PT2345426E - Composto orgânico compósito em pó para utilização médica, método de produção do mesmo e suspensão do mesmo - Google Patents

Composto orgânico compósito em pó para utilização médica, método de produção do mesmo e suspensão do mesmo Download PDF

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Takahiro Tada
Jun Nihira
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTO ORGÂNICO COMPÓSITO EM PÓ PARA UTILIZAÇÃO MÉDICA, MÉTODO DE PRODUÇÃO DO MESMO E SUSPENSÃO DO MESMO"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica, que compreende misturar um composto orgânico em pó pouco solúvel em água e cristalino e um sal fisiologicamente aceitável; e pulverizar finamente o composto orgânico em pó e manter numa forma de massa liquida pela adição, gota a gota, de um poliol fisiologicamente aceitável; adicionar uma lecitina durante e/ou depois da pulverização fina; e remover pelo menos o sal e o poliol depois da pulverização fina. Além disso, a presente invenção refere-se ao composto orgânico compósito em pó para utilização médica e a uma suspensão na qual o composto orgânico compósito em pó para utilização médica é disperso.
Antecedentes da Técnica 0 funcionamento eficaz de um ingrediente medicinal numa formulação requer que o ingrediente medicinal chegue a um local de destino através de vasos sanguíneos no corpo. Os capilares, que são os mais estreitos entre os vasos sanguíneos, têm cerca de 5 ym de diâmetro. Desse modo, para que um composto orgânico com ingredientes medicinais passem através dos capilares sem causar oclusão, o composto orgânico tem de ter um diâmetro de partícula inferior a 5 ym. 2 A biodisponibilidade melhorada de uma formulação é muito importante na prática médica e produção farmacêutica, pois reduz a dosagem e, desse modo, resulta em efeitos secundários diminuídos no organismo vivo. Em geral, a biodisponibilidade de uma formulação depende das propriedades fisico-quimicas, forma de dosagem e via de administração do fármaco. Por exemplo, enquanto uma formulação oral tem as vantagens de ser conveniente e causar pouca angústia em comparação com uma preparação injetável (parentérica), a mesma tem a desvantagem de proporcionar uma baixa biodisponibilidade. A formulação oral entra no intestino através do estômago e do duodeno, é absorvida principalmente a partir do trato intestinal para a corrente sanguínea, e é transportada para o fígado através da veia porta. A formulação oral é parcialmente decomposta sofrendo a ação do ácido gástrico e outros, ou é convertida numa substância completamente diferente sendo metabolizada no fígado durante o curso de passagem através de caminho tão longo. Uma das principais razões para a baixa biodisponibilidade é que a formulação oral é menos facilmente absorvida dos órgãos digestivos, tais como o intestino. Para aumentar a biodisponibilidade de uma formulação, é necessário diminuir o tamanho do composto orgânico com ingredientes medicinais a um nível necessário para facilitar a absorção do composto a partir dos órgãos digestivos para o sangue.
Entre as formulações, mais do que algumas contêm um composto orgânico pouco solúvel em água ou insolúvel em água como ingrediente medicinal. Uma formulação que contém o composto orgânico pouco solúvel em água ou insolúvel em água como ingrediente medicinal foi previamente 3 administrada ao organismo vivo, diminuindo o tamanho do composto orgânico utilizando um método que envolve a dissolução do composto orgânico num solvente orgânico antes da distribuição, um método que envolve submeter o composto orgânico à dissolução térmica antes de colocar o composto em emulsão (ver por exemplo, Literaturas de Patente 1 e 2), um método que envolve a conversão do composto orgânico em grãos finos com um tamanho de ordem micrométrica, seguido por mistura com água, ou semelhantes.
No entanto, um solvente orgânico que dissolve um composto orgânico pode causar um evento clinicamente indesejável; desse modo, é necessário minimizar a utilização desse solvente orgânico. Além disso, muitos dos compostos orgânicos que têm ingredientes medicinais cada um tem quase o mesmo ponto de fusão que o ponto de decomposição dos mesmos; desse modo, estes compostos orgânicos são susceptiveis de serem decompostos ao mesmo tempo uma vez que são dissolvidos termicamente e, desse modo, são transformados em compostos incapazes de serem ingredientes medicinais. Além disso, um outro problema é que é difícil utilizar o método de dissolução térmica para compostos orgânicos que têm pontos de fusão elevados.
Com o recente progresso da nanotecnologia, a atenção foi atraída para um método para converter compostos orgânicos em grãos finos por pulverização fina utilizando meios mecânicos. Por exemplo, é conhecido um método que envolve a pulverização fina de um ingrediente ativo sólido agroquímico por um moinho de esferas utilizando esferas de compostas de cerâmica, vidro e ou outros semelhantes (ver, por exemplo, a Literatura de Patente 3) . Além disso, é 4 também conhecido um método que envolve a pulverização fina de um composto orgânico para utilização em agentes de absorção ultravioleta utilizando um dispositivo de pulverização tal como um moinho de esferas rotativo (ver por exemplo, a Literatura de Patente 4) . Além disso, é também conhecido um método denominado de moagem com sal solvente, que é um método para pulverizar finamente um pigmento, que consiste em submeter a dioxazina em bruto à pulverização fina em húmido num sal inorgânico e um liquido orgânico de um álcool ou um poliol (ver por exemplo, a Literatura de Patente 5) .
Lista de Citação
Literatura de Patente
Literatura de Patente 1
Patente Japonesa em Trâmite N° 2007-23051 Literatura de Patente 2
Publicação Nacional do Pedido de Patente Internacional N° 2003-531162
Literatura de Patente 3
Patente Japonesa em Trâmite N° 2003-286105 Literatura de Patente 4
Patente Japonesa em Trâmite N° Hll-100317 0 documento EP 0 499 299 A2 divulga nanopart iculas de fármaco de superfície modificada que tem um tamanho de partícula médio efetivo inferior a cerca de 400 nm, em que os possíveis agentes ativos são, por exemplo, anfotericina 5 B, indometacina e cetoprofeno. Embora a lecitina seja divulgada como um modificador de superfície preferido, o documento EP 0 499299 A2 não divulga a adição de um polímero de carboxivinilo. 0 documento US 2007/0178051 AI é dirigido a composições estéreis de glicocorticosteróides úteis na profilaxia e tratamento de asma crónica e outros estados alérgicos e inflamatórios em doentes adultos e pediátricos. Por exemplo, o documento US 2007/0178051 AI divulga partículas de budesonida que têm um tamanho de partícula inferior a cerca de 400 nm com lecitina, no entanto, não divulga a adição de um polímero de carboxivinilo. O documento EP 1 849 830 AI é dirigido a uma composição que tem um diâmetro médio não superior a 1 ym, contendo uma substância pouco solúvel em água e polivinilpirrolidona ou um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, no entanto não divulga partículas compósitas nas quais a lecitina é transportada na superfície dessas partículas. O documento JP 6 228454 A refere-se à produção de um pigmento de dioxazina do tipo beta pela incorporação de dioxazina em bruto com uma quantidade específica de um derivado de dioxazina específico na presença de um auxiliar de moagem tal como um sal orgânico seguido por moagem em húmido, no entanto, não divulga partículas compósitas nas quais a lecitina é transportada na superfície dessas partículas. 6
Sumário da Invenção Problema Técnico
No entanto, um método de pulverização fina que utiliza um meio duro como no moinho de esferas e moinho de esferas rotativo tem um problema quando as partículas de compostos orgânicos finamente pulverizadas são contaminadas com o meio duro e um pó de desgaste gerado do recipiente desgastado do moinho. Em contraste, o método de moagem com sal solvente utiliza um sal como uma ferramenta de pulverização fina; desse modo, mesmo que o sal for gasto ou triturado em partículas de compostos orgânicos finamente pulverizadas, o sal pode ser lavado com água depois da pulverização fina. Como resultado, este método tem a vantagem de ser menos susceptível de constituir um problema de contaminação em comparação com o método de pulverização fina acima que utiliza um meio duro.
No entanto, embora o método de moagem com sal e solvente seja útil como um método para a pulverização fina de pigmentos orgânicos como a dioxazina e ftalocianina de cobre, há alguma dúvida quanto ao grau de pulverização fina e quanto a saber se é um método de pulverização fina aplicável a compostos orgânicos para utilização médica. Em particular, é necessário que os compostos orgânicos como ingredientes ativos de produtos farmacêuticos sejam finamente pulverizados, ao mesmo tempo que mantêm as suas formas cristalinas; no entanto, uma vez que a dissolução de tal composto orgânico num meio líquido provoca dissolução e reeluição, mesmo com uma quantidade vestigial, resultando assim numa forma cristalina que é diferente da forma antes da pulverização fina, ou uma 7 forma amorfa, sabe-se que a seleção do meio líquido é muito difícil (Pharmaceutical Development and Technology, Vol. 9, No. 1, pp 1-13 (2004)). Muitos dos pigmentos orgânicos finamente pulverizados através do método de moagem de sal e solvente são aqueles que desenvolvem uma cor devido à estrutura cristalina, e as suas estruturas químicas, cada uma tem menos substituintes e alta planaridade molecular, resultando assim numa estrutura cristalina compacta. Como resultado, muitos dos materiais finamente pulverizados são compostos com alto ponto de fusão (ponto de fusão: 350 °C ou mais) e têm a característica de baixa solubilidade em solventes. Acredita-se que o método de moagem de sal e solvente esteja disponível porque é utilizado para a pulverização fina de pigmentos que têm solubilidade especialmente baixa entre outros compostos orgânicos pouco solúveis. Um composto orgânico para utilização médica muitas vezes tem características significativamente diferentes, tais como uma rede cristalina esparsa, um ponto de fusão baixo ou alta solubilidade em solventes em comparação com um pigmento. Quando o método é aplicado a um tal composto orgânico para utilização médica, acredita-se que o composto orgânico dissolve-se no solvente e é incapaz de ser finamente pulverizado.
Antes da presente invenção, os presentes inventores tentaram pulverizar finamente um composto orgânico para utilização médica por mistura de um sal com o mesmo, e conseguiram encontrar um método capaz de pulverizar finamente o composto a um nível útil para um medicamento. No entanto, as seguintes melhorias são necessárias na conversão de um composto orgânico para uso médico em grãos finos. Isto é, são necessários os seguintes três pontos: 1) aumentando ainda mais a eficiência da pulverização fina, 2) evitar que os grãos finos resultantes se reagreguem, e 3) evitar a redução da taxa de recuperação do composto orgânico nanonizado para utilização médica. Para além da reagregação, a conversão de um composto orgânico para utilização médica em grãos finos a um nível nanométrico podem levar à dissolução do composto orgânico para uso médico, mesmo que for pouco solúvel em água, em água de lavagem devido ao aumento da área superficial específica do mesmo. Em geral, uma substância pouco solúvel em água é classificada em dois tipos: insolúvel em água e muito pouco solúvel em água. Este último inclui uma substância capaz de ser dissolvida quando tempo suficiente é tomado; esta substância é classificada como a substância pouco solúvel em água quando o seu tempo de dissolução é tão longo que não é adequado para uso industrial. Por outro lado, um aumento da área de superfície específica, devido à conversão em grãos finos pode aumentar a superfície de contacto com a água e aumentar a taxa de dissolução.
As nanopartículas dispersas de forma estável tornam-se muito difíceis de coletar na "etapa de filtragem (separação)-lavagem" por causa de sua configuração microscópica. Isto é porque as mesmas passam através de um filtro ou semelhante na etapa de filtração e não são suficientemente precipitadas na etapa de centrifugação. Desse modo, a alta eficiência de pulverização fina, alta redispersabilidade e a alta eficiência recolha representam demandas mutuamente contraditórias. A presente invenção foi feita para satisfazer tais exigências e destina-se a fornecer um medicamento que tem 9 uma baixa contaminação do meio com uma pulverização fina, é seguro e tem uma biodisponibilidade melhorada.
Solução do Problema
Como resultado de estudos intensivos para resolver os problemas acima descritos, os presentes inventores constataram que, para além de um sal fisiologicamente aceitável e um poliol fisiologicamente aceitável, um polimero de carboxivinilo pode ser adicionado a um composto orgânico em pó, seguido por pulverização fina da mistura para pulverizar o composto orgânico em pó com uma eficiência elevada e que o sal e o poliol podem ser removido após pulverização fina para produzir um composto orgânico em pó que tem um diâmetro médio de partícula extremamente pequeno e uma forma em que a superfície de cada partícula do composto orgânico é parcialmente ou totalmente coberta pelo polímero de carboxivinilo, ao mesmo tempo que mantém a sua estrutura cristalina. Além disso, os presentes inventores constataram que uma lecitina pode ser adicionada ao composto orgânico convertida em grânulos, que então são submetidos a um tratamento de mistura para produzir um composto orgânico em pó rico em capacidade de dispersão e excelente na eficiência de recolha, desse modo, realizando a presente invenção superior. Neste sentido, o polímero de carboxivinilo pode ser adicionado ou não adicionado na adição da lecitina.
Desse modo, a presente invenção refere-se a um composto orgânico compósito em pó para utilização médica, que tem a superfície de partículas de um composto orgânico pouco solúvel em água e cristalino, em que o composto orgânico 10 compósito em pó para utilização médica compreende partículas compósitas em que uma lecitina e um polímero de carboxivinilo são transportados na superfície das partículas do composto pouco solúvel em água, ou uma lecitina é transportada na superfície de um polímero de carboxivinilo que é transportado na superfície de partículas de um composto orgânico pouco solúvel em água, em que as referidas partículas compósitas têm um diâmetro de partícula médio de 400 nm ou menos calculado em termos de volume, convertido da área de superfície especifica de BET, a uma suspensão contendo o pó, e a um método de pulverização fina para obter o pó, com alta eficiência de recolha.
Mais especificamente, a presente invenção é como se segue. (1) O composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com a presente invenção, tem a superfície de partículas de um composto orgânico pouco solúvel em água e cristalino, em que o composto orgânico compósito em pó para utilização médica compreende partículas compósitas em que uma lecitina e um polímero de carboxivinilo são transportados na superfície das partículas do composto pouco solúvel em água, ou uma lecitina é transportada na superfície de um polímero de carboxivinilo que é transportado na superfície de partículas de um composto orgânico pouco solúvel em água, em que as referidas partículas compósitas têm um diâmetro de partícula médio de 400 nm ou menos calculado em termos de volume, convertido da área de superfície especifica de BET. (2) O composto orgânico é, de preferência, um ou mais selecionados do grupo que consiste em fenofibrato, 11 felbinac, hidrato de pranlucaste, miconazol, propionato de fluticasona, indometacina, anfotericina B, aciclovir, nifedipina, nicardipina, nimodipina, dipiridamole, disopiramida, cloridrato de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, acetonido de fluocinolona, naproxeno, cetoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinnamoilainino) -3-octiloxi-4-hidroxi-l-metil-2 (1H) -quinolinona, fenitoína, fenacemida, etotoína, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triantereno, clortalidona, politiazida, benzotiazida, griseofulvina, ácido nalidixico, cloranfenicol, clorzoxazina, fenprobamato, mequitazina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbazina, fluconazol, rifampicina, acetonido de triancinolona, fumarato de clemastina, acetato de cortisona, dexametasona, zafirlucaste, di-hidrocolesterol, β-caroteno, gaiato de propilo, ácido cinámico, sacarina, ácido fólico, e maltol. (3) 0 composto orgânico compósito em pó para utilização médica é, de preferência, fenofibrato em pó, que tem um diâmetro médio de partícula de 50 a 400 nm convertido da área superficial específica BET. (4) O composto orgânico compósito em pó para utilização médica é também, de preferência, felbinac em pó que tem um diâmetro médio de partícula de 50 a 400 nm, convertido da área superficial específica BET. (5) O composto orgânico compósito em pó para utilização médica é também, de preferência, hidrato de pranlucaste em 12 pó, que tem um diâmetro médio de partícula de 20 a 70 nm convertido da área superficial específica BET. (6) O composto orgânico compósito em pó para utilização médica é também, de preferência, miconazol em pó que tem um diâmetro médio de partícula de 50 a 300 nm, convertido da área superficial especifica BET. (7) O composto orgânico compósito em pó para utilização médica é também, de preferência, propionato de fluticasona em pó que tem um diâmetro médio de partícula de 20 a 100 nm convertido da área superficial específica BET. (8) O composto orgânico compósito em pó para utilização médica é também, de preferência, indometacina em pó, que tem um diâmetro médio de partícula de 20 a 120 nm convertido da área superficial específica BET. (9) O composto orgânico compósito em pó para utilização médica, de acordo com a presente invenção tem ainda uma lecitina sobre a superfície do polímero de carboxivinilo ou as partículas de compostos orgânicos. (10) A presente invenção é uma suspensão na qual o composto orgânico compósito em pó para utilização médica, de acordo com o item (9) está disperso. (11) O método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica, de acordo com a presente invenção compreende: misturar um composto orgânico pouco solúvel em água e cristalino em pó, um sal fisiologicamente aceitável, e pulverizar finamente o composto orgânico em pó e manter numa forma de massa 13 líquida pela adição, gota a gota, de um poliol fisiologicamente aceitável; adicionar uma lecitina durante e/ou depois da pulverização fina; e remover pelo menos o sal e o poliol depois da pulverização fina. (13) 0 composto orgânico em pó é, de preferência um ou mais selecionados do grupo que consiste em fenofibrato, felbinac, hidrato de pranlucaste, miconazol, propionato de fluticasona, indometacina, anfotericina B, aciclovir, nifedipina, nicardipina, nimodipina, dipiridamole, disopiramida, cloridrato de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, acetonido de fluocinolona, naproxeno, cetoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinnamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-l-metil-2(1H)-quinolinona, fenitoína, fenacemida, etotoína, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triantereno, clortalidona, politiazida, benzotiazida, griseofulvina, ácido nalidíxico, cloranfenicol, clorzoxazina, fenprobamato, mequitazina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbazina, fluconazol, rifampicina, acetonido de triancinolona, fumarato de clemastina, acetato de cortisona, dexametasona, zafirlucaste, di-hidrocolesterol, β-caroteno, gaiato de propilo, ácido cinámico, sacarina, ácido fólico, e maltol. (14) 0 sal é, de preferência, um ou mais selecionados do grupo que consiste em cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de amónio, sulfato de sódio, sulfato de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de cálcio, malato de sódio, citrato de sódio, citrato dissódico, di-hidrogeno citrato de sódio, di-hidrogeno citrato de 14 potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dissódico, e hidrogeno fosfato dipotássico. (15) 0 poliol é, de preferência, glicerina, propileno glicol, ou polietileno glicol. (16) 0 sal e o poliol são, de preferência cloreto de sódio e glicerina, respectivamente. (17) 0 composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com a presente invenção compreende partículas compósitas em que uma lecitina e um polímero de carboxivinilo são transportados na superfície de partículas de um composto orgânico pouco solúvel em água, ou uma lecitina é transportada na superfície de um polímero de carboxivinilo que é transportado na superfície de partículas de um composto orgânico pouco solúvel em água. As partículas compósitas que constituem o pó de preferência têm um diâmetro médio de partícula de 400 nm ou menos conforme calculado em termos de volume. , um ou mais fenofibrato, propionato de , aciclovir, dipiridamole, prednisolona, betametasona, acetonido de
(18) O composto orgânico é, de preferência selecionados do grupo que consiste em felbinac, hidrato de pranlucaste, miconazol, fluticasona, indometacina, anfotericina B nifedipina, nicardipina, nimodipina, disopiramida, cloridrato de prazosina, acetato de cortisona, dexametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, fluocinolona, naproxeno, cetoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinnamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-l-metil-2(1H)-quinolinona, fenitoína, fenacemida, etotoína, primidona, 15 diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triantereno, clortalidona, politiazida, benzotiazida, griseofulvina, ácido nalidíxico, cloranfenicol, clorzoxazina, fenprobamato, mequitazina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbazina, fluconazol, rifampicina, acetonido de triancinolona, fumarato de clemastina, acetato de cortisona, dexametasona, zafirlucaste, di-hidrocolesterol, β-caroteno, gaiato de propilo, ácido cinámico, sacarina, ácido fólico, e maltol. (19) 0 composto orgânico compósito em pó para utilização médica também é, de preferência, um pó de pelo menos qualquer um de anfotericina B, aciclovir e indometacina, com um diâmetro médio de partícula de 50 a 250 nm. (20) A presente invenção é também uma suspensão na qual o composto orgânico compósito em pó para utilização médica, de acordo com, pelo menos, qualquer um dos itens (17) a (19) é disperso. (21) O método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica, de acordo com a presente invenção compreende: misturar um composto orgânico em pó pouco solúvel em água, um sal fisiologicamente aceitável, e pulverizar finamente o composto orgânico em pó e manter numa forma de massa líquida pela adição, gota a gota, de um poliol fisiologicamente aceitável; adicionar uma lecitina durante e/ou depois da pulverização fina; e remover pelo menos o sal e o poliol depois da pulverização fina. 16
De acordo com a presente invenção, o "diâmetro médio de partícula convertido da área superficial específica BET" é calculado através da conversão de um valor da área superficial específica, medida pelo método de fluxo BET (tipo de um ponto) no diâmetro de uma partícula esférica hipotética. A seguinte fórmula é uma fórmula de conversão para converter um valor de área superficial específica no diâmetro. Aqui, D é um diâmetro médio de partícula, p é a densidade de um sólido, S é uma área de superfície específica, e oc é um factor de forma. OC é 6 para partículas esféricas. D = a/(p»S) ... (fórmula 1) 0 método de fluxo de BET é, de preferência, um método para medir a área superficial específica pelo seguinte procedimento. Uma mistura gasosa de azoto e de hélio é feita fluir para uma célula na qual é colocada uma amostra a ser medida, seguido por arrefecimento da amostra com azoto líquido. Em seguida, apenas o gás azoto é adsorvido na superfície da amostra. Subsequentemente, quando a célula é retornada à temperatura normal, ocorre a dessorção do gás. Durante a dessorção do gás, a proporção de gás azoto na mistura de gás que flui através de um detetor torna-se maior do que a proporção de gás azoto que flui através de um outro detetor. A diferença entre os sinais destes detectores representa a quantidade de adsorção, que permite a medição da área superficial específica. 0 "composto orgânico pouco solúvel em água para utilização médica de acordo com a presente invenção" tem de 17 preferência um ponto de fusão de 80 a 400 °C. O ponto de fusão do composto orgânico pouco solúvel em água para utilização médica de acordo com a presente invenção é, de preferência, 80 a 360 °C, mais preferencialmente 80 a 320 °C, mais preferencialmente 80 a 280 °C.
Para efeitos da presente especificação, "pouco solúvel em água" significa que a solubilidade de um composto orgânico em água é baixa, de tal forma que o composto é afetado quando utilizado como um produto farmacêutico, e como descrito acima, inclui tanto a propriedade de ser insolúvel em água e a propriedade de ser muito pouco solúvel. No que diz respeito ao conceito de baixa solubilidade em água na indústria farmacêutica, pode-se fazer referência a uma descrição da farmacopeia em cada pais. Por exemplo, a solubilidade de um composto orgânico pouco solúvel em água, em água pode ser de cerca de 1 mg/mL ou menos a uma temperatura de manipulação comum para compostos orgânicos para utilização médica, por exemplo, em torno da temperatura ambiente de 25 °C; é preferencialmente de 0,5 mg/mL ou menos, mais preferencialmente de 0,3 mg/mL, mais preferencialmente de 0,1 mg/mL ou menos. O "composto orgânico pouco solúvel em água para utilização médica" de acordo com a presente invenção é um composto orgânico, cristalino pouco solúvel em água, para utilização médica. Para efeitos da presente memória descritiva, "cristalino" é uma forma em que as moléculas estão dispostas regularmente; se uma substância é ou não cristalina pode ser examinada utilizando um método conhecido dos especialistas na técnica, tal como a análise térmica, de difração de raio-X, e de difração eletrónica. 18 0 composto orgânico cristalino pouco solúvel em água, para utilização médica empregue no método da presente invenção é também, de preferência, um composto orgânico que tem uma forma cristalina mais distinta. No entanto, o "composto orgânico pouco solúvel em água para utilização médica" também inclui um composto orgânico amorfo sem um requisito essencial para ser cristalino.
Para efeitos da presente memória descritiva, o composto orgânico pouco solúvel em água para utilização médica pode ser um produto natural ou um produto sintético. Exemplos do produto natural podem incluir compostos orgânicos derivados de animais, compostos orgânicos derivados de plantas, ou compostos orgânicos derivados de microrganismos, tais como levedura. 0 composto orgânico pouco solúvel em água, para utilização médica, de acordo com a presente invenção pode ser um composto orgânico ou uma mistura de dois ou mais compostos orgânicos.
Exemplos do composto orgânico pouco solúvel em água para utilização médica podem incluir fenofibrato, felbinac, hidrato de fluticasona, nifedipina, disopiramida, acetato de pranlucaste, miconazol, propionato de indometacina, anfotericina B, aciclovir, nicardipina, nimodipina, dipiridamole, cloridrato de prazosina, prednisolona, cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, acetonido de fluocinolona, naproxeno, cetoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-l-metil-2(1H)-quinolinona, fenitoina, fenacemida, etotoina, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triantereno, clortalidona, politiazida, benzotiazida, griseofulvina, ácido nalidixico, 19 cloranfenicol, clorzoxazina, fenprobamato, mequitazina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbazina, fluconazol, rifampicina, acetonido de triancinolona, fumarato de clemastina, acetato de cortisona, dexametasona, zafirlucaste, di-hidrocolesterol, β-caroteno, gaiato de propilo, ácido cinámico, sacarina, ácido fólico, e maltol; os preferidos são indometacina, nifedipina, acetato de cortisona, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinnamoylamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-l-metil-2(1H)-quinolinona, miconazol, pranlucaste, dexametasona, e zafirlucaste.
Para efeitos da presente memória descritiva, "composição para utilização médica" não é particularmente limitado desde que seja utilizado para tratar, prevenir ou diagnosticar seres humanos ou animais. Por exemplo, a composição para utilização médica de acordo com a presente invenção pode ser administrada ao interior, a superfície ou similar do corpo humano ou animal, ou utilizada para tratar um sangue, uma ureia, ou similar colhidos de um ser humano ou um animal fora do corpo. Exemplos da composição para utilização médica podem incluir um agente antipirético, um agente analgésico, um agente anti-inflamatório, um agente antigota, um agente terapêutico para a hiperuricemia, um agente hipnótico, um agente sedativo, um agente antiansiedade, um agente antipsicótico, um antidepressivo, um agente antimaníaco, um psicoestimulante, um agente antiepiléptico, um relaxante muscular, um agente terapêutico para a doença de Parkinson, um agente autonômico, um melhorador da circulação cerebral e do metabolismo, um agente terapêutico para alergia, um agente cardiotónico, um agente antiangina, um bloqueador beta, um antagonista do 20
Ca, um agente antiarrítmico, um agente antidiurético, um agente diurético, um agente hipotensivo, um agente terapêutico para a doença da circulação periférica, um agente para a hiperlipidemia, um agente hipertensivo, um estimulante respiratório, um broncodilatador, um agente terapêutico para a asma, um agente antitússico, um expectorante, um agente terapêutico para a doença pulmonar obstrutiva crónica, um agente terapêutico para a úlcera péptica, um agente purgante, um antidiarreico/condicionador intestinal, um agente antidiabético, uma preparação de hormona adrenocortical, uma preparação de hormona sexual, um agente para a osteoporose, um agente melhorador do metabolismo ósseo, uma preparação de vitaminas, um agente hematinico, uma preparação coagulante do sangue, um agente quimioterapêutico, um antibiótico, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anticancerigeno, um imunossupressor, um medicamento oftalmológico, um medicamento otorrinolaringológico, uma preparação para lesões da mucosa oral, um agente dermatológico, um agente radiofarmacêutico, um agente de diagnóstico, um agente de estilo de vida, e um medicamento à base de ervas.
De acordo com a presente invenção, o polímero de carboxivinilo pode ter uma forma que cobre uma parte, mas não toda a superfície das partículas do composto orgânico pouco solúvel em água e cristalino, ou cobre completamente a superfície da partícula, em que a lecitina está presente diretamente na superfície da partícula de composto orgânico ou presente na superfície do polímero de carboxivinilo. Para efeitos da presente memória descritiva, "fisiologicamente aceitável" significa ser provavelmente ingerível sem qualquer problema fisiológico 21 particular; se uma substância é ou não uma substância fisiologicamente aceitável é determinada apropriadamente pela espécie de organismos objeto da ingestão, a forma de ingestão, e semelhantes. Exemplos do solvente fisiologicamente aceitável incluem as substâncias aprovadas como aditivos ou solventes para os produtos farmacêuticos ou produtos alimentares, e semelhantes.
Efeitos Vantajosos da Invenção
De acordo com a presente invenção, pode ser proporcionado um medicamento que tem baixa contaminação com um meio de pulverização fina, é seguro e tem biodisponibilidade melhorada.
Breve descrição dos Desenhos [Figura 1] A Figura 1 é uma fotografia SEM (ampliação: 10.000 vezes) do pó pulverizado fino de felbinac obtido nas condições do Exemplo 2.
[Figura 2] A Figura 2 é uma fotografia SEM na qual uma parte do campo de visão representado na Figura 1 é ampliado (ampliação: 20.000 vezes).
[Figura 3] A Figura 3 é uma fotografia SEM (ampliação: 10.000 vezes) do pó pulverizado fino de felbinac obtido nas condições do Exemplo Comparativo 2.
[Figura 4] 22 A Figura 4 é uma fotografia SEM na qual uma parte do campo de visão mostrado na Figura 3 é ampliada (ampliação: 20.000 vezes).
[Figura 5] A Figura 5 é uma fotografia SEM (ampliação: 10.000 vezes) do pó pulverizado fino de propionato de fluticasona obtido nas condições do Exemplo 5.
[Figura 6] A Figura 6 é uma fotografia SEM na qual uma parte do campo de visão mostrado na Figura 5 é ampliada (ampliação: 20.000 vezes).
[Figura 7] A Figura 7 é uma fotografia SEM (ampliação: 10.000 vezes) do pó pulverizado fino de propionato de fluticasona, obtido nas condições de Exemplo Comparativo 5.
[Figura 8] A Figura 8 é uma fotografia SEM na qual uma parte do campo de visão mostrado na Figura 7 é ampliada (ampliação: 20.000 vezes).
Descrição das Formas de Realização
As formas de realização do composto orgânico compósito em pó para utilização médica e o método de produção e suspensão do mesmo de acordo com a presente invenção será agora descrito. 1. Composto Orgânico Compósito em Pó para Utilização Médica 23 0 composto orgânico compósito em pó para utilização médica, de acordo com uma forma de realização preferida tem a superfície de partículas de um composto orgânico e cristalino pouco solúvel em água, em parte ou totalmente coberta por um polímero de carboxivinilo e tem o diâmetro médio de partícula de 400 nm ou menos na forma coberta pelo polímero de carboxivinilo, convertido da área superficial específica BET em que o composto orgânico compósito em pó para utilização médica tem ainda uma lecitina sobre a superfície do polímero de carboxivinilo ou composto orgânico em pó. Desse modo, o composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com esta invenção é numa forma que tem uma lecitina na superfície da partícula do composto orgânico ou numa forma em que o composto orgânico e a lecitina formam um compósito, e também inclui a que tem um diâmetro médio de partícula de 400 nm ou menos conforme calculado em termos de volume. (1) Composto Orgânico
Exemplos do composto orgânico usado composto orgânico compósito em pó para utilização médica incluem fenofibrato (ponto de fusão: 80 a 83 °C), felbinac (ponto de fusão: 163 a 166 °C), hidrato de pranlucaste (ponto de fusão: 231 a 235 °C), miconazol (ponto de fusão: 84 a 87 °C), propionato de fluticasona (ponto de fusão: cerca de 273 °C (decomposto)), indometacina (ponto de fusão: 155 a 162 °C) , nifedipina (ponto de fusão: 172 a 175 °C) , nicardipina (ponto de fusão: 136 a 138 °C), nimodipina (ponto de fusão: 123 a 126 °C) , dipiridamol (ponto de fusão: 165 a 169 °C) , disopiramida (ponto de fusão: cerca 24 de 204 °C), cloridrato de prazosina (ponto de fusão: cerca de 275 °C (decomposto)), prednisolona (ponto de fusão: cerca de 235 °C (decomposto) ) , acetato de cortisona (ponto de fusão: cerca de 240 °C (decomposto)), dexametasona (ponto de fusão: cerca de 245 °C (decomposto) ' ) , betametasona (ponto de fusão: cerca de 240 °C (decomposto)) , dipropionato de beclometasona (ponto de fusão: cerca de 208 °C (decomposto) ) , budesonida (ponto de fusão: cerca de 240 °C (decomposto)), fluocinolona acetonida (ponto de fusão: cerca de 266 a 274 °C (decomposto)), naproxeno (ponto de fusão: 154 a 158 °C), cetoprofeno (ponto de fusão: 94 a 97 °C) , 7-(3, 5-dimetoxi- 4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-l-metil-2(1H)-quinolinona (daqui em diante referido como derivado de quinolinona) (ponto de fusão: 186 a 187 °C) , fenitoina (ponto de fusão: cerca de 296 °C (decomposto)), fenacemida (ponto de fusão: 214 a 216 °C) , etotoina (ponto de fusão: 90 a 95 °C) , primidona (ponto de fusão: 279 a 284 °C) , diazepam (ponto de fusão: 130 a 134 °C), nitrazepam (ponto de fusão: cerca de 227 °C (decomposto)), clonazepam (ponto de fusão: cerca de 240 °C (decomposto)), digitoxina (ponto de fusão: cerca de 256 a 257 °C (decomposto)), espironolactona (ponto de fusão: 198 a 207 °C) , triantereno (ponto de fusão: 316 °C) , clortalidona (ponto de fusão: 217 °C), politiazida (ponto de fusão: 202,5 °C), benztiazida (ponto de fusão: 231,5 °C), griseofulvina (ponto de fusão: 218 a 222 °C), ácido nalidixico (ponto de fusão: 225 a 231 °C), cloranfenicol (ponto de fusão: 149 a 153 °C) , clorzoxazina (ponto de fusão: 188 a 192 °C) , fenprobamato (ponto de fusão: 102 a 105,5 °C) , a mequitazina (ponto de fusão: 146 a 150 °C), bisbentiamina (ponto de fusão: 140 a 144 °C) , acetato de triancinolona (ponto de fusão: cerca de 290 °C (decomposto)), o 25 fluconazol (ponto de fusão: 137 a 141 °C) , rifampicina (ponto de fusão: 183 a 188 °C (decomposto)), dacarbazina (ponto de fusão: cerca de 204 °C (decomposto)), mitomicina C (ponto de fusão: 300 °C ou superior), bicalutamida (ponto de fusão: 190 a 195 °C) , paclitaxel (ponto de fusão: 220 a 223 °C) , ubenimex (ponto de fusão: cerca de 234 °C (decomposto)), fumarato de clemastina (ponto de fusão: 176 a 180 °C (decomposto)), eritromicina (ponto de fusão: 133 a 138 °C) , anfotericina B (ponto de fusão: 170
°C) , cefixima (ponto de fusão: cerca de 240 °C
(decomposto)), salazosulfapiridina (ponto de fusão: 240 a 249 °C) , esparfloxacina (ponto de fusão: 266 °C (decomposto)), tinidazol (ponto de fusão: 125 a 129 °C) , vidarabina (ponto de fusão: 248 a 254 °C (decomposto)), aciclovir (ponto de fusão: 300 °C (decomposto)), milrinona (ponto de fusão: cerca de 317 °C (decomposto)), digoxina (ponto de fusão: cerca de 230 a 265 °C (decomposto)), pindolol (ponto de fusão: 169 a 173 °C) , cloridrato de propafenona (ponto de fusão: 172 a 175 °C), anrinona (ponto de fusão: cerca de 297 °C (decomposto)), hidroclorotiazida (ponto de fusão: 263 a 270 °C (decomposto)), trandolapril (ponto de fusão: 123 a 126 °C) , candesartan cilexetil (ponto de fusão: 163,6 a 164,1 °C (decomposto)), urapidil (ponto de fusão: 156 a 161 °C), reserpina (ponto de fusão: 264 a 265 °C (decomposto)), metildopa (ponto de fusão: 295 a 298 °C (decomposto)),
norepinefrina (ponto de fusão: cerca de 191 °C (decomposto)), sinvastatina (ponto de fusão: 135 a 138 °C), fluoximesterona (ponto de fusão: 270 a 278 °C) , estanozolol (ponto de fusão: 230 a 242 °C) , estradiol (ponto de fusão: 175 a 180 °C) , acetato de clormadinona (ponto de fusão: 211 a 215 °C) , falecalcitriol (ponto de fusão: cerca de 143 °C) , mazindol (ponto de fusão: 177 a 26 184 °C (decomposto)), citrato de sildenafil (ponto de fusão: cerca de 200 a 201 °C) , minoxidil (ponto de fusão: 248 °C) , droperidol (ponto de fusão: cerca de 145 a 149 °C) , quazepam (ponto de fusão: 148 a 151 °C) , pentazocina (ponto de fusão: 154 °C) , propericiazina (ponto de fusão: 113 a 118 °C), timiperona (ponto de fusão: 200 a 203 °C),
sulpirida (ponto de fusão: 175 a 182 °C (decomposto)) , amoxapina (ponto de fusão: 178 a 182 °C (decomposto) ) , maleato de lisurida (ponto de fusão: cerca de 195 °C (decomposto)), nicergolina (ponto de fusão: 134 a 138 °C (decomposto)), biperideno (ponto de fusão: 112 a 115 °C) , levodopa (ponto de fusão: cerca de 275 °C (decomposto)), carbamato de clorfenesina (ponto de fusão: 88 a 91 °C), dantroleno sódico (ponto de fusão: 200 °C ou superior (decomposto)), fumarato de formoterol (ponto de fusão: cerca de 138 °C (decomposto)), atenolol (ponto de fusão: 153 a 156 °C), riluzol (ponto de fusão: cerca de 118 °C), flumazenil (ponto de fusão: 198 a 202 °C), teofilina (ponto de fusão: 271 a 275 °C (decomposto)), metotrexato (ponto de fusão: 185 a 204 °C (decomposto)), ácido amidotrizóico (ponto de fusão: 291 a 308 °C (decomposto)), cilostazol (ponto de fusão: 158 a 162 °C) , adenina (ponto de fusão: cerca de 360 °C (decomposto)), tolbutamida (ponto de fusão: 126 a 132 °C) , famotidina (ponto de fusão: cerca de 164 °C (decomposto)), ácido ursodesoxicólico (ponto de fusão: 200 a 204 °C), sulindac (ponto de fusão: 180 a 187 °C) , pirenoxina (ponto de fusão: cerca de 245 °C (decomposto)), flunisolida (ponto de fusão: cerca de 243 °C (decomposto)), danazol (ponto de fusão: 223 a 227 °C (decomposto)) e hidrato de tacrolimus (ponto de fusão: cerca de 130 a 133 °C) . Estes compostos orgânicos podem utilizar os produzidos por métodos conhecidos. 27 (2) Polímero de carboxivinilo 0 polímero de carboxivinilo é um polímero acrílico à base de ácido acrílico que incha com a água e também conhecido como carbómero. Os carbómeros não são particularmente limitados desde que os mesmos sejam geralmente utilizados em produtos farmacêuticos, e podem ser utilizados isoladamente ou numa combinação de dois ou mais. Exemplos do carbómero que podem ser utilizados são uma pluralidade de carbómeros diferentes em pesos moleculares (do inglês Mw) , por exemplo, Carbopol (marca registada) 934, Carbopol (marca registada) 940, Carbopol (marca registada) 980, Carbopol (marca registada) 981, Carbopol (marca registada) 2984, Carbopol (marca registada) 5984, Carbopol (marca registada) EDT 2050 Carbopol (marca registada) Ultrez 10, HIVISWAKO (marca registada) 103, HIVISWAKO (marca registada) 104, e HIVISWAKO (marca registada) 105. (3) Lecitina A lecitina é um composto constituído por um esqueleto de glicerina ao qual se ligam resíduos de ácido gordo e um grupo fosfato ligado a um composto básico ou açúcar, e também é conhecido como "fosfatidilcolina". Em geral, pode ser utilizada uma lecitina de soja ou de colza ou de ovo de galinha. No entanto, o seu tipo não é particularmente limitado. A lecitina abrange vários tipos, tais como uma lecitina bruta de óleo e gordura, uma lecitina em pó de alto grau de pureza obtida por deslipidação a lecitina em bruto, uma lecitina fracionada em que a proporção de um ingrediente específico é aumentada usando um solvente, uma técnica de cromatografia, e semelhantes, uma lecitina que 28 tem estabilidade à oxidação aumentada por meio de hidrogenação parcial ou completa, seguida por purificação, e uma lecitina decomposta enzimaticamente e uma lecitina enzimaticamente modificada obtida por tratamento enzimático destas lecitinas; todas essas lecitinas podem ser usadas. 2. Método para Produzir Composto Orgânico em Pó Compósito Para Utilização Médica 0 processo para produzir composto orgânico compósito em pó para utilização médica, de acordo com esta invenção compreende as etapas de misturar um composto orgânico pouco solúvel em água e cristalino em pó, um sal f isiologicamente aceitável, um poliol fisiologicamente aceitável, e pulverizar finamente o composto orgânico em pó e manter numa forma de massa liquida pela adição, gota a gota, de um poliol fisiologicamente aceitável; e remover pelo menos o sal e o poliol depois da pulverização fina. Além disso, este método compreende a etapa de adicionar uma lecitina durante e/ou depois da pulverização fina. (1) Poliol 0 poliol utilizado no método de produção de acordo com a presente forma de realização não é particularmente limitado desde que possa ser ingerido sem representar qualquer problema fisiológico particular. 0 poliol fisiologicamente aceitável é de preferência o que tem baixa solubilidade em sal, que tem alta solubilidade em água, ou que tem um ponto de congelação baixo e/ou alto ponto de inflamação. Quando a remoção após a pulverização fina é realizada de forma conveniente, o poliol 29 fisiologicamente aceitável, de preferência, tem alta solubilidade em água.
Exemplos do poliol pode incluem glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, dipropileno glicol, e dietileno glicol; preferido é o propileno glicol ou a glicerina. De preferência, o poliol tem uma viscosidade de 50 a 200.000 (dPa.S), mais preferencialmente de 1.000 a 50.000 (dPa.S), ainda mais preferencialmente de 5.000 a 30.000 (dPa.S) . A quantidade utilizada do poliol é, de preferência, de 0,7 a 50 partes em massa, mais preferencialmente de 2 a 15 partes em massa, ainda mais preferencialmente de 3 a 10 partes em massa com base em 1 parte em massa do composto orgânico a ser pulverizado finamente. O tipo do poliol utilizado pode ser apropriadamente determinado tendo em consideração a solubilidade do composto orgânico a ser pulverizado finamente. Além disso, os polióis podem ser utilizados isoladamente ou numa mistura de dois ou mais destes. (2) Sal O sal utilizado no método de produção de acordo com a presente forma de realização não é particularmente limitado desde que possa ser ingerido sem representar qualquer problema fisiológico particular. 0 sal fisiologicamente aceitável é, de preferência, um sal que tem uma solubilidade baixa no poliol, um sal que tem elevada solubilidade em água e/ou um seu sal que tem baixa higroscopicidade e uma dureza adequada para a pulverização fina do composto orgânico. O sal é mais preferencialmente 30 um sal que combina duas ou mais destas propriedades. A solubilidade do sal no poliol é, de preferência, 10% (massa/volume) ou menos. Quando a remoção do sal após fina pulverização é realizada de forma conveniente, o sal é, de preferência, um sal com elevada solubilidade em água.
Exemplos do sal preferível incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de amónio, sulfato de sódio, sulfato de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de cálcio, malato de sódio, citrato de sódio, citrato dissódico, di-hidrogeno citrato de sódio, di-hidrogeno citrato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dissódico, e hidrogeno fosfato dipotássico. 0 cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de magnésio, sulfato de cálcio, citrato de sódio, di-hidrogeno citrato de sódio, di-hidrogeno citrato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dissódico, e hidrogeno fosfato dipotássico e semelhantes podem ser mencionados, e o preferido é o cloreto de sódio. 100 partes em massa mais O sal pode também ser submetido ao ajuste do seu diâmetro de partícula, realizando pulverização fina ou similar, antes de misturar com o composto orgânico pouco solúvel em água para utilização médica. Quando o diâmetro das partículas do sal é ajustada antes, o diâmetro médio volumétrico das partículas pode ser, por exemplo, 5 a 300 pm ou 10 a 200 pm; no entanto, é de preferência 0,01 a 300 pm, mais preferencialmente 0,1 a 100 pm, ainda mais preferencialmente de 0,5 a 50 pm, mais preferencialmente de 1 a 5 pm. A quantidade de utilização do sal é de preferência de 1 a 31 preferencialmente de 5 a 50 partes em massa, ainda mais preferencialmente de 10 a 30 partes em massa com base em 1 parte em massa do composto orgânico. Além disso, os sais podem ser utilizados isoladamente ou numa mistura de dois ou mais destes. (3) Processo de Produção 0 composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com a presente forma de realização é de preferência produzido através da "etapa de pulverização fina", "etapa de mistura de lecitina", "etapa de filtração-lavagem", e "etapa de secagem", nesta ordem. No entanto, a "etapa de pulverização fina" e a "etapa de mistura de lecitina", também pode ser realizada como uma etapa integrada para misturar a lecitina em partículas pulverizadas finas enquanto se realiza a pulverização fina. Quando é produzida a suspensão que contém um composto orgânico compósito em pó para utilização médica, a água é misturada com o composto orgânico compósito em pó para utilização médica obtido através das etapas acima, opcionalmente após a adição de um agente de dispersão. A "etapa de pulverização fina", "etapa de mistura de lecitina", "etapa de filtração (separação)-lavagem" e "etapa de secagem" são descritas adiante. (4) Etapa de Pulverização Fina
No método de produção de acordo com a presente forma de realização, o dispositivo de pulverização fina utilizado para a pulverização fina em húmido do composto orgânico pode ser utilizado sem qualquer limitação particular desde que tenha a capacidade de fazer o composto orgânico fino 32 por meios mecânicos. Exemplos do dispositivo de pulverização fina podem incluir os dispositivos de pulverização fina utilizados comummente tais como um amassador, um rolo duplo, um rolo triplo, um moinho de fricção, uma amassadora Hoover, uma lâmina de disco amassadora-dispersora, e uma extrusora de parafuso duplo.
Para pulverizar o composto orgânico finamente, o composto orgânico, o sal e o polímero de carboxivinilo são, de preferência, carregados num dispositivo de pulverização fina e amassados enquanto se adiciona lentamente o poliol. A viscosidade durante o amassamento pode ser adequadamente determinada pelo tipo de composto orgânico a ser pulverizado finamente, o sal e o poliol. A temperatura durante a pulverização fina pode ser apropriadamente determinada tendo em consideração o composto orgânico a ser pulverizado finamente, o dispositivo de pulverização fina, e semelhantes. A temperatura durante pulverização fina não é particularmente limitada desde que seja uma temperatura capaz de reduzir a fusão ou a decomposição do composto orgânico; no entanto, é de preferência de -50 a 50 °C, mais preferencialmente de -20 a 30 °C, mais preferencialmente de -10 a 25 °C. O tempo de pulverização fina pode ser apropriadamente determinado tendo em consideração o composto orgânico a ser pulverizado finamente, o dispositivo de pulverização fina, e semelhantes. O tempo de pulverização fina pode ser, por exemplo, de 1 a 50 horas, e é, de preferência, de 3 a 30 horas, mais preferencialmente de 5 a 20 horas, mais preferencialmente de 6 a 18 horas. A quantidade utilizada do polímero de carboxivinilo e de preferência de 0,002 a 0,9 partes em massa, mais 33 preferencialmente de 0,005 a 0,4 partes em massa, ainda mais preferencialmente de 0,03 a 0,07 partes em massa, com base em 1 parte em massa do composto orgânico a ser pulverizado finamente. 0 tipo de polímero de carboxivinilo usado pode ser apropriadamente determinado tendo em consideração o tipo do composto orgânico a ser pulverizado finamente. Além disso, os polímeros de carboxivinilo podem ser utilizados sós ou numa mistura de dois ou mais destes com diferentes Mw. (5) Etapa de Mistura de Lecitina A lecitina é misturada com a matéria amassada a ser finamente pulverizada ou que foi finamente pulverizada. A matéria amassada pode não conter o polímero de carboxivinilo. A etapa de mistura pode ser realizada por mistura da lecitina, após ou durante a pulverização fina no dispositivo de pulverização fina e continuando a amassar no mesmo dispositivo de pulverização fina. Além disso, pode também ser proporcionado um outro dispositivo para misturar (um dispositivo de mistura) para transferir a matéria amassada depois de fina pulverização para o dispositivo de mistura, seguido pela adição de lecitina à mesma, para executar a etapa de mistura. A quantidade utilizada de lecitina é de preferência de 0,01 a 10 partes em massa, mais preferencialmente 0,05 a 2 partes em massa, ainda mais preferencialmente 0,1 a 1,0 partes em massa com base em 1 parte em massa do composto orgânico a ser pulverizado finamente. A lecitina pode ser adicionada por si só; no entanto, também pode ser adicionada uma mistura de lecitina e o poliol. Nesse último caso, para a proporção de mistura (proporção em peso) da lecitina e o poliol, a quantidade de poliol é de 1 a 10 partes em 34 massa, mais preferencialmente 1,5 a 5 partes em massa, ainda mais preferencialmente de 2 a 4 partes em massa com base em 1 parte em massa da lecitina. (6) Etapa de Filtração (Separação)-Lavagem
Depois de se misturar a lecitina, é realizada a filtração e lavagem, para remover, pelo menos, o sal e o poliol para obter um composto orgânico compósito em pó para utilização médica finamente pulverizado a um tamanho desejado. Especificamente, a matéria amassada após misturar a lecitina pode ser colocada num solvente, o qual é então misturada uniformemente utilizando um homogeneizador ou semelhantes, filtrada, e lavada com água para remover o sal e o poliol. 0 solvente utilizado na mistura uniforme da matéria amassada não é particularmente limitado desde que seja um solvente no qual o poliol e o sal sejam facilmente dissolvidos e o composto orgânico finamente pulverizado seja dissolvido dificilmente e que seja fisiologicamente aceitável. 0 solvente é de preferência água; no entanto, também podem ser utilizados outros solventes diferentes da água. Exemplos do solvente que não seja a água incluem uma solução mista de um solvente orgânico tal como ácido acético, metanol e etanol e água. 0 método de filtração não é particularmente limitado, e pode ser um método bem conhecido utilizado para filtrar o material que contém um composto orgânico. Exemplos do método de filtração incluem um método de filtração a vácuo, um método de filtração a pressão, e um método de membrana de ultrafiltração. Como método para remover o sal e o poliol tal como a filtração, está disponível um método de centrifugação. Um método especifico de centrifugação envolve colocar a matéria amassada misturada com lecitina 35 num solvente, que em seguida, são misturados uniformemente usando um homogeneizador ou semelhante, seguido por precipitação do composto orgânico finamente pulverizado pela centrífuga e removendo o sobrenadante. Esta operação pode ser repetida para remover o sal e o poliol. A condutividade elétrica do sobrenadante pode ser medida para determinar o ponto final de lavagem. Isto é, por exemplo, se a condutividade elétrica do sobrenadante for de 10 pS/cm, então, a concentração de cloreto de sódio pode ser estimada em cerca de 5 ppm; desse modo, a condutividade elétrica no ponto final pode ser determinada para adaptação às características da substância.
As partículas finamente pulverizados do composto orgânico compósito em pó para utilização médica tendem a agregar, porque, em geral, as mesmas têm uma elevada energia de superfície. Desse modo, um aditivo para prevenir a agregação secundária das mesmas, pode ser adicionado depois de remover o sal e semelhantes. Exemplos do agente de prevenção da agregação secundária incluem sulfatos de alquilo, sais de N-alquiloil metil taurina, etanol, glicerina, propileno glicol, citrato de sódio, lecitina de soja purificada, fosfolípidos, D-sorbitol, lactose, xilitol, goma arábica, ésteres de sacarose de ácidos gordos, óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno, ésteres de ácido gordo de polioxietileno, polioxietileno glicol, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, alquilbenzenossulfonatos, sais de ésteres de ácido sulfossuccínico, polioxietileno polioxipropileno glicol, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carmelose de sódio, polímeros de carboxivinilo, N-acilglutaminatos, copolímeros de 36 acrilato, copolímeros de metacrilato, caseína de sódio, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, cloreto de benzalcónio e cloreto de benzetónio. Os alquilsulfatos e os sais de N-alquiloil metil taurina são particularmente preferidos; entre outros, dodecil sulfato de sódio e N-miristoil metil taurina de sódio são preferíveis. Estes agentes de prevenção de agregação secundária podem ser utilizados isoladamente ou numa mistura de dois ou mais dos mesmos. (7) Método de Secagem
Depois de remover o sal e o poliol (referido como "remoção" quando os mesmos são reduzidos, mesmo se não forem completamente removidos), o tratamento de secagem pode ser realizado para remover o solvente usado para a remoção do sal e semelhantes do composto orgânico compósito em pó resultante para utilização médica. 0 método de secagem não é particularmente limitado, e pode ser um método convencional utilizado para a secagem de compostos orgânicos. Exemplos do método de secagem incluem um método de secagem a vácuo, um método de liofilização, um método de secagem por pulverização, e um método de secagem por congelação-pulverização. A temperatura de secagem ou o tempo de secagem para o processo de secagem não é particularmente limitado; no entanto, a secagem é de preferência realizada a baixa temperatura, e de preferência realizada por um método de secagem em vácuo, um método de liofilização, um método de secagem por pulverização, ou um método de secagem por congelação-pulverização para manter a estabilidade química das partículas de compostos orgânicos compósitos para utilização médica e evitar a agregação secundária das partículas. 37 3. Forma de Dosagem
As partículas finas que constituem o composto orgânico compósito em pó para utilização médica, obtidas pelo método de produção de acordo com a presente forma de realização têm um diâmetro médio de partícula que varia de preferência de 20 a 400 nm, mais preferencialmente de 20 a 300 nm ou menos, ainda mais preferencialmente de 50 a 150 nm, como convertidos da área superficial específica BET. O composto orgânico compósito em pó para utilização médica obtido pelo método de produção de acordo com a presente forma de realização também é excelente nas caracteristicas de formulação e pode ser utilizado como um medicamento em diferentes formas de dosagem. Por exemplo, quando o pó é usado como inalante, um sólido (a seguir referido como um bolo húmido) do composto orgânico compósito em pó para utilização médica obtido por remoção do sal e do poliol após pulverização fina pode ser suspenso em água e ajustado em forma de partículas porosas de cerca de 1 a 30 pm em tamanho através de um método de secagem por congelação-pulverização. Para melhorar a capacidade de dispersão das partículas, uma pequena quantidade de um agente tensioativo pode ser adicionada à água. Para melhorar, de forma semelhante, a capacidade de dispersão, um aditivo volátil, tal como o etanol pode também ser adicionado numa pequena quantidade. Quando o aditivo volátil é adicionado, a irritação pode ser melhorada em comparação a quando o tensioativo é adicionado porque o etanol pode ser removido por destilação durante a secagem. 38
Quando o composto orgânico compósito em pó para utilização médica é usado numa injeção, um colírio, uma pomada, um agente de absorção percutânea, ou semelhante, o mesmo pode ser utilizado por adição de um agente de prevenção da agregação secundária ao bolo húmido para preparar uma dispersão em água. Exemplos do agente de prevenção da agregação secundária incluem um tensioativo conhecido. Especificamente, podem ser utilizados os compostos gue foram listados no lugar dos agentes de prevenção de agregação secundária capazes de serem adicionados após a remoção do sal e do poliol. Uma dispersão aquosa que utiliza um polímero tal como um copolímero de acrilato ou um copolímero de metacrilato como agente de prevenção da agregação secundária pode ser utilizado como uma preparação DDS. Uma dispersão de água também pode ser preparada utilizando um aparelho utilizado comummente e semelhantes. Exemplos do aparelho incluem um homogeneizador, um misturador homogeneizador, um dispersor ultrassónico, e um homogeneizador de alta pressão. A dispersão aquosa pode também ser convertida em pó por secagem a vácuo, secagem por pulverização, liofilização, secagem por congelação e pulverização, ou outros semelhantes. 0 pó preparado dessa maneira é excelente em redispersabilidade em água; desse modo, o mesmo tem excelentes características como injeção e como colírio preparado antes de usar, e um agente oral. 0 composto orgânico compósito em pó para utilização médica também pode ser disperso numa substância oleosa para uso da dispersão em pomadas, cápsulas, preparações para absorção percutânea, e semelhantes. A substância oleosa não é particularmente limitada desde que seja 39 genericamente utilizada em formulação. Exemplos da substância oleosa incluem parafina liquida, vaselina, propileno glicol, glicerina, polietileno glicol, e óleo vegetal. Estas substâncias oleosas podem ser utilizadas isoladamente ou numa mistura de duas ou mais das mesmas. A dispersão de substância oleosa pode ser preparada utilizando um aparelho comummente utilizado e semelhantes. Exemplos do aparelho incluem um homogeneizador, um misturador homogeneizador, um dispersor ultrassónico, um homogeneizador de alta pressão, um rolo duplo, um rolo triplo, uma lâmina de disco amassadora-dispersora, e uma extrusora de parafuso duplo.
Exemplos
Os exemplos da presente invenção serão agora descritos, em comparação com os Exemplos Comparativos. 1. Pulverização Fina por Adição de Polímero de
Carboxivinilo
Primeiro são descritas experiências de pulverização fina em cada uma das quais foi adicionado um polímero de carboxivinilo. 0 diâmetro médio de partículas antes e depois da pulverização fina de um pó seco foi calculado através da conversão, pela fórmula 1 descrita anteriormente, a área superficial específica BET medida utilizando um analisador de área superficial especifico tipo BET (Macsorb modelo MH-1201, da Mountech Co., Ltd.). A observação do pó antes e depois da pulverização fina foi realizada usando um microscópio eletrónico de varrimento (modelo SEM VE-7800, da Keyence Corporation). 40
Exemplo 1: Experiência de Pulverização Fina de Fenofibrato
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de fenofibrato com um diâmetro médio de partícula de 6,640 nm (ponto de fusão: 80 a 83 °C), 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e 0, 005 g de um polimero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa liguida adicionando lentamente, gota a gota, 0,36 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Em seguida, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aguosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing System Corporation) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,073 g de um pó pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 338 nm.
Exemplo Comparativo 1: Experiência de Pulverização Fina de Fenofibrato
Fenofibrato foi finamente pulverizado nas mesmas condições gue no Exemplo 1, com exceção de gue um polímero de carboxivinilo não foi adicionado. Como resultado, foram obtidos 0, 075 g de um pó pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 672 nm.
Exemplo 2: Experiência de Pulverização Fina de Fenofibrato 41
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de felbinac com um diâmetro médio de partícula de 34.000 nm (ponto de fusão: 163 a 166 °C), 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e 0,005 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,33 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing System Corporation) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,081 g de um pó pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 207 nm.
Exemplo Comparativo 2: Experiência de Pulverização Fina de Fenofibrato
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de felbinac com um diâmetro médio de partícula de 34.000 nm (ponto de fusão: 163 a 166 °C), 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,33 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho 42 ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing System Corporation) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,085 g de um pó pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 535 nm.
Exemplo 3: Experiência de Pulverização Fina de Hidrato de Pranlucaste
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de hidrato de pranlucaste com um diâmetro médio de partícula de 1,088 nm (ponto de fusão: cerca de 231 a 235 °C (decomposto)), 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e 0,005 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., htd.) , e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,42 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing System Corporation) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0, 090 g de um pó pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 62 nm.
Exemplo Comparativo 3: Experiência de Pulverização Fina de Hidrato de Pranlucaste 43
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de hidrato de pranlucaste com um diâmetro médio de partícula de 1,088 nm (ponto de fusão: cerca de 231 a 235 °C (decomposto)), e 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e o conteúdo foi mantido na forma de massa liquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,36 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing System
Corporation) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,098 g de um pó pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 73 nm.
Exemplo 4: Experiência de Pulverização Fina de Miconazol
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de miconazol com um diâmetro médio de partícula de 10.900 nm (ponto de fusão: 84 a 87 °C) , 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e 0,005 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa liquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,345 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT- 44 105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,058 g de um pó pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 142 nm.
Exemplo Comparativo 4: Experiência de Pulverização Fina de Miconazol
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de miconazol com um diâmetro médio de partícula de 10.900 nm (ponto de fusão: 84 a 87 °C) , 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,33 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,060 g de um pó pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 358 nm.
Exemplo 5: Experiência de Pulverização Fina de Propionato de Fluticasona
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de propionato de fluticasona, com um diâmetro médio de partícula de 7.850 nm (ponto de fusão: 45 cerca de 273 °C (decomposto) ) , 1, 6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e 0, 005 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, a partir de Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa líguida adicionando lentamente, gota a gota 0,375 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing
Corporation System) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,071 g de um pó pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 71 nm.
Exemplo Comparativo 5: Experiência de Pulverização Fina de Propionato de Fluticasona
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de propionato de fluticasona, com um diâmetro médio de partícula de 7.850 nm (ponto de fusão: cerca de 273 °C (decomposto) ) , e 1, 6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota 0,33 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,075 g de um pó 46 pulverizado fino com um diâmetro médio de partícula de 114 nm.
Exemplo 6: Experiência de Pulverização Fina de
Indometacina
Numa amassadora de 2 L (amassadora do tipo destrutivo, da Yoshida Seisakusho Co., Ltd.) foram carregados e misturados uniformemente 8 g de indometacina com um diâmetro médio de partícula de 3.960 nm (ponto de fusão: 155 a 162 °C) , 170 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e 0,5 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko
Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido numa forma de conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 36 g de glicerina e pulverizado finamente a 5 °C durante 10 horas. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 1 L de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso utilizando um homogeneizador e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para proporcionar 7 g de um pó pulverizado fino de indometacina com um diâmetro médio de partícula de 58,5 nm.
Exemplo Comparativo 6: Experiência de Pulverização Fina de Indometacina
Numa amassadora de 2 L (amassadora do tipo destrutivo, da Yoshida Seisakusho Co., Ltd.) foram carregados e misturados uniformemente 8 g de indometacina com um diâmetro médio de partícula de 3.960 nm (ponto de fusão: 155 a 162 °C) , e 170 g de cloreto de sódio pulverizado 47 fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm), e o conteúdo foi mantido numa forma de conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 35,5 g de glicerina e pulverizado finamente a 5 °C durante 10 horas. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 1 L de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, são uniformemente disperso utilizando um homogeneizador e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para proporcionar 7 g de um pó pulverizado fino de indometacina com um diâmetro médio de partícula de 141 nm. A Tabela 1 mostra os resultados dos Exemplos 1 a 6 e Exemplos Comparativos 1 a 6. As Figuras 1 e 2 mostram uma fotografia de SEM (ampliação: 10.000 vezes) do pó pulverizado fino de felbinac obtido no Exemplo 2 e a parte ampliada (ampliação: 20.000 vezes) da fotografia de SEM, respectivamente; as Figuras 3 e 4 mostram uma fotografia de SEM (ampliação: 10.000 vezes) do pó pulverizado fino de felbinac obtido no Exemplo Comparativo 2 e a parte ampliada (ampliação: 20.000 vezes) da fotografia de SEM, respectivamente; as Figuras 5 e 6 mostram uma fotografia de SEM (ampliação: 10.000 vezes) do pó pulverizado fino de propionato de fluticasona, obtido no Exemplo 5 e a parte ampliada (ampliação: 20.000 vezes) da fotografia de SEM, respectivamente; e as figuras 7 e 8 mostram uma fotografia SEM (ampliação: 10.000 vezes) do pó pulverizado fino de propionato de fluticasona obtido no Exemplo Comparativo 5 e a parte ampliada (ampliação: 20.000 vezes) da fotografia de SEM, respectivamente.
Como mostrado na Tabela 1, a fina pulverização de cada composto orgânico farmacêutico com a adição do polímero de 48 carboxivinilo, evidentemente, reduziu o diâmetro médio de partículas do composto. A comparação entre as Figuras 1 e 3 (ou Figuras 2 e 4) e entre as Figuras 5 e 7 (ou Figuras 6 e 8) demonstra que os pós pulverizados finos com a adição de polímero de carboxivinilo tinham diâmetros menores do que os dos pós pulverizados finos sem a adição de polímero de carboxivinilo. Estes resultados comparativos das fotografias de SEM também estão de acordo com os dados apresentados na Tabela 1.
[Tabela 1] [Diâmetro Médio de [Diâmetro Médio de [Composto [Partícula antes da [Partícula depois [Orgânico [Pulverização Fina [da Pulverização [ (nm) [Fina (nm) Exemplo 1 [Fenofibrato [6.640 [338 Exemplo 2 [Felbinac [34.000 [207 Exemplo 3 [Hidrato de jPranlucaste [1.088 [62 Exemplo 4 [Miconazol 110.900 ! 142 Exemplo 5 [Propionato de [Fluticasona [7.850 I71 Exemplo 6 [Indometacina [3.960 15 9 Exemplo Comp. 1 [Fenofibrato [ 6.64 0 | 672 Exemplo Comp. 2 [Felbinac [34.000 [535 Exemplo [Hidrato de [73 Comp. 3 jPranlucaste Exemplo Comp. 4 [Miconazol [10.900 [358 Exemplo Comp. 5 [Propionato de [Fluticasona [7.850 [114 Exemplo Comp. 6 [Indometacina [3.960 [141 2. Pulverização Fina por Adição de Polímero de Carboxilo e Lecitina 49
Serão agora descritas experiências de pulverização fina, em cada uma das quais foram adicionados um polímero de carboxivinilo e uma lecitina. 0 diâmetro médio de partículas antes e após a pulverização fina de um pó foi medido utilizando um analisador de área superficial específica tipo BET (Macsorb modelo HM-1201, da Mountech Co., Ltd.). 0 diâmetro de partículas das partículas em suspensão foi medido utilizando um analisador de distribuição do tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). "D50" é o diâmetro de uma partícula que tem um valor integrado de 50%, de acordo com contagem decrescente de tamanho de partícula (ou em ordem crescente de tamanho de partícula) (chamado "diâmetro médio de partícula") na distribuição de tamanhos. "D90" é o diâmetro de uma partícula que tem um valor integrado de 90%, de acordo com contagem crescente de tamanho de partícula (chamado "diâmetro médio a 90%") na distribuição de tamanhos. "Dv" é o diâmetro médio de volume (chamado de "diâmetro médio de partícula") .
Exemplo 7: Experiência de Pulverização Fina de Fenofibrato
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de fenofibrato com um diâmetro médio de partícula de 6,640 nm (ponto de fusão: 80 a 83 °C), 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 ym) , e 0,005 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,36 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C.
Além disso, 0,1 g de uma mistura de lecitina de soja 50 hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3) foi uniformemente misturada na matéria finamente pulverizada e amassada, que foi depois amassada durante 50 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,094 g de um pó. Subsequentemente, 5 g de 1% de dodecil sulfato de sódio foram adicionados como agente de dispersão a 0,05 g do pó contendo fenofibrato resultante e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual 44,95 g de água purificada foram então adicionados para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.) . Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 159,2 nm, um diâmetro médio de partícula (D50) de 135,1 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 199,6 nm.
Exemplo Comparativo 7: Experiência de Pulverização Fina de Fenofibrato A 0,05 g do pó produzido no Exemplo 1, foram adicionados 5 g de dodecil sulfato de sódio a 1% como agente de dispersão, que foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma 51 suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 556,5 nm e um diâmetro médio de partícula (D50) de 457,2 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 742, 6 nm.
Exemplo Comparativo 8: Experiência de Pulverização Fina de Fenofibrato A 0,05 g do pó produzido no Exemplo Comparativo 1, foram adicionados 5 g de dodecil sulfato de sódio a 1% como agente de dispersão, que foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 629,5 nm e um diâmetro médio de partícula (D50) de 893, 6 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 1.867 nm.
Exemplo 8: Experiência de Pulverização Fina de Felbinac 5 pm) ,
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de felbinac com um diâmetro médio de partícula de 34.000 nm (ponto de fusão: 163 a 166 °C), 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e 0,005 g de um polímero de 52 carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa liquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,33 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C.
Além disso, 0,1 g de uma mistura de lecitina de soja hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3) foi uniformemente misturada na matéria finamente pulverizada e amassada, que foi depois amassada durante 50 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,106 g de um pó. Subsequentemente, 5 g de N-miristoil metil taurina de sódio a 1% foram adicionados como agente de dispersão a 0,05 g do pó contendo felbinac resultante e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual 44,95 g de água purificada foram então adicionados para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 147,1 nm, um diâmetro médio de partícula (D50) de 121,5 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 192,3 nm.
Exemplo Comparativo 9: Experiência de Pulverização Fina de Felbinac 53 A 0,05 g do pó produzido no Exemplo 2, foram adicionados 5 g de N-miristoil metil taurina de sódio a 1% como agente de dispersão, gue foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 5.618 nm e um diâmetro médio de partícula (D50) de 273, 0 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 10.321 nm.
Exemplo Comparativo 10: Experiência de Pulverização Fina de Felbinac A 0,05 g do pó produzido no Exemplo Comparativo 2, foram adicionados 5 g de N-miristoil metil taurina de sódio a 1% como agente de dispersão, que foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 510,8, um diâmetro médio de partícula (D50) de 498,2 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 842,8 nm.
Exemplo 9: Experiência de Pulverização Fina de Hidrato de Pranlucaste 54
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de hidrato de pranlucaste com um diâmetro médio de partícula de 1.088 nm (ponto de fusão: 231 a 235 °C (decomposto)), 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 μπι) , e 0, 005 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,42 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Além disso, 0,2 g de uma mistura de lecitina de soja hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3) foi uniformemente misturada na matéria finamente pulverizada e amassada, que foi depois amassada durante 50 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0,119 g de um pó. Subsequentemente, 5 g de dodecil sulfato de sódio de sódio a 1% foram adicionados como agente de dispersão a 0,05 g do pó contendo hidrato de pranlucaste resultante e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual 44,95 g de água purificada foram então adicionados para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de 55 tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 105,3 nm, um diâmetro médio de partícula (D50) de 89,9 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 131,7 nm.
Exemplo Comparativo 11: Experiência de Pulverização Fina de Hidrato de Pranlucaste A 0,05 g do pó produzido no Exemplo 3, foram adicionados 5 g de dodecil sulfato de sódio a 1% como agente de dispersão, gue foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 43.804 um diâmetro médio de partícula (D50) de 38.306 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 39.845 nm.
Exemplo Comparativo 12: Experiência de Pulverização Fina de Hidrato de Pranlucaste A 0,05 g do pó produzido no Exemplo Comparativo 3, foram adicionados 5 g de dodecil sulfato de sódio a 1% como agente de dispersão, gue foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da 56
Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 50.510 um diâmetro médio de partícula (D50) de 46.227 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 59.856 nm.
Exemplo 10: Experiência de Pulverização Fina de Miconazol
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de miconazol com um diâmetro médio de partícula de 10.900 nm (ponto de fusão: 84 a 87 °C) , 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e 0,005 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,345 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Além disso, 0,1 g de uma mistura de lecitina de soja hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3) foi uniformemente misturada na matéria finamente pulverizada e amassada, que foi depois amassada durante 50 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0, 075 g de um pó. Subsequentemente, 5 g de dodecil sulfato de sódio a 1% foram adicionados como agente de dispersão a 0,05 g do pó contendo miconazol resultante e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual 44,95 g de água 57 purificada foram então adicionados para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.) . Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 144,9 nm, um diâmetro médio de partícula (D50) de 126,5 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 182 nm.
Exemplo Comparativo 13: Experiência de Pulverização Fina de Miconazol A 0,05 g do pó produzido no Exemplo 4, foram adicionados 5 g de dodecil sulfato de sódio a 1% como agente de dispersão, que foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 155,5 um diâmetro médio de partícula (D50) de 136 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 196,6 nm.
Exemplo Comparativo 14: Experiência de Pulverização Fina de Miconazol A 0,05 g do pó produzido no Exemplo Comparativo 4, foram adicionados 5 g de dodecil sulfato de sódio a 1% como agente de dispersão, que foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp 58
Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 20.059 um diâmetro médio de partícula (D50) de 17.562 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 22.729 nm.
Exemplo 11: Experiência de Pulverização Fina de Propionato de Fluticasona
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de propionato de fluticasona com um diâmetro médio de partícula de 7.850 nm (ponto de fusão: cerca de 273 °C (decomposto)), 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm), e 0, 005 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,375 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C. Além disso, 0,15 g de uma mistura de lecitina de soja hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3) foi uniformemente misturada na matéria finamente pulverizada e amassada, que foi depois amassada durante 50 ciclos a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido 59 resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0, 092 g de um pó. Subsequentemente, 5 g de N-miristoil metil taurina de sódio a 1% foram adicionados como agente de dispersão a 0,05 g do pó contendo propionato de fluticasona resultante e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual 44,95 g de água purificada foram então adicionados para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 96 nm, um diâmetro médio de partícula (D50) de 79 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 127,2 nm.
Exemplo Comparativo 15: Experiência de Pulverização Fina de Propionato de Fluticasona A 0,05 g do pó produzido no Exemplo 5, foram adicionados 5 g de N-miristoil metil taurina de sódio a 1% como agente de dispersão, que foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 902,3 um diâmetro médio de partícula (D50) de 126,2 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 2,129 nm. 60
Exemplo Comparativo 16: Experiência de Pulverização Fina de Propionato de Fluticasona A 0,05 g do pó produzido no Exemplo Comparativo 5, foram adicionados 5 g de N-miristoil metil taurina de sódio a 1% como agente de dispersão, que foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 3.508 um diâmetro médio de partícula (D50) de 3.315 nm e um diâmetro médio a 90% (Dgo) de 4.406 nm.
Exemplo 12: Experiência de Pulverização Fina de
Indometacina
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de indometacina com um diâmetro médio de partícula de 3.960 nm (ponto de fusão: 155 a 162 °C) , 170 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e 0,5 g de um polímero de carboxivinilo e o conteúdo foi mantido na forma de massa liquida adicionando lentamente, gota a gota, 39 g de glicerina e pulverizado finamente a 5 °C durante 10 horas. Subsequentemente, 0,16 g de uma mistura de lecitina de soja hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3) e 23 g de glicerina foram uniformemente misturadas e amassadas a 10 °C durante uma hora. Depois disso, o 61 conteúdo foi colocado em 1 L de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso através de um homogeneizador e, em seguida, filtrado e lavado com água; o bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 11,1 g de um pó. Depois, 5 g de N-miristoil metil taurina de sódio a 1% foram adicionados como agente de dispersão a 0,05 g do pó contendo indometacina resultante e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual 44, 95 g de água purificada foram então adicionados para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.) . Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 103 nm, um diâmetro médio de partícula (D50) de 83,9 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 139,2 nm.
Exemplo Comparativo 17: Experiência de Pulverização Fina de Indometacina A 0,05 g do pó produzido no Exemplo 6, foram adicionados 5 g de N-miristoil metil taurina de sódio a 1% como agente de dispersão, que foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 123,7 62 um diâmetro médio de partícula (D50) de 99,7 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 166,3 nm.
Exemplo Comparativo 18: Experiência de Pulverização Fina de Indometacina A 0,05 g do pó produzido no Exemplo Comparativo 6, foram adicionados 5 g de N-miristoil metil taurina de sódio a 1% como agente de dispersão, que foi então disperso uniformemente utilizando um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System). À dispersão foram adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 319,9 um diâmetro médio de partícula (D50) de 238, 3 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 461,5 nm. A Tabela 2 mostra os resultados dos Exemplos 7 a 12 e Exemplos Comparativos 7 a 18. Como mostrado na Tabela 2, os pós preparados por adição de polímero de carboxivinilo e a lecitina tinham uma elevada redispersabilidade em água e um diâmetro médio de partícula menor em suas suspensões. Em contraste, os pós preparados sem a adição de qualquer lecitina demonstraram serem ser difíceis de dispersar suficientemente em suas suspensões. 63 [Table 2] I jDiâmetro Médio j Diâmetro de 5 j de Partícula j Partícula em | Composto j antes da j Suspensão (nm) | Orgânico j Pulverização J..................... ....---------------- j Fina (nm) jD50 Dc 1D 9 0 Exemplo 7 jFenofibrato 16.640 j 159 135 12 0 0 Exemplo 8 jFelbinac 13 4.000 j 147 122 j 192 Exemplo 9 jHidrato de jpranlucaste j1.088 j 105 90 j 132 Exemplo 10 SMiconazol j10.900 j 145 127 j 182 Exemplo 11 jPropionato de jFluticasona j 7.850 j 96 79 j 127 Exemplo 12 | Indometacina |3.960 j 103 84 1139 Exemplo Comp. 7 SFenofibrato 16.640 j 557 457 j 743 Exemplo Comp. 8 jFenofibrato 16.64 0 j 630 894 jl.867 Exemplo Comp. 9 jFelbinac j34.000 j 5.618 273 j10.321 Exemplo Comp. 10 jFelbinac j34.000 j 611 498 j 843 Exemplo Comp. ^ jHidrato de jpranlucaste 11.088 j43.804 38.306 | 39.845 Exemplo Comp. ^2 jHidrato de jpranlucaste 11. 0 8 8 j 50.510 46.227 S 59.856 Exemplo Comp. 13 sMiconazol j 10.9 0 0 j 156 136 j 194 Exemplo Comp. 14 SMiconazol ! 10.9 0 0 j20 . 059 17.562 j 22.729 Exemplo Comp. SPropionato de jFluticasona j7.850 j 902 126 |2.129 Exemplo Comp. SPropionato de jFluticasona j7.850 j 3.508 3.315 | 4.4 0 6 Exemplo Comp. 17 jIndometacina 3.9 6 0 j 124 100 116 6 Exemplo Comp. 18 jIndometacina 3.9 6 0 j 32 0 238 j 4 62 3. Melhoramento da Eficiência de Recolha por Adição de Lecitina
Será agora ser descrita uma experiência de melhoramento da eficiência de recolha por adição de uma lecitina e partículas pulverizados-finas. A menos que indicado de outra forma, o diâmetro médio de partícula de partículas 64 foi medido utilizando um analisador de área superficial especifica tipo BET (Macsorb modelo HM-1201, da Mountech Co., Ltd.) . 0 diâmetro de partículas das partículas em suspensão foi medido utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da
Beckman Coulter, Inc.). "D50" é o diâmetro de uma partícula que tem um valor integrado de 50%, contado em ordem decrescente de tamanho de partícula (ou em ordem crescente de tamanho de partícula) (chamada "diâmetro médio de partícula") na distribuição de tamanho. "D90" é o diâmetro de uma partícula que tem um valor integrado de 90%, contado em ordem crescente de tamanho de partícula (chamado "diâmetro médio a 90%") na distribuição de tamanho. "Dv" é o diâmetro médio de volume (chamado de "diâmetro médio de partícula").
Exemplo 13: Experiência de Pulverização Fina e Recolha de Anfotericina B
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de Anfotericina B com um diâmetro médio de partícula de 13.423 nm (ponto de fusão: decomposto a 170 °C ou superior), e 1, 6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 μιτι) , e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,36 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos a 20 °C.
Nesse caso, o diâmetro médio de partículas de anfotericina B de 13.423 nm antes fina pulverização é um valor medido da seguinte forma. Cinco gramas de lauril sulfato de sódio a 0,03% foram adicionados como agente de dispersão a 0,01 g 65 de anfotericina B e uniformemente dispersos com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), ao qual foram então adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 13.423 nm, um diâmetro médio de partícula (D50) de 11.843 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 15.181 nm.
Na matéria finamente pulverizada e amassada obtida por pulverização fina utilizando a amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (Imoto de Seisakusho K.K.) foi misturado uniformemente 0,1 g de uma mistura de lecitina de soja hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3), que foi depois amassada num almofariz de ágata. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético, uniformemente disperso por meio de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e em seguida centrifugado (a 6.000 rpm durante 10 minutos, usando NC-2060 da AS ONE Corporation), seguido por remoção do sobrenadante. Esta operação foi realizada quatro vezes, e um bolo húmido foi então obtido. A 512 mg do bolo húmido foram adicionado 3 g de água purificada, que foi, em seguida, dispersa uniformemente por meio de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) para proporcionar 3,5 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da 66
Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 122 nm e um diâmetro médio de partícula (D50) de 96 nm e um diâmetro médio a 90% (D90) de 174 nm.
Exemplo Comparativo 19: Experiência de Pulverização Fina e Recolha de Anfotericina B
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de anfotericina B com um diâmetro de partícula médio de 13.423 nm (ponto de fusão: decomposto a 170 °C ou superior) utilizado no Exemplo 13 e 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e o conteúdo foi mantido numa forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,36 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos, a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa de 0,1 mol/L de ácido acético e uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), mas as partículas pulverizadas finas flutuaram após a centrifugação e não puderam ser recuperadas. Mesmo quando a filtração foi realizada, as partículas não puderam ser recuperadas, porque as mesmas passaram através do filtro.
Exemplo 14: Experiência de Pulverização Fina de Aciclovir
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de aciclovir com um diâmetro de partícula médio de 60.371 nm (ponto de fusão: decomposto a 67 cerca de 300 °C) e 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e o conteúdo foi mantido numa forma de massa líquida adicionando lentamente, gota a gota, 0,36 g de glicerina e pulverizado finamente amassando por 100 ciclos, a 20 °C.
Nesse caso, o diâmetro média de partícula de aciclovir de 60.371 nm antes da fina pulverização é um valor medido da seguinte forma. Cinco gramas de lauril sulfato de sódio a 0,03% foram primeiro adicionados, como agente de dispersão a 0,01 g de aciclovir e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT- 105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual 44,99 g de água purificada foram então adicionados para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 60.371 nm, um diâmetro médio de partícula (D50) de 52.997 nm, e um diâmetro médio a 90% (D90) de 69.371 nm.
Na matéria finamente pulverizada e amassada obtida pela pulverização fina utilizando uma amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (Imoto de Seisakusho K.K.) foram misturados uniformemente uma mistura de 0,2 g de lecitina de soja hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3), que foi depois amassada num almofariz de ágata. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa e uniformemente disperso com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System) e em seguida 68 centrifugado (a 6.000 rpm durante 10 minutos, utilizando NC-2060 da AS ONE Corporation), seguido por remoção do sobrenadante. Esta operação foi realizada três vezes, e o bolo húmido resultante foi, em seguida, seco sob pressão reduzida a 30 °C para dar 0, 085 g de um pó pulverizado fino. A 0,01 g deste pó foi adicionado 1 mL de uma solução aquosa de lauril sulfato de sódio a 0,1%, o qual foi, em seguida, disperso uniformemente com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), e 44,99 g de água purificada foram então adicionados à dispersão para proporcionar 46,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 153 nm e um diâmetro médio de partícula (D50) de 124 nm, e um diâmetro médio a 90% (D90) de 225 nm.
Exemplo Comparativo 20: Experiência de Pulverização Fina de Aciclovir
Numa amassadora Hoover do tipo de arrefecimento com água (da Imoto Seisakusho K.K.) foram carregados e misturados uniformemente 0,1 g de 0,1 g de aciclovir com um diâmetro de partícula médio de 60.371 nm (ponto de fusão: decomposição a cerca de 300 °C) usado no Exemplo 14 e 1,6 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida por adição lenta, gota a gota de 0,1 g de glicerina e pulverizado fino amassando por 100 ciclos, a 20 °C. Depois disso, o conteúdo foi colocado em 50 mL de uma solução aquosa e uniformemente disperso com a 69 utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), e, em seguida, centrifugado (a 6000 rpm durante 10 minutos, utilizando NC-2060 da AS ONE Corporation), seguido por remoção do sobrenadante. O precipitado foi gradualmente diminuído à medida gue a operação foi executada repetidamente; nenhum precipitado passou a ser observado quando a operação foi realizada três vezes.
Exemplo 15: Experiência de Pulverização Fina e Recuperação de Indometacina
Numa amassadora de 2L (da Inoue Mfg., Inc.) foram carregados e misturados uniformemente 38 g de indometacina com um diâmetro médio de partícula de 3.960 nm (ponto de fusão: 155 a 162 °C) e 608 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm) , e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida por adição lenta, gota a gota de 78 g de glicerina e fino pulverizado a 5 °C durante 2 horas. Esta matéria amassada contém indometacina com um diâmetro médio de partícula de 154 nm.
Nesse caso, o diâmetro médio de partícula de indometacina na matéria amassada de 154 nm é um valor medido da seguinte forma. Cinco gramas de lecitina a 0,1%/ lauril sulfato de sódio a 0,03% foram adicionados como agente de dispersão a 0,05 g da matéria amassada contendo indometacina e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), ao qual foram então adicionados 44,95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador 70 de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 154 nm e um diâmetro médio de partícula (D50) de 118 nm, e um diâmetro médio a 90% (D90) de 213 nm.
Uma parte (628 g (incluindo 33 g de indometacina) da matéria amassada obtida pela pulverização fina no amassador de 2 L (da Inoue Mfg, Inc.) e uma mistura de lecitina de soja hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3) (66 g) foi carregada e misturada uniformemente. Depois disso, uma parte (cerca de 10 g (incluindo 0,49 g de indometacina)) do conteúdo foi colocada em 50 mL de água purificada, uniformemente dispersa utilizando um homogeneizador, e, em seguida, centrifugada, seguido pela remoção do sal e glicerina.
Esta operação foi repetida para lavar o sobrenadante até que atingisse uma condutividade elétrica de 10 pS/cm ou menos, após a centrifugação. A lavagem com centrifugação foi realizada sete vezes (8 pS/cm) . O bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para proporcionar 0,69 g (incluindo 0,45 g de indometacina) de um pó pulverizado fino. A taxa de recuperação foi de 92%.
Além disso, 5 g de lauril sulfato de sódio a 0,1% foram adicionados como agente de dispersão a 0,01 g do pó pulverizado fino resultante contendo indometacina e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual foram então adicionados 44,99 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da 71
Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 137 nm e um diâmetro de partícula médio (D50) de 122 nm, e um diâmetro médio de 90% (D90) e de 164 nm.
Exemplo Comparativo 21: Experiência de Pulverização Fina e Recuperação de Indometacina
Uma parte (cerca de 10 g (incluindo 0,51 g de indometacina)) da matéria fina pulverizada e amassada obtida no Exemplo 15 foi colocada em 50 mL de água purificada, uniformemente dispersa utilizando um homogeneizador, e, em seguida, centrifugada, seguido de remoção do sal e glicerina. Esta operação foi repetida para lavar o sobrenadante até atingir uma condutividade elétrica de 10 pS/cm ou menos, após a centrifugação. A lavagem com centrifugação foi realizada seis vezes (4 pS/cm). O bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para proporcionar 0,35 g (0,35 g de indometacina) de um pó pulverizado fino. A taxa de recuperação foi de 69%. Além disso, 5 g de lauril sulfato de sódio a 0,1% foram adicionados como agente de dispersão a 0,01 g do pó resultante pulverizado fino contendo indometacina e a mistura foi uniformemente dispersa através de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual foram então adicionados 44,99 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 1.484 nm, um diâmetro de partícula médio (D50) de 201 nm, e um 72 diâmetro médio a 90% (D90) de 4012 nm. Algumas partículas agregaram, o que parece ter resultado em maior diferença entre Dv, D50, e D90.
Exemplo 16: Experiência de Pulverização Fina e Recuperação de Indometacina
Numa amassadora de 2 L (da Inoue Mfg, Inc.) foram carregados e misturados uniformemente 38 g de indometacina com um diâmetro médio de partícula de 3,960 nm (ponto de fusão: 155 a 162 °C) , 608 g de cloreto de sódio pulverizado fino (diâmetro médio de partículas: 5 pm), e 1,9 g de um polímero de carboxivinilo (Carbopol 980, da Nikko Chemicals Co., Ltd.), e o conteúdo foi mantido na forma de massa líquida, adicionando lentamente, qota a gota 78 g de glicerina e pulverizado fino a 5 °C durante 2 horas. Esta matéria amassada contém indometacina, com um diâmetro médio de partícula de 96 nm.
Nesse caso, o diâmetro médio de partícula de indometacina na matéria amassada de 96 nm é um valor medido da seguinte forma. Cinco gramas de lecitina a 0,1%/lauril sulfato de sódio a 0,03% foram adicionados como agente de dispersão a 0,05 g da matéria amassada contendo indometacina e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual foram então adicionados 44, 95 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 96 nm 73 e um diâmetro médio de partícula (D50) de 72 nm e um diâmetro médio de 90% (D9o) de 142 nm.
Uma parte (532 g (incluindo 28 g de indometacina) da matéria amassada obtida pela pulverização fina na amassadora de 2 L (da Inoue Mfg, Inc.) e uma mistura de lecitina de soja hidrogenada purificada-glicerina (proporção em peso: 1:3) (57 g) foram carregadas e misturadas uniformemente. Depois disso, uma parte (cerca de 10 g (incluindo 0,48 g de indometacina)) do conteúdo foi colocada em 50 mL de água purificada, foi uniformemente dispersa utilizando um homogeneizador, e, em seguida, centrifugada, seguido de remoção do sal e glicerina. Esta operação foi repetida para lavar o sobrenadante até atingir uma condutividade elétrica de 10 pS/cm ou menos, após a centrifugação. A lavagem com centrifugação foi realizada sete vezes (4 pS/cm). O bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para proporcionar 0,65 g (incluindo 0,42 g de indometacina) de um pó pulverizado fino. A taxa de recuperação foi de 87%. Além disso, 5 g de lauril sulfato de sódio a 0,1% foram adicionados como agente de dispersão a 0,01 g do pó resultante pulverizado fino contendo indometacina e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual foram então adicionados 44,99 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 94 nm 74 e um diâmetro médio de partícula (D50) de 7 9 nm e um diâmetro médio a 90% (Dg0) de 125 nm.
Exemplo Comparativo 22: Experiência de Pulverização Fina e Recuperação de Indometacina
Uma parte (cerca de 10 g (incluindo 0,54 g de indometacina)) da matéria pulverizada fina e amassada do Exemplo 16 foi colocada em 50 mL de água purificada, uniformemente dispersa utilizando um homogeneizador, e, em seguida, centrifugada, seguido de remoção do sal e glicerina. Esta operação foi repetida para lavar o sobrenadante até atingir uma condutividade elétrica de 10 yS/cm ou menos, após a centrifugação. A lavagem com centrifugação foi realizada seis vezes (7 yS/cm) . O bolo húmido resultante foi seco sob pressão reduzida a 30 °C para proporcionar 0,36 g (incluindo 0,36 g de indometacina) de um pó pulverizado fino. A taxa de recuperação foi de 67%. Além disso, 5 g de lauril sulfato de sódio a 0,1% foram adicionados como agente de dispersão a 0,01 g do pó resultante pulverizado fino contendo indometacina e a mistura foi uniformemente dispersa com a utilização de um aparelho ultrassónico (UT-105, da Sharp Manufacturing Corporation System), à qual foram então adicionados 44,99 g de água purificada para proporcionar 50,0 g de uma suspensão. A distribuição de tamanho da suspensão resultante foi medida utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula (Delsa Nano S, da Beckman Coulter, Inc.). Como resultado, a distribuição de tamanho tinha um diâmetro médio de partícula (Dv) de 202 nm e um diâmetro médio de partícula (D50) de 163 nm, e um diâmetro médio a 90% (D90) de 269 nm. 75
Tal como mostrado nos Exemplos 13 e 14 e Exemplos Comparativos 19 e 20, os compostos aos quais a lecitina foi adicionada após pulverização fina puderam ser recuperados na forma de partículas, enquanto que aqueles aos quais não foi adicionada lecitina não puderam ser assim recuperados. No caso do Exemplo Comparativo 19, isto é provavelmente porque as partículas estavam presentes em tamanho suficientemente pequeno e de forma estável e, assim, não foram precipitadas por centrifugação e passadas através do filtro de membrana. No caso do Exemplo Comparativo 20, considera-se que as partículas tinham uma maior área de superfície específica para aumentar a sua taxa de dissolução, e foram dissolvidas durante a etapa de lavagem. No caso dos Exemplos 13 e 14, por outro lado, espera-se que a lecitina exerceu ações tais como a adsorção sobre a superfície das partículas finas, reduziu a taxa de dissolução, e aumentou a gravidade específica, permitindo a centrifugação das partículas.
Os resultados dos Exemplos 15 e 16 e Exemplos Comparativos 21 e 22 mostraram que, independentemente da presença ou ausência de um polímero de carboxivinilo, a adição de lecitina melhorou a taxa de recuperação. A adição de uma lecitina também demonstrou que aumenta a dispersibilidade das partículas. Estes resultados e os resultados do Exemplo 12 e Exemplos Comparativos 17 e 18 demonstram que as exigências mutuamente contraditórias da pulverização fina alta eficiência, alta redispersabilidade e alta eficiência de recolha podem ser cumpridas. 76
Aplicabilidade Industrial 0 método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica, de acordo com a presente invenção pode ser usado nos campos de medicamentos e agentes de diagnóstico, pois pode converter um composto orgânico pouco solúvel em água em grãos finos de forma mais segura e fácil do que antes e ainda pode melhorar a eficiência de produção (a taxa de recuperação de partículas).

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica, que compreende: - misturar um composto orgânico em pó pouco solúvel em água e cristalino e um sal fisiologicamente aceitável; e pulverizar finamente o composto orgânico em pó e manter numa forma de massa liquida pela adição, gota a gota, de um poliol fisiologicamente aceitável; adicionar uma lecitina durante e/ou depois da pulverização fina; e remover pelo menos o sal e o poliol depois da pulverização fina.
2. Método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionar uma mistura de lecitina e poliol.
3. Método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que compreende ainda misturar um polímero de carboxivinilo com o composto orgânico pouco solúvel em água e cristalino em pó e o sal fisiologicamente aceitável.
4. Método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o composto orgânico é um ou mais selecionado do grupo que consiste em hidrato felbinac, fenofibrato, felbinac, hidrato de pranlucaste, 2 miconazol, propionato de fluticasona, indometacina, anfotericina B, aciclovir, nifedipina, nicardipina, nimodipina, dipiridamole, disopiramida, cloridrato de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, acetonido de fluocinolona, naproxeno, cetoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4- hidroxicinnamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-l-metil-2(1H)-quinolinona, fenitoína, fenacemida, etotoína, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triantereno, clortalidona, politiazida, benzotiazida, griseofulvina, ácido nalidixico, cloranfenicol, clorzoxazina, fenprobamato, mequitazina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbazina, fluconazol, rifampicina, acetonido de triancinolona, fumarato de clemastina, acetato de cortisona, dexametasona, zafirlucaste, di-hidrocolesterol, β-caroteno, gaiato de propilo, ácido cinámico, sacarina, ácido fólico, e maltol.
5. Método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o sal é um ou mais selecionado do grupo que consiste em cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de amónio, sulfato de sódio, sulfato de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de cálcio, malato de sódio, citrato de sódio, citrato dissódico, di-hidrogeno citrato de sódio, di-hidrogeno citrato de potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, hidrogeno fosfato dissódico, e hidrogeno fosfato dipotássico. 3
6. Método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o poliol é glicerina, propileno glicol ou polietileno glicol.
7. Método para produzir um composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o sal é cloreto de sódio e o poliol é glicerina.
8. Composto orgânico compósito em pó para utilização médica, que compreende partículas compósitas em que uma lecitina e um polímero de carboxivinilo são transportados na superfície de partículas de um composto orgânico pouco solúvel em água; uma lecitina é transportada na superfície de um polímero de carboxivinilo que é transportado na superfície de partículas de um composto orgânico pouco solúvel em água, as referidas partículas compósitas tendo um diâmetro médio de partícula de 400 nm ou menos calculado em termos de volume.
9. Composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com a reivindicação 8, em que o composto orgânico é um ou mais selecionado do grupo que consiste em fenofibrato, felbinac, hidrato de pranlucaste, miconazol, propionato de fluticasona, indometacina, anfotericina B, aciclovir, nifedipina, nicardipina, nimodipina, dipiridamole, disopiramida, cloridrato de prazosina, prednisolona, acetato de cortisona, dexametasona, betametasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, acetonido de fluocinolona, 4 naproxeno, cetoprofeno, 7-(3,5-dimetoxi-4- hidroxicinnamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-l-metil-2(1H)-quinolinona, fenitoína, fenacemida, etotoína, primidona, diazepam, nitrazepam, clonazepam, digitoxina, espironolactona, triantereno, clortalidona, politiazida, benzotiazida, griseofulvina, ácido nalidíxico, cloranfenicol, clorzoxazina, fenprobamato, mequitazina, bisbentiamina, mitomicina C, bicalutamida, paclitaxel, ubenimex, dacarbazina, fluconazol, rifampicina, acetonido de triancinolona, fumarato de clemastina, acetato de cortisona, dexametasona, zafirlucaste, di-hidrocolesterol, β-caroteno, gaiato de propilo, ácido cinámico, sacarina, ácido fólico, e maltol.
10. Composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com a reivindicação 9, em que o pó é um pó de pelo menos um de anfotericina B, aciclovir e indometacina que tem um diâmetro médio de partícula de 50 a 250 nm.
11. Suspensão em que o composto orgânico compósito em pó para utilização médica de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10 é disperso.
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