示した。
ミル粉砕後、ミル粉砕されたタクロリムス粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒度分析計を用い測定した。最初の平均ミル粉砕したタクロリムス粒度は171nmであり、D50は163nmおよびD90は230nmであった。2回目の＜15℃で1週間冷蔵後の蒸留水中での測定において、平均タクロリムス粒度は194nmであり、D50は180nmおよびD90は279nmであった。冷蔵下で1週間貯蔵後の、ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図6に示した。
これらの結果は、得られた平均粒度171nmであったので、安定したナノ粒子のタクロリムス製剤がうまく調製されたこと、および貯蔵後に最低の粒度の増加が認められたことを明らかにしている。
実施例4
本実施例の目的は、ナノ粒子のタクロリムス製剤を調製することであった。
10％(w/w)タクロリムス(Camida LLC)の、2％(w/w)ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)および0.1％(w/w)DOSSと一緒にした水性分散体を、NanoMill(登録商標)0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10mlチャンバーにおいて、500μm PolyMill(登録商標)摩砕媒体(Dow Chemical)(89％媒体負荷)と共に、ミル粉砕した。この混合物は、速度2500rpmで150分間ミル粉砕した。ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図7に示した。
ミル粉砕後、ミル粉砕されたタクロリムス粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒度分析計を用い測定した。平均ミル粉砕したタクロリムス粒度は389nmであり、D50は328nmおよびD90は614nmであった。
これらの結果は、得られた平均粒度389nmであったので、安定したナノ粒子のタクロリムス製剤がうまく調製されたことを明らかにしている。
実施例5
本実施例の目的は、ナノ粒子のタクロリムス製剤を調製することであった。
5％(w/w)タクロリムス(Camida LLC)の、1％(w/w)HPC-SLおよび0.15％(w/w)DOSSと一緒にした水性分散体を、NanoMill(登録商標)0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10mlチャンバーにおいて、500μm PolyMill(登録商標)摩砕媒体(Dow Chemical)(89％媒体負荷)と共に、ミル粉砕した。この混合物は、速度5500rpmで90分間ミル粉砕した。ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図8に示した。
ミル粉砕後、ミル粉砕されたタクロリムス粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒度分析計を用い測定した。最初の平均ミル粉砕したタクロリムス粒度は169nmであり、D50は160nmおよびD90は225nmであった。＜15℃で12日間冷蔵後の蒸留水中での2回目の測定において、平均タクロリムス粒度は155nmであり、D50は138nmおよびD90は216nmであった。冷蔵下で12日間貯蔵後の、ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図9に示した。
これらの結果は、得られた平均粒度169nmであったので、安定したナノ粒子のタクロリムス製剤がうまく調製されたこと、および貯蔵後に最低の粒度の増加が認められたことを明らかにしている。
実施例6
本実施例の目的は、ナノ粒子のタクロリムス製剤を調製することであった。
5％(w/w)タクロリムス(Camida LLC)の、1％(w/w)HPC-SLおよび0.1％(w/w)デオキシコール酸ナトリウムと一緒にした水性分散体を、NanoMill(登録商標)0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10mlチャンバーにおいて、500μm PolyMill(登録商標)摩砕媒体(Dow Chemical)(89％媒体負荷)と共に、ミル粉砕した。この混合物は、速度5500rpmで75分間ミル粉砕した。ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図10に示した。
ミル粉砕後、ミル粉砕されたタクロリムス粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒度分析計を用い測定した。最初の平均ミル粉砕したタクロリムス粒度は1,780nmであり、D50は220nmおよびD90は6,665nmであった。＜15℃で12日間冷蔵後の蒸留水中での2回目の測定において、平均タクロリムス粒度は65,100nmであり、D50は31,252nmおよびD90は175,813nmであった。冷蔵下で12日間貯蔵後の、ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図11に示した。
これらの結果は、12日間の貯蔵後著しい粒度成長および凝集が認められたので、安定したナノ粒子のタクロリムス製剤がうまく調製されなかったことを明らかにしている。更に、ミル粉砕後のタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真も、巨大な「ミル粉砕されなかった」可能性のある結晶を示している。
実施例7
本実施例の目的は、ナノ粒子のタクロリムス製剤を調製することであった。
10％(w/w)タクロリムス(Camida LLC)の、2％(w/w)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および0.05％(w/w)DOSSと一緒にした水性分散体を、NanoMill(登録商標)0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10mlチャンバーにおいて、500μm PolyMill(登録商標)摩砕媒体(Dow Chemical)(89％媒体負荷)と共に、ミル粉砕した。この混合物は、速度2500rpmで60分間ミル粉砕した。ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図12に示した。
ミル粉砕後、ミル粉砕されたタクロリムス粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒度分析計を用い測定した。最初の平均ミル粉砕したタクロリムス粒度は215nmであり、D50は196nmおよびD90は311nmであった。＜15℃で1週間冷蔵後の蒸留水中での2回目の測定において、平均タクロリムス粒度は227nmであり、D50は206nmおよびD90は337nmであった。冷蔵下で1週間貯蔵後の、ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図13に示した。
これらの結果は、得られた平均粒度215nmであったので、安定したナノ粒子のタクロリムス製剤がうまく調製されたこと、および貯蔵後に最低の粒度の増加が認められたことを明らかにしている。
実施例8
本実施例の目的は、ナノ粒子のタクロリムス製剤を調製することであった。
10％(w/w)タクロリムス(Camida LLC)および2％(w/w)Pluronic(登録商標)F108の水性分散体を、NanoMill(登録商標)0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10mlチャンバーにおいて、500μm PolyMill(登録商標)摩砕媒体(Dow Chemical)(89％媒体負荷)と共に、ミル粉砕した。この混合物は、速度2500rpmで60分間ミル粉砕した。ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図14に示した。
ミル粉砕後、ミル粉砕されたタクロリムス粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒度分析計を用い測定した。最初の平均ミル粉砕したタクロリムス粒度は237nmであり、D50は212nmおよびD90は355nmであった。＜15℃で1週間冷蔵後の蒸留水中での2回目の測定において、平均タクロリムス粒度は332nmであり、D50は306nmおよびD90は467nmであった。冷蔵下で1週間貯蔵後の、ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図15に示した。
これらの結果は、得られた平均粒度237nmであるので、安定したナノ粒子のタクロリムス製剤がうまく調製されたこと、および貯蔵後に最低の粒度の増加が認められたことを明らかにしている。
実施例9
本実施例の目的は、ナノ粒子のタクロリムス製剤を調製することであった。
10％(w/w)タクロリムス(Camida LLC)および2％(w/w)Tween(登録商標)80の水性分散体を、NanoMill(登録商標)0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10mlチャンバーにおいて、500μm PolyMill(登録商標)摩砕媒体(Dow Chemical)(89％媒体負荷)と共に、ミル粉砕した。この混合物は、速度2500rpmで60分間ミル粉砕した。ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図16に示した。
ミル粉砕後、ミル粉砕されたタクロリムス粒子の粒度を、脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒度分析計を用い測定した。最初の平均ミル粉砕したタクロリムス粒度は208nmであり、D50は191nmおよびD90は298nmであった。＜15℃で1週間冷蔵後の蒸留水中での2回目の測定において、平均タクロリムス粒度は406nmであり、D50は348nmおよびD90は658nmであった。冷蔵下で1週間貯蔵後の、ミル粉砕したタクロリムスのx100での位相差光学顕微鏡写真を、図17に示した。
これらの結果から、タクロリムス粒度が1週間の貯蔵後ほぼ2倍になっていたので、この製剤は恐らく好ましくないことを明らかにしている。
ミル粉砕していないタクロリムスの、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子タクロリムス(Camida LLC)の、2％(w/w)ポリビニルピロリドン(PVP)K29/32および0.05％(w/w)スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)との水性分散体の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、2％(w/w)ポリビニルピロリドン(PVP)K29/32および0.05％(w/w)スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)との水性分散体の、1週間冷蔵保存後の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、2％(w/w)PVP K12および0.15％(w/w)デオキシコール酸ナトリウムとの水性分散体の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 20％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、3％(w/w)Plasdone(登録商標)S630(ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの60:40比でのランダムコポリマー)との水性分散体の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 20％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、3％(w/w)Plasdone(登録商標)S630(ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの60:40比でのランダムコポリマー)との水性分散体の、1週間冷蔵保存後の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、2％(w/w)ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)および0.1％(w/w)DOSSとの水性分散体の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 5％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、1％(w/w)HPC-SLおよび0.15％(w/w)DOSSとの水性分散体の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 5％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、1％(w/w)HPC-SLおよび0.15％(w/w)DOSSとの水性分散体の、12日間冷蔵保存後の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 5％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、1％(w/w)HPC-SLおよび0.1％(w/w)デオキシコール酸ナトリウムとの水性分散体の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 5％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、1％(w/w)HPC-SLおよび0.1％(w/w)デオキシコール酸ナトリウムとの水性分散体の、12日間冷蔵保存後の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、2％(w/w)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および0.05％(w/w)DOSSとの水性分散体の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、2％(w/w)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および0.05％(w/w)DOSSとの水性分散体の、1週間冷蔵保存後の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、2％Pluronic(登録商標)F108との水性分散体の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、2％Pluronic(登録商標)F108との水性分散体の、1週間冷蔵保存後の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の2％Tween(登録商標)80との水性分散体の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。 10％(w/w)ナノ粒子のタクロリムス(Camida LLC)の、2％Tween(登録商標)80との水性分散体の、1週間冷蔵保存後の、x100での位相差光学顕微鏡写真である。

Claims (35)

  1. (a)約2000nm未満の有効平均粒度を有するタクロリムス粒子；および
    (b)少なくとも1種の表面安定剤
    を含有する、ナノ粒子のタクロリムス製剤。
  2. タクロリムスが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
  3. ナノ粒子のタクロリムス粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1または2記載の組成物。
  4. 組成物が、
    (a)経口、肺内、直腸内、眼内、結腸内、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的、口腔内、鼻腔内、および外用投与からなる群より選択される投与のために；
    (b)液体分散剤、固形分散剤、液体-充填カプセル剤、ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、多成分充填カプセル剤、多成分で構成された錠剤、圧縮錠剤、およびタクロリムスの腸溶性コーティングビーズで充填されたカプセル剤からなる群より選択される剤形へと；
    (c)制御放出製剤、速溶製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、ならびに即時放出および制御放出の混合型製剤からなる群より選択される剤形へと；または
    (d)(a)、(b)、および(c)の組合せで
    製剤化される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
  5. タクロリムスが、約600nm未満の有効平均粒度を有する、注射可能な投与のために製剤化された、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
  6. 表面安定剤として、分子量約40,000ダルトン以下のポビドンポリマーを含有する、請求項5記載の組成物。
  7. ナノ粒子のタクロリムスの腸溶性コーティング製剤である、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
  8. 非ナノ粒子のまたは可溶化されたタクロリムスの経口投与に関連した悪心および吐気を軽減または解消する、請求項7記載のナノ粒子の腸溶性コーティング製剤。
  9. 1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤、担体、またはそれらの組合せを含有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
  10. タクロリムスが、他の賦形剤を含まない、タクロリムスおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計質量に基づき約99.5質量％〜約0.001質量％、約95質量％〜約0.1質量％、および約90質量％〜約0.5質量％からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
  11. 少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、タクロリムスおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥質量に基づき、約0.5質量％〜約99.999質量％、約5.0質量％〜約99.9質量％、約10質量％〜約99.5質量％からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
  12. 少なくとも1種の第一の表面安定剤および少なくとも1種の第二の表面安定剤を含有する、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
  13. 表面安定剤が、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
  14. 少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシル臭化トリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、帯電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、ヘキサデシル臭化トリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチル臭化アンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチル硫酸アンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキル塩化アンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチル塩化アンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、および陽イオン化グアールからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
  15. 1つまたは複数の非タクロリムス活性物質を追加的に含有する、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。
  16. タクロリムス粒子が、約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように、哺乳類への投与時に粒子が再分散される、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
  17. タクロリムス粒子が、約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように、生体関連媒体中に再分散される、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
  18. 生体関連媒体が、水、水性電解液、塩の水溶液、酸の水溶液、塩基の水溶液、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項17記載の組成物。
  19. タクロリムスのTmaxが、投与後に哺乳類対象の血漿中で分析された場合に、同用量で投与された非ナノ粒子のタクロリムス製剤のTmaxを下回る、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
  20. Tmaxが、同用量で投与された非ナノ粒子のタクロリムス製剤により示されたTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、および約5％以下からなる群より選択される、請求項19記載の組成物。
  21. 絶食している対象への投与後、約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、および約30分未満からなる群より選択されるTmaxを示す、請求項19記載の組成物。
  22. タクロリムスのCmaxが、投与後に哺乳類対象の血漿中で分析された場合に、同用量で投与された非ナノ粒子のタクロリムス製剤のCmaxよりも大きい、請求項1〜21のいずれか一項記載の組成物。
  23. Cmaxが、同用量で投与された非ナノ粒子のタクロリムス製剤により示されるCmaxを少なくとも約50％、少なくとも約100％、少なくとも約200％、少なくとも約300％、少なくとも約400％、少なくとも約500％、少なくとも約600％、少なくとも約700％、少なくとも約800％、少なくとも約900％、少なくとも約1000％、少なくとも約1100％、少なくとも約1200％、少なくとも約1300％、少なくとも約1400％、少なくとも約1500％、少なくとも約1600％、少なくとも約1700％、少なくとも約1800％、または少なくとも約1900％上回るCmaxからなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
  24. タクロリムスのAUCが、投与後の哺乳類対象の血漿中で分析された場合に、同用量で投与された非ナノ粒子のタクロリムス製剤のAUCを上回る、請求項1〜23のいずれか一項記載の組成物。
  25. AUCが、同用量で投与された非ナノ粒子のタクロリムス製剤により示されるAUCを、少なくとも約25％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約100％、少なくとも約125％、少なくとも約150％、少なくとも約175％、少なくとも約200％、少なくとも約225％、少なくとも約250％、少なくとも約275％、少なくとも約300％、少なくとも約350％、少なくとも約400％、少なくとも約450％、少なくとも約500％、少なくとも約550％、少なくとも約600％、少なくとも約750％、少なくとも約700％、少なくとも約750％、少なくとも約800％、少なくとも約850％、少なくとも約900％、少なくとも約950％、少なくとも約1000％、少なくとも約1050％、少なくとも約1100％、少なくとも約1150％、または少なくとも約1200％上回るAUCからなる群より選択される、請求項24記載の組成物。
  26. 摂食時に投与された場合に、絶食状態と比べて、有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜25のいずれか一項記載の組成物。
  27. 本発明のタクロリムス組成物の吸収の差が、絶食状態に対して摂食状態で投与された場合に、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満および約3％未満からなる群より選択される、請求項26記載の組成物。
  28. 絶食状態のヒトへの組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に同等である、請求項1〜27のいずれか一項記載の組成物。
  29. 「生物学的同等性」が
    (a)CmaxおよびAUCの両方について、0.80〜1.25の90％信頼区間；または
    (b)AUCについて、0.80〜1.25の90％信頼区間、および、Cmaxについて、0.70〜1.43の90％信頼区間
    により確立される、請求項28記載の組成物。
  30. 医薬品製造のための、請求項1〜29のいずれか一項記載の組成物の使用。
  31. 臓器拒絶反応の予防的処置において有用な医薬品の製造のための、請求項30記載の使用。
  32. タクロリムス組成物が、腸溶性コーティングされ、かつ、タクロリムスの治療的血液濃度を維持するために1日1回のみの用量が必要であるようにインビボにおけるタクロリムスの制御放出を提供するために製剤化される、請求項31記載の使用。
  33. タクロリムス粒子と、少なくとも1種の表面安定剤とを、約2000nm未満の有効平均粒度を有するタクロリムス組成物を提供するのに十分な時間および条件下で接触させる工程を含む、タクロリムス組成物を製造する方法。
  34. 接触が、粉砕、湿式粉砕、均質化または沈降を含む、請求項33記載の方法。
  35. タクロリムス粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1000nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項33または34記載の方法。
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