JPWO2010032434A1 - 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液 - Google Patents

医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2010032434A1
JPWO2010032434A1 JP2010529625A JP2010529625A JPWO2010032434A1 JP WO2010032434 A1 JPWO2010032434 A1 JP WO2010032434A1 JP 2010529625 A JP2010529625 A JP 2010529625A JP 2010529625 A JP2010529625 A JP 2010529625A JP WO2010032434 A1 JPWO2010032434 A1 JP WO2010032434A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
organic compound
powder
particle size
compound powder
average particle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2010529625A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5536654B2 (ja
Inventor
隆志 廣川
隆志 廣川
貴広 多田
貴広 多田
潤 仁平
潤 仁平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Activus Pharma Co Ltd
Original Assignee
Activus Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Activus Pharma Co Ltd filed Critical Activus Pharma Co Ltd
Priority to JP2010529625A priority Critical patent/JP5536654B2/ja
Publication of JPWO2010032434A1 publication Critical patent/JPWO2010032434A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5536654B2 publication Critical patent/JP5536654B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

【課題】粉砕媒体のコンタミネーションが低く、安全かつ生体内利用率の改善された薬剤を提供する。【解決手段】難水溶性かつ結晶性の有機化合物粉体と、生理的に許容される塩と、生理的に許容されるポリオールと、カルボキシビニルポリマーとを混合して、上記有機化合物粉体を粉砕する工程と、粉砕中もしくは粉砕後に、少なくとも上記塩および上記ポリオールを除去する工程と、を含む医薬用複合有機化合物粉体の製造方法を用いる。【選択図】なし

Description

本発明は、難水溶性の有機化合物粒子を含む医療用複合有機化合物粉体、その製造方法、ならびに医療用複合有機化合物粉体を分散させた懸濁液に関する。
製剤の薬効成分が有効に機能するためには、薬効成分が体内の血管を通って標的部位に到達する必要がある。血管の中で最も細い毛細血管は、約５μｍである。このため、薬効成分を有する有機化合物が毛細血管を閉塞させることなく通過するためには、当該有機化合物の粒子径が５μｍより小さいことが求められる。
一方、製剤の生体内利用率を向上させることは、投薬量を減少させ、それによって生体への副作用を低減することにつながるため、医療および製薬においてきわめて重要である。一般に、製剤の生体内利用率は、薬物の物理化学的性質、剤形および投与経路によって決定される。例えば、経口製剤は、注射製剤（非経口製剤）と比べて手軽で苦痛が少ないという長所を有する反面、生体内利用率が低いという短所を有する。経口製剤は、胃、十二指腸を経て腸に入り、主に腸管から血液に吸収され、門脈を通って肝臓に送られる。経口製剤がこのような長い経路を通る間に、その一部は胃酸などの作用を受けて分解し、あるいは肝臓内にて代謝され全く別の物質に変わる。生体内利用率が低い大きな理由の一つは、経口製剤が腸などの消化器官から吸収されにくいことである。製剤の生体内利用率を高めるためには、薬効成分を有する有機化合物が消化器官から血液内に吸収されやすくするために必要なレベルまで、その大きさを小さくする必要がある。
製剤の中には、難水溶性あるいは不水溶性の有機化合物を薬効成分とするものも少なくない。従来から、上記難水溶性あるいは不水溶性の有機化合物を薬効成分とする製剤は、当該有機化合物を有機溶媒に溶解し調剤する方法、当該有機化合物を熱溶解させ乳化した状態にする方法（例えば、特許文献１，２参照）、あるいは当該有機化合物をミクロンオーダの粒子まで微細化して水と混合する方法などによってその大きさを小さくして、生体に投与されている。
しかし、有機化合物を溶解させる有機溶媒は、医療上好ましくない事象を引き起こす可能性があり、このような有機溶媒をできるだけ使用しないことが求められている。また、薬効成分を持つ有機化合物の中には、融点と分解点がほとんど同じであるものが多く、有機化合物を熱溶解させると、それと同時に有機化合物が分解してしまい、当該有機化合物が薬効成分となり得ないものに変化する危険性がある。さらに、融点が高い有機化合物に対しては、熱溶解という方法を使用することが難しいという問題もある。
一方、有機化合物を機械的手段によって粉砕し微細化する方法は、近年のナノテクノロジーの発展に伴い、注目を集めている。例えば、セラミックス、ガラス等から成るビーズを用いたビーズミルによって、固体農薬活性成分を粉砕する方法が知られている（例えば、特許文献３参照）。また、回転ボールミル等の粉砕装置を使用して、紫外線吸収剤用の有機化合物を微細に粉砕する方法も知られている（例えば、特許文献４参照）。さらに、顔料を粉砕する方法ではあるが、粗製ジオキサジンを、無機塩およびアルコール若しくはポリオール類の有機液体中で湿式粉砕する、いわゆるソルベントソルトミリング法も知られている（例えば、特許文献５参照）。
特開２００７−２３０５１号公報 特表２００３−５３１１６２号公報 特開２００３−２８６１０５号公報 特開平１１−１００３１７号公報 特開平６−２２８４５４号公報
しかし、ビーズミルおよび回転ボールミルのように硬質媒体を用いた粉砕方法では、粉砕時に、硬質媒体やミル容器の磨耗により生じた磨耗粉が有機化合物粒子に混入するという問題がある。これに対して、ソルベントソルトミリング法では、塩を粉砕ツールとして使用しているため、有機化合物粒子を粉砕する際に塩が摩耗あるいは破砕したとしても、粉砕工程後に塩を水で洗い流すことができる。このため、上述の硬質媒体を用いる粉砕方法に比べて、コンタミネーションの問題は生じにくいという利点がある。
しかし、ソルベントソルトミリング法は、ジオキサジンや銅フタロシアニンのような有機顔料の粉砕方法としては有用であるが、粉砕化の程度や、医療用の有機化合物に適用可能な粉砕方法であるかどうかについては不明である。特に、医薬品の有効成分である有機化合物においては、その結晶形を維持したまま粉砕することが求められるところ、当該有機化合物の媒液への溶解は、それがごく微量でも溶解−再溶出を引き起こすことにより、粉砕前とは異なる結晶形や非晶形を生じることから、媒液の選択が非常に困難であることが知られている（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．９， Ｎｏ．１， ｐｐ．１−１３ （２００４））。また、ソルベントソルトミリング法で粉砕される有機顔料は、結晶構造により発色しているものが多く、その化学構造は置換基が少なく分子の平面性が高いことから結晶構造が密である。このため、被粉砕物は、高融点化合物（融点３５０℃以上）であることが多く、かつ溶媒に対する溶解性が低い特性を持つものが多い。ソルベントソルトミリング法は、難溶性有機化合物の中でもとりわけ溶解度の低い顔料を粉砕するために用いられているからこそ利用可能であると考えられており、多くの場合、顔料と比較して結晶格子が疎であり、融点が低く、又は溶媒に対する溶解度が高い等、特性が著しく異なる医療用有機化合物について当該方法を適用した場合には、医療用有機化合物が溶媒に溶解してしまい、微粉砕できないと考えられていた。
本発明者らは、本発明に先立ち、医療用の有機化合物に塩を混合して粉砕を試み、薬剤として有用なレベルまで粉砕できる方法を見出すことに成功した。しかし、医療用有機化合物の微細化あたり、次のような改善が求められている。すなわち、１）さらに粉砕効率を高めること、２）微細化した粒子が再凝集してしまうことを防ぐこと、３）ナノ化した医療用有機化合物の回収率が低くなることを防ぐこと、の３点が求められている。医療用有機化合物をナノレベルにまで微細化すると、再凝集する他、比表面積の増大に起因して難水溶性医療用の有機化合物が洗浄用の水に溶解してしまうことがある。一般的に、難水溶性物質は、水に溶解しないものと、水に溶解し難いものの２種類に分類される。後者は、充分に時間をかけると溶解し得るものも含むが、溶解時間が産業上利用するのに不適切なほど長い場合には難水溶性物質に分類される。一方、微細化することにより、比表面積が増大すると、水との接触面が増大し、溶解速度が速くなる場合がある。
一方、安定に分散したナノ粒子は、その微細な形態であるがゆえに、「濾過(分離)・水洗工程」で捕集することが非常に困難になる。これは、濾過工程ではフィルタ等を通過してしまい、遠心分離工程では充分に沈降しないからである。したがって、高い粉砕効率、高い再分散性、高い捕集効率は、互いに相反する要求となっている。
本発明は、かかる要求に応えるべくなされたものであって、粉砕媒体のコンタミネーションが低く、安全でかつ生体内利用率の改善された薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、有機化合物粉体に、生理学的に許容される塩および生理学的に許容されるポリオールに加え、カルボキシビニルポリマーを添加して粉砕することにより、該有機化合物粉体を高効率にて粉砕できること、および粉砕後に該塩と該ポリオールを除去することにより、結晶構造を維持したままで、平均粒子径が非常に小さく、有機化合物の各粒子表面の一部または全部がカルボキシビニルポリマーで覆われた形態の有機化合物粉体を製造し得ることを見出し、本発明を完成させた。さらに、微細化した有機化合物にレシチンを加えて混合処理を行うことにより、分散性に富み、かつ捕集効率に優れた有機化合物粉体を製造し得ることを見出し、さらに優れた本発明を完成させた。なお、レシチンを添加する際には、カルボキシビニルポリマーの添加の有無は問わない。
すなわち、本発明は、難水溶性かつ結晶性の有機化合物の粒子表面の一部若しくは全部がカルボキシビニルポリマーで覆われ、そのカルボキシビニルポリマーで覆われた状態の粒子のＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が４００ｎｍ以下である医薬用複合有機化合物粉体、当該粉体を有する懸濁液、ならびに当該粉体を得るための粉砕方法に関する。また、本発明は、微細化した有機化合物にレシチンを加えて混合処理を行うことにより、平均粒子径が４００ｎｍ以下の医薬用複合有機化合物粉体、当該粉体を有する懸濁液、ならびに当該粉体を高い補集効率で得るための製造方法に関する。
より具体的には、本発明は以下に記載のとおりである。
（１）本発明の医薬用複合有機化合物粉体は、難水溶性かつ結晶性の有機化合物の粒子表面の一部若しくは全部がカルボキシビニルポリマーで覆われ、カルボキシビニルポリマーで覆われた状態の粒子のＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が４００ｎｍ以下である。
（２）上記有機化合物は、好ましくは、フェノフィブラート、フェルビナク、プランルカスト水和物、ミコナゾール、プロピオン酸フルチカゾン、インドメタシン、アムホテリシンＢ、アシクロビル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ザフィルルカスト、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上である。
（３）医薬用複合有機化合物粉体は、好ましくは、ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が５０〜４００ｎｍのフェノフィブラート粉体である。
（４）また、医薬用複合有機化合物粉体は、好ましくは、ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が５０〜４００ｎｍのフェルビナク粉体である。
（５）また、医薬用複合有機化合物粉体は、好ましくは、ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が２０〜７０ｎｍのプランルカスト水和物粉体である。
（６）また、医薬用複合有機化合物粉体は、好ましくは、ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が５０〜３００ｎｍのミコナゾール粉体である。
（７）また、医薬用複合有機化合物粉体は、好ましくは、ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が２０〜１００ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン粉体である。
（８）また、医薬用複合有機化合物粉体は、好ましくは、ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が２０〜１２０ｎｍのインドメタシン粉体である。
（９）本発明の医薬用複合有機化合物粉体は、カルボキシビニルポリマーまたは有機化合物粒子の表面に、さらにレシチンを有する。
（１０）本発明は、（９）の医薬用複合有機化合物粉体を分散してなる懸濁液である。
（１１）本発明の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法は、難水溶性かつ結晶性の有機化合物粉体と、生理的に許容される塩と、生理的に許容されるポリオールと、カルボキシビニルポリマーとを混合して上記有機化合物粉体を粉砕する工程と、粉砕後に、少なくとも塩およびポリオールを除去する工程とを含む。
（１２）本発明の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法は、さらに、上記粉砕する工程中若しくは該工程後に、レシチンを添加する工程を含む。
（１３）上記有機化合物粒子は、好ましくは、フェノフィブラート、フェルビナク、プランルカスト水和物、ミコナゾール、プロピオン酸フルチカゾン、インドメタシン、アムホテリシンＢ、アシクロビル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ザフィルルカスト、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上である。
（１４）上記塩は、好ましくは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸水素二カリウムからなる群より選ばれる１以上である。
（１５）上記ポリオールは、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである。
（１６）上記塩および上記ポリオールは、好ましくは、それぞれ塩化ナトリウムおよびグリセリンである。
（１７）本発明の医薬用複合有機化合物粉体は、難水溶性の有機化合物の粒子表面にレシチンを有する複合体粒子、または当該有機化合物とレシチンとがナノレベルで複合した複合体粒子から成る。当該粉体を構成する複合体粒子の体積換算により求められる平均粒子径は、４００ｎｍ以下であるのが好ましい。
（１８）上記有機化合物は、好ましくは、フェノフィブラート、フェルビナク、プランルカスト水和物、ミコナゾール、プロピオン酸フルチカゾン、インドメタシン、アムホテリシンＢ、アシクロビル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ザフィルルカスト、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上である。
（１９）また、医薬用複合有機化合物粉体は、好ましくは、平均粒子径が５０〜２５０ｎｍのアムホテリシンＢ、アシクロビルまたはインドメタシンの内の少なくともいずれか１種類の粉体である。
（２０）また、本発明は、（１７）から（１９）の内の少なくともいずれか１つの医薬用複合有機化合物粉体を分散してなる懸濁液である。
（２１）本発明の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法は、難水溶性の有機化合物粉体、生理的に許容される塩および生理的に許容されるポリオールを混合して有機化合物粉体を粉砕する工程と、粉砕後に、少なくとも塩およびポリオールを除去する工程とを含む。
（２２）本発明の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法は、さらに、粉砕する工程中若しくは該工程後に、レシチンを添加する工程を含む。
本発明において、「ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径」とは、ＢＥＴ流動法（１点式）にて測定した比表面積の値から仮想球状粒子の直径に換算して算出したものである。比表面積の値から直径への換算式は、次の式１である。ここで、Ｄは平均粒子径、ρは固体密度、Ｓは比表面積、αは形状係数である。球状粒子の場合、αは６である。
Ｄ＝α／（ρ・Ｓ）・・・（式１）
ＢＥＴ流動法は、好適には、以下のような方法によって比表面積を測定する方法である。測定対象ンのサンプルを入れたセルに、窒素とヘリウムの混合ガスを流し、サンプルを液体窒素にて冷却する。すると、サンプルの表面に窒素ガスだけが吸着する。次に、セルを常温まで戻すと、ガスの脱離が起きる。このガスの脱離過程において、一つの検出器を流れる混合ガス中の窒素ガスの割合より、別の検出器を流れる窒素ガスの割合が大きくなる。これら検出器の信号の差が吸着量となり、比表面積を測定できる。
本発明の「難水溶性医療用有機化合物」の融点は、好ましくは、８０〜４００℃である。本発明の難水溶性医療用有機化合物の融点として、好ましくは８０〜３６０℃であり、更に好ましくは８０〜３２０℃であり、最も好ましくは８０〜２８０℃である。
本明細書において、「難水溶性」とは、医薬品として利用する場合に影響を受ける程度に有機化合物の水への溶解度が低いことを意味し、先に述べたように、水に溶解しない性質と、水に溶解し難い性質の両方を包含する。医薬品における難水溶性の考え方については、例えば、各国の薬局方の記載を参照することができる。例えば、難水溶性の有機化合物の水への溶解度は、通常の医療用有機化合物の取扱い温度、例えば、室温２５℃付近において、約１ｍｇ/ｍＬ以下であることができ、好ましくは０．５ｍｇ/ｍＬ以下であり、より好ましくは０．３ｍｇ／ｍＬ以下であり、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以下である。
また、本発明の「難水溶性医療用有機化合物」は、好ましくは、結晶性の難水溶性医療用有機化合物である。本明細書において、「結晶性」とは、規則正しく分子が並んでいる状態であり、ある物質が結晶性であるか否かは、例えば、熱分析、Ｘ線回折、電子回折等の当業者周知の方法により知ることができる。また、本発明の方法において用いられる結晶性の難水溶性医療用有機化合物として、好ましくは、より明確な結晶型を有する有機化合物である。しかし、「難水溶性医療用有機化合物」は、結晶性であることを必須の要件とせず、アモルファスの有機化合物も含む。
本明細書において、難水溶性医療用有機化合物は、天然物であってもよく、合成物であってもよい。天然物としては、例えば、動物由来の有機化合物、植物由来の有機化合物、又は、酵母等の微生物由来の有機化合物等を挙げることができる。また、本発明の難水溶性医療用有機化合物は、１種類の有機化合物であってもよく、２種類以上の有機化合物の混合物であってもよい。
このような難水溶性医療用有機化合物としては、例えば、フェノフィブラート、フェルビナク、プランルカスト水和物、ミコナゾール、プロピオン酸フルチカゾン、インドメタシン、アムホテリシンＢ、アシクロビル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ザフィルルカスト、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールを挙げることができ、好ましくは、インドメタシン、ニフェジピン、酢酸コルチゾン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ミコナゾール、プランルカスト、デキサメタゾン、及び、ザフィルルカストである。
本明細書において、「医療用組成物」は、ヒト又は動物の治療若しくは予防又は診断を目的として用いられる限り特に限定されない。例えば、本発明の医療用組成物は、ヒト又は動物の体内又は表面等に投与されるものであってもよいし、ヒト又は動物から採取した血液、尿等を体外で処理するものであってもよい。このような医療用組成物としては、例えば、解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬、痛風薬、高尿酸血症治療薬、睡眠薬、鎮静薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁薬、精神刺激薬、抗てんかん薬、筋弛緩薬、パーキンソン病治療薬、自律神経系作用薬、脳循環代謝改善薬、アレルギー治療薬、強心薬、抗狭心症薬、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、抗不整脈薬、抗利尿薬、利尿薬、降圧薬、末梢循環障害治療薬、高脂血症用薬、昇圧薬、呼吸促進薬、気管支拡張薬、喘息治療薬、鎮咳薬、去痰薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、消化性潰瘍治療薬、下剤、止痢・整腸薬、糖尿病用薬、副腎皮質ホルモン製剤、性ホルモン製剤、骨粗しょう症薬、骨代謝改善薬、ビタミン製剤、造血薬、血液凝固製剤、化学療法薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗癌剤、免疫抑制剤、眼科用薬、耳鼻咽喉科用薬、口腔用薬、皮膚用薬、放射性医薬品、診断用薬、生活改善薬及び漢方薬を挙げることができる。
本発明において、カルボキシビニルポリマーは、難水溶性かつ結晶性の有機化合物の粒子表面の一部を覆っているがその表面の全部を覆っていない、あるいは当該粒子表面を完全に覆っているいずれの形態でも良い。また、本発明において、レシチンは、上記有機化合物粒子の表面に直接存在していても、カルボキシビニルポリマーの表面に存在していても良い。本明細書において、「生理学的に許容される」とは、生理学上特に問題を生じることなく摂取することができると考えられる、という意味であり、ある物質が生理学的に許容される物質であるか否かは、摂取対象である生物種や、摂取の態様等により、適宜決定される。生理学的に許容される溶媒として、例えば、医薬品や食品等の添加剤や溶媒等として認可されている物質等を挙げることができる。
本発明によれば、粉砕媒体のコンタミネーションが低く、安全でかつ生体内利用率の改善された薬剤を提供することができる。
図１は、実施例２の条件で得られたフェルビナクの粉砕パウダーのＳＥＭ写真（倍率：１万倍）である。 図２は、図１に示す視野の一部を拡大したＳＥＭ写真（倍率：２万倍）である。 図３は、比較例２の条件で得られたフェルビナクの粉砕パウダーのＳＥＭ写真（倍率：１万倍）である。 図４は、図３に示す視野の一部を拡大したＳＥＭ写真（倍率：２万倍）である。 図５は、実施例５の条件で得られたプロピオン酸フルチカゾンの粉砕パウダーのＳＥＭ写真（倍率：１万倍）である。 図６は、図５に示す視野の一部を拡大したＳＥＭ写真（倍率：２万倍）である。 図７は、比較例５の条件で得られたプロピオン酸フルチカゾンの粉砕パウダーのＳＥＭ写真（倍率：１万倍）である。 図８は、図７に示す視野の一部を拡大したＳＥＭ写真（倍率：２万倍）である。
次に、本発明の医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液の各実施の形体につき、説明する。
１．医療用複合有機化合物粉体
好適な実施の形態に係る医薬用複合有機化合物粉体は、難水溶性かつ結晶性の有機化合物の粒子表面の一部若しくは全部がカルボキシビニルポリマーで覆われ、そのカルボキシビニルポリマーで覆われた状態の粒子のＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が４００ｎｍ以下である。さらに、好適な実施の形態に係る医薬用複合有機化合物粉体は、カルボキシビニルポリマーまたは有機化合物粒子の表面に、さらにレシチンを有する。また、他にも、この実施の形態に係る医薬用複合有機化合物粉体は、有機化合物の粒子表面にレシチンを有する状態、若しくは有機化合物とレシチンとが複合体を形成した状態の粒子であり、体積換算により求められる平均粒子径が４００ｎｍ以下のものも含む。
（１）有機化合物
医療用複合有機化合物粉体に用いられる有機化合物としては、例えば、フェノフィブラート（融点：８０〜８３℃）、フェルビナク（融点：１６３〜１６６℃）、プランルカスト水和物（融点：２３１〜２３５℃）、ミコナゾール（融点：８４〜８７℃）、プロピオン酸フルチカゾン(融点：約２７３℃（分解）)、インドメタシン(融点：１５５〜１６２℃)、ニフェジピン(融点：１７２〜１７５℃)、ニカルジピン(融点：１３６〜１３８℃)、ニモジピン(融点：１２３〜１２６℃)、ジピリダモール(融点：１６５〜１６９℃)、ジソピラミド(融点：約２０４℃)、塩酸プラゾシン (融点：約２７５℃（分解）)、プレドニゾロン(融点：約２３５℃（分解）)、酢酸コルチゾン(融点：約２４０℃（分解）)、デキサメタゾン (融点：約２４５℃（分解）)、ベタメタゾン (融点：約２４０℃（分解）)、プロピオン酸ベクロメタゾン(融点：約２０８℃（分解）)、ブデソニド(融点：約２４０℃（分解）)、フルオシノロンアセトニド (融点：約２６６〜２７４℃（分解）)、ナプロキセン(融点：１５４〜１５８℃)、ケトプロフェン(融点：９４〜９７℃)、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（以下、キノリノン誘導体という）(融点：１８６〜１８７℃)、フェニトイン(融点：約２９６℃（分解）)、フェナセミド(融点：２１４〜２１６℃)、エトトイン(融点：９０〜９５℃)、プリミドン(融点：２７９〜２８４℃)、ジアゼパム(融点：１３０〜１３４℃)、ニトラゼパム(融点：約２２７℃（分解）)、クロナゼパム(融点：約２４０℃（分解）)、ジギトキシン(融点：２５６〜２５７℃（分解）)、スピロノラクトン(融点：１９８〜２０７℃)、トリアムテレン(融点：３１６℃)、クロルタリドン(融点：２１７℃)、ポリチアジド(融点：２０２．５℃)、ベンズチアジド(融点：２３１．５℃)、グリセオフルビン(融点：２１８〜２２２℃)、ナリジクス酸(融点：２２５〜２３１℃)、クロラムフェニコール（融点：１４９〜１５３℃）、クロルゾキサジン (融点：１８８〜１９２℃)、フェンプロバメート (融点：１０２〜１０５．５℃)、メキタジン(融点：１４６〜１５０℃)、ビスベンチアミン(融点：１４０〜１４４℃)、トリアムシノロンアセトニド（融点：約２９０℃（分解））、フルコナゾール（融点：１３７〜１４１℃）、リファンピシン（融点：１８３〜１８８℃（分解）、ダカルバジン（融点：約２０４℃（分解））、マイトマイシンC（融点：３００℃以上）、ビカルタミド（融点：１９０〜１９５℃）、パクリタキセル（融点：２２０〜２２３℃）、ウベニメクス（融点：約２３４℃（分解））、フマル酸クレマスチン (融点：１７６〜１８０℃（分解）)、エリスロマイシン（融点：１３３〜１３８℃）、アムホテリシンＢ（融点：１７０℃）、セフィキシム（融点：約２４０℃（分解））、サラゾスルファピリジン（融点：２４０〜２４９℃）、スパルフロキサシン（融点：２６６℃（分解）、チニダゾール（融点：１２５〜１２９℃）、ビダラビン（融点：２４８〜２５４℃（分解））、アシクロビル（融点：３００℃（分解））、ミルリノン（融点：約３１７℃(分解)）、ジゴキシン（融点：約２３０〜２６５℃(分解)）、ピンドロール（融点：１６９〜１７３℃)、塩酸プロパフェノン（融点：１７２〜１７５℃）、アムリノン（融点：約２９７℃（分解））、ヒドロクロロチアジド（融点：２６３〜２７０℃(分解)）、トランドラプリル（融点：１２３〜１２６℃)、カンデサルタンシレキセチル（融点：１６３．６〜１６４．１℃(分解)）、ウラピジル（融点：１５６〜１６１℃）、レセルピン（融点：２６４〜２６５℃（分解））、メチルドパ（融点：２９５〜２９８℃（分解））、ノルエピネフリン（融点：約１９１℃（分解））、シンバスタチン（融点：１３５〜１３８℃）、フルオキシメステロン（融点：２７０〜２７８℃）、スタノゾロール（融点：２３０〜２４２℃）、エストラジオール（融点：１７５〜１８０℃）、酢酸クロルマジノン（融点：２１１〜２１５℃）、ファレカルシトリオール（融点：約１４３℃）、マジンドール（融点：約１７７〜１８４℃（分解））、クエン酸シルデナフィル（融点：約２００〜２０１℃）、ミノキシジル（融点：２４８℃）、ドロペリドール（融点：約１４５〜１４９℃）、クアゼパム（融点：１４８〜１５１℃）、ペンタゾシン（融点：１５４℃）、プロペリシアジン（融点：１１３〜１１８℃）、チミペロン（融点：２００〜２０３℃）、スルピリド（融点：１７５〜１８２℃（分解））、アモキサピン（融点：１７８〜１８２℃（分解））、マレイン酸リスリド（融点：約１９５℃（分解））、ニセルゴリン（融点：１３４〜１３８℃（分解））、ビペリデン（融点：１１２〜１１５℃）、レボドパ（融点：約２７５℃（分解））、カルバミン酸クロルフェネシン（融点：８８〜９１℃）、ダントロレンナトリウム（融点：２００℃以上（分解））、フマル酸ホルモテロール（融点：約１３８℃（分解））、アテノロール（融点：１５３〜１５６℃）、リルゾール（融点：約１１８℃）、フルマゼニル（融点：１９８〜２０２℃）、テオフィリン（融点：２７１〜２７５℃（分解））、メトトレキサート（融点：１８５〜２０４℃（分解））、アミドトリゾ酸（融点：２９１〜３０８℃（分解））、シロスタゾール（融点：１５８〜１６２℃）、アデニン（融点：約３６０℃（分解））、トルブタミド（融点：１２６〜１３２℃）、ファモチジン（融点：約１６４℃（分解））、ウルソデスオキシコール酸（融点：２００〜２０４℃）、スリンダク（融点：１８０〜１８７℃）、ピレノキシン（融点：約２４５℃（分解））、フルニソリド（融点：約２４３℃（分解））、ダナゾール（融点：２２３〜２２７℃（分解））及びタクロリムス水和物（融点：約１３０〜１３３℃）等が挙げられる。これらの有機化合物は、既知の方法により製造されたものを用いることができる。
（２）カルボキシビニルポリマー
アクリル酸を主体とした水膨潤性ビニルポリマーであり、別名、「カルボマー」といい、医薬品で通常用いられているものであれば特に制限されず、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。カルボマーとして、Ｍｗの異なる複数種、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）２９８４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）５９８４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＤＴ ２０５０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ １０、ハイビスワコー (登録商標)１０３、ハイビスワコー(登録商標)１０４、ハイビスワコー(登録商標)１０５などを用いることができる。
（３）レシチン
レシチンは、グリセリン骨格に脂肪酸残基とリン酸基、それに結合した塩基性化合物あるいは糖からなる化合物であり、別名、「ホスファチジルコリン」ともいう。一般的には、ダイズ、ナタネを起源とするもの、鶏卵を起源とするものを利用することができる。ただし、その種類については特に限定するものではない。レシチンは、油脂状のクルードレシチン、これを脱脂した粉末状の高純度レシチン、溶剤やクロマト技術等を用いて特定の成分の比率を高めた分別レシチン、完全又は部分的に水素添加し精製することで酸化安定性を高めた水添レシチン、またこれらのレシチンを酵素処理した酵素分解レシチンや酵素改質レシチン等の多種類に及ぶが、いずれを用いることもできる。
２．医療用複合有機化合物粉体の製造方法
この実施の形態に係る医薬用複合有機化合物粉体の製造方法は、難水溶性かつ結晶性の有機化合物粉体と、生理的に許容される塩と、生理的に許容されるポリオールと、カルボキシビニルポリマーとを混合して、有機化合物粉体を粉砕する工程と、粉砕後に、塩およびポリオールを除去する工程とを含む。さらに、好適な実施の形態に係る医薬用複合有機化合物粉体は、粉砕する工程中若しくは該工程後に、レシチンを添加する工程を含む。また、この実施の形態に係る医薬用複合有機化合物粉体の製造方法は、難水溶性の有機化合物粉体と、生理的に許容される塩と、生理的に許容されるポリオールとを混合して、有機化合物粉体を粉砕する工程と、粉砕後に、少なくとも塩およびポリオールを除去する工程とを含む。さらに、好ましくは、上記粉砕する工程中若しくは粉砕する工程後に、レシチンを添加する工程を含む。
（１）ポリオール
本実施の形態に係る製造方法に用いられるポリオールは、生理学上特に問題を生じることなく摂取することができる塩であれば特に限定されない。生理学的に許容されるポリオールとして、好ましくは、塩に対する溶解性の低いもの、水に対する溶解性が高いもの、凝固点が低いもの及び／又は引火点が高いものである。また、粉砕後の除去を簡便に行う場合には、生理学的に許容されるポリオールは、水に対する溶解性が高いことが好ましい。
ポリオールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、及び、ジエチレングリコール等を挙げることができ、好ましくは、プロピレングリコール又はグリセリンである。ポリオールの粘度としては、好ましくは、５０〜２００，０００（ｄＰａ・Ｓ）であり、より好ましくは１，０００〜５０，０００（ｄＰａ・Ｓ）であり、さらに好ましくは、５，０００〜３０，０００（ｄＰａ・Ｓ）である。
ポリオールの使用量は、粉砕対象である有機化合物１質量部に対して、０．７〜５０質量部であることが好ましく、２〜１５質量部であることがより好ましく、３〜１０質量部であることがさらに好ましい。また、使用するポリオールの種類は、粉砕対象である有機化合物の溶解性を考慮して、適宜決定することができる。さらに、該ポリオールは１種類のポリオールを用いてもよく、２種類以上のポリオールを混合して用いてもよい。
（２）塩
本実施の形態に係る製造方法に用いられる塩は、生理学上特に問題を生じることなく摂取することができる塩であれば特に限定されない。生理学的に許容される塩として、好ましくは、ポリオールに対する溶解性が低い塩、水に対する溶解性が高い塩及び／又は吸湿性の少なく有機化合物の微粉砕化に適した硬さを有している塩である。塩として、より好ましくは、これらの性質の２以上を備える塩である。塩のポリオールに対する溶解度は、好ましくは、１０（質量／容量）％以下である。また、粉砕後に塩の除去を簡便にする場合には、好適な塩は水に対する溶解性が高いものである。
好適な塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸水素二カリウム等が挙げられる。塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等を挙げることができ、好ましくは塩化ナトリウムである。
また、塩は、難水溶性医療用有機化合物と混合する前に、粉砕等を行って、粒子径を整えておいてもよい。塩の粒子径を予め調整する場合、粒子の体積平均径として、例えば、５〜３００μｍ、１０〜２００μｍであってもよいが、好ましくは０．０１〜３００μｍであり、より好ましくは０．１〜１００μｍであり、更に好ましくは、０．５〜５０μｍであり、最も好ましくは、１〜５μｍである。また、該塩の使用量は、有機化合物１質量部に対して、１〜１００質量部であることが好ましく、５〜５０質量部であることがより好ましく、１０〜３０質量部であることが更に好ましい。さらに、該塩は１種類の塩を用いてもよく、２種類以上の塩を混合して用いてもよい。
（３）製造工程
本実施の形態にかかる医療用複合有機化合物粉体は、好適には、「粉砕工程」、「レシチンの混合工程」、「濾過・水洗工程」および「乾燥工程」を順に経て製造される。ただし、「粉砕工程」と「レシチンの混合工程」を統合した一つの工程とし、粉砕しながら粉砕粒子にレシチンを混合するようにしても良い。また、医療用複合有機化合物粉体を含む懸濁液を製造する場合には、上記各工程を経て得られた医療用複合有機化合物粉体に、必要に応じて分散剤を加えて水と混合する。以下、「粉砕工程」、「レシチンの混合工程」、「濾過（分離）・水洗工程」および「乾燥工程」について説明する。
（４）粉砕工程
本実施の形態に係る製造方法において、有機化合物を湿式粉砕するために用いられる粉砕装置は、機械的手段によって有機化合物を微細にできる能力を有するものであれば、特に制限なく用いることができる。該粉砕装置として、例えば、ニーダー、二本ロール、三本ロール、フレットミル、フーバーマーラ、円盤ブレード混練分散機、二軸エクストルーダー等の通常用いられている粉砕装置を挙げることができる。
有機化合物を粉砕するには、粉砕装置内に有機化合物、塩およびカルボキシビニルポリマーを投入し、ポリオールを少しずつ加えながら混練するのが好ましい。混練時の粘度は、粉砕される有機化合物、塩、ポリオールの種類によって適宜決定することができる。粉砕温度は、粉砕される有機化合物や、粉砕装置等を考慮して適宜決定することができる。粉砕温度として、有機化合物の融解あるいは分解を低減できる温度であれば、特に制限はないが、好ましくは−５０〜５０℃であり、より好ましくは−２０〜３０℃であり、最も好ましくは、−１０〜２５℃である。また、粉砕時間は、粉砕される有機化合物、粉砕装置等を考慮して適宜決定することができる。粉砕時間は、例えば、１〜５０時間程度とすることができ、好ましくは、３〜３０時間であり、より好ましくは、５〜２０時間であり、最も好ましくは、６〜１８時間である。
カルボキシビニルポリマーの使用量は、粉砕対象である有機化合物１質量部に対して、０．００２〜０．９質量部であることが好ましく、０．００５〜０．４質量部であることがより好ましく、０．０３〜０．０７質量部であることがさらに好ましい。また、使用するカルボキシビニルポリマーの種類は、粉砕対象である有機化合物の種類を考慮して、適宜決定することができる。さらに、該カルボキシビニルポリマーは１種類を用いてもよく、２種類以上のＭｗの異なるものを混合して用いてもよい。
（５）レシチンの混合工程
レシチンは、粉砕中もしくは粉砕終了後の混練物と混合される。なお、この混練物に、カルボキシビニルポリマーが含まれていなくても良い。混合工程は、粉砕装置にて粉砕した後若しくは粉砕中にレシチンを混合して、同じ粉砕装置内で混練を継続することにより行うことができる。その他、混合用の別の装置（混合装置）を用意して、粉砕後の混練物を当該混合装置に移し、そこにレシチンを加えて混合工程を行うこともできる。レシチンの使用量は、粉砕対象である有機化合物１質量部に対して、０．０１〜１０質量部であることが好ましく、０．０５〜２質量部であることがより好ましく、０．１〜１．０質量部であることがさらに好ましい。レシチンは単独でも良いが、ポリオールとレシチンの混和物を加えることもできる。その場合、レシチンとポリオールとの混合比（重量比）は、レシチン１質量部に対してポリオール１〜１０質量部、より好ましくは１．５〜５質量部、さらに好ましくは２〜４質量部である。
（６）濾過（分離）・水洗工程
レシチンの混合後、濾過および水洗を行い、少なくとも塩及びポリオールを除去することにより、所望の大きさに微粉砕した医療用複合有機化合物粉体を得る。具体的には、レシチン混合後の混練物を、溶媒中に入れて、ホモジナイザー等を用いて均一に混合した後、濾過及び水洗を行うことにより、塩およびポリオールを除去することができる。該混練物を均一に混合する際に使用する溶媒は、ポリオールおよび塩が溶解し易く、かつ微粉砕された有機化合物が溶解し難い溶媒であって、かつ、生理学的に許容される溶媒であれば、特に限定されるものではない。該溶媒は、水が好ましいが、水以外の溶媒も使用することができる。該水以外の溶媒として、例えば、酢酸、メタノール、エタノール等の有機溶媒と水との混合液がある。また、濾過方法は、特に限定されるものではなく、通常、有機化合物の含有物を濾過するために用いられる公知の方法で行うことができる。該濾過方法として、例えば、減圧濾過法、加圧濾過法、限外濾過膜法がある。また、濾過と同様に塩およびポリオールを除去する方法として、遠心分離法がある。遠心分離の具体的な方法は、レシチン混合後の混練物を、溶媒中に入れて、ホモジナイザー等を用いて均一に混合した後、遠心分離機にて微粉砕された有機化合物を沈降させ、上澄を除去する。この操作を繰り返すことにより、塩及びポリオールを除去できる。上澄液の電気伝導度を測定することにより、洗浄の終点を求めることができる。すなわち、例えば、上澄液の電気伝導度が１０μＳ／ｃｍであれば、塩化ナトリウムの濃度は約５ｐｐｍと予測できるので、物質の特性に合わせて、終点の電気伝導度を決めればよい。
微粉砕した医療用複合有機化合物の粒子は、通常、高い表面エネルギーを有しているため、凝集し易い。従って、塩等を除去した後、二次凝集を防止するための添加剤を加えてもよい。該二次凝集防止剤として、例えば、アルキル硫酸塩、Ｎ−アルキロイルメチルタウリン塩、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、クエン酸ナトリウム、精製大豆レシチン、リン脂質、Ｄ−ソルビトール、乳糖、キシリトール、アラビアゴム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、スルホコハク酸エステル塩、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、N-アシル-グルタミン酸塩、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、カゼインナトリウム、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等がある。特に、アルキル硫酸塩およびＮ−アルキロイルメチルタウリン塩が好ましく、その中でも特に、ドデシル硫酸ナトリウムおよびＮ−ミリストイルメチルタウリンナトリウムが好ましい。二次凝集防止剤は、１種類を用いてもよく、２種類以上の二次凝集防止剤を混合して用いてもよい。
（７）乾燥方法
塩及びポリオールを除去（完全に除去していない場合でも低減できていれば、「除去」という）した後、乾燥処理を行うことにより得られた医療用複合有機化合物粉体から、塩等の除去に用いた溶媒を除去することができる。該乾燥方法は、特に限定されるものではなく、通常、有機化合物を乾燥するために用いられる方法で行うことができる。該乾燥方法として、例えば、減圧乾燥法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法等がある。該乾燥における乾燥温度や乾燥時間等は特に制限されるものではないが、医療用複合有機化合物粒子の化学的安定性の保持及び粒子の二次凝集を防止するめに、該乾燥は低温で行うことが好ましく、減圧乾燥法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法で行うことが好ましい。
３．剤型
本実施の形態に係る製造方法により得られる医療用複合有機化合物粉体を構成する微粒子のＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径の範囲としては、好ましくは２０〜４００ｎｍ、より好ましくは２０〜３００ｎｍ以下であり、更に好ましくは５０〜１５０ｎｍである。
本実施の形態に係る製造方法により得られる医療用複合有機化合粉体は、製剤特性にも優れており、様々な剤型の医薬品として用いることができる。例えば、吸入剤として使用する場合、粉砕後の塩及びポリオールを除去して得られた医療用複合有機化合物粉体の含溶媒固形物（以降、ウェットケーキという。）を水に縣濁させ、凍結噴霧乾燥法により１〜３０μｍ程度の多孔質粒子として調整することができる。粒子の分散性を改善するため、該水に界面活性剤を少量添加してもよい。また、同様に分散性を改善するために、エタノールのような揮発性の添加剤を少量添加してもよい。揮発性の添加剤を添加した場合には、乾燥時にエタノールの留去が可能であるため、界面活性剤を添加する場合よりも、刺激性を改善することができる。
医療用複合有機化合物粉体を、注射剤、点眼剤、軟膏剤、経皮吸収剤等に使用する場合は、ウェットケーキに、二次凝集防止剤を添加して水分散体を調製して用いることができる。該二次凝集防止剤として、例えば、公知の界面活性剤等がある。具体的には、塩やポリオールを除去した後に添加し得る二次凝集防止剤で挙げた化合物を用いることができる。二次凝集防止剤として、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー等の高分子を使用した水分散体は、ＤＤＳ剤として使用することができる。また、水分散体調製時に、通常使用されている装置等を用いてもよい。該装置として、例えば、ホモジナイザー、ホモミキサー、超音波分散機、高圧ホモジナイザー等を挙げることができる。
該水分散体は、減圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥又は凍結噴霧乾燥等により粉末化することもできる。このようにして調製した粉体は、水に対する再分散性に優れるため、用時調製用の注射剤及び点眼剤、経口剤として優れた特性を有する。
また、医療用複合有機化合物粉体を、油状物質中に分散させ、軟膏剤、カプセル剤、経皮吸収剤等に使用することもできる。該油状物質は、通常製剤化において用いられる物質であれば、特に限定されるものではない。該油状物質として、例えば、流動パラフィン、ワセリン、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、植物油等が挙げられる。該油状物質は１種類で用いても良く、２種類以上の油状物質を混合して用いてもよい。また、油状物質分散体調製時に、通常使用されている装置等を用いてもよい。該装置として、例えば、ホモジナイザー、ホモミキサー、超音波分散機、高圧ホモジナイザー、二本ロール、三本ロール、円盤ブレード混練分散機、二軸エクストルーダー等がある。
次に、本発明の実施例について、比較例と比較しながら説明する。
１．カルボキシビニルポリマー添加による粉砕
まず、カルボキシビニルポリマーを加えた粉砕実験について説明する。粉砕前後の乾燥粉末の平均粒径は、ＢＥＴ式比表面積測定装置（Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭ−１２０１型、マウンテック社製）を用いて測定したＢＥＴ比表面積を前述の式（１）により換算して求めた。また、粉砕前後の粉体の観察には、走査型電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ： ＳＥＭ、ＶＥ−７８００型、キーエンス社製）を用いた。
（実施例１）フェノフィブラートの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に、平均粒子径６，６４０ｎｍのフェノフィブラート（融点：８０〜８３℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで、均一に混合した後、グリセリン０．３６ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径３３８ｎｍの粉砕パウダー０．０７３ｇを得た。
（比較例１）フェノフィブラートの粉砕実験
カルボキシビニルポリマーを添加していない点を除き、実施例１と同一条件にてフェノフィブラートを粉砕した。その結果、平均粒子径６７２ｎｍの粉砕パウダー０．０７５ｇを得た。
（実施例２）フェルビナクの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径３４，０００ｎｍのフェルビナク（融点：１６３〜１６６℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３３ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径２０７ｎｍの粉砕パウダー０．０８１ｇを得た。
（比較例２）フェルビナクの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径３４，０００ｎｍのフェルビナク（融点：１６３〜１６６℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３６ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径５３５ｎｍの粉砕パウダー０．０８５ｇを得た。
（実施例３）プランルカスト水和物の粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径１，０８８ｎｍのプランルカスト水和物（融点：約２３１〜２３５℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．４２ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径６２ｎｍの粉砕パウダー０．０９０ｇを得た。
（比較例３）プランルカスト水和物の粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径１，０８８ｎｍのプランルカスト水和物（融点：約２３１〜２３５℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３６ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径７３ｎｍの粉砕パウダー０．０９８ｇを得た。
（実施例４）ミコナゾールの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径１０，９００ｎｍのミコナゾール（融点：８４〜８７℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３４５ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１４２ｎｍの粉砕パウダー０．０５８ｇを得た。
（比較例４）ミコナゾールの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径１０，９００ｎｍのミコナゾール（融点：８４〜８７℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３３ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径３５８ｎｍの粉砕パウダー０．０６０ｇを得た。
（実施例５）プロピオン酸フルチカゾンの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径７，８５０ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３７５ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径７１ｎｍの粉砕パウダー０．０７１ｇを得た。
（比較例５）プロピオン酸フルチカゾンの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径７，８５０ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３３ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１１４ｎｍの粉砕パウダー０．０７５ｇを得た。
（実施例６）インドメタシンの粉砕実験
０．２Ｌニーダー（分解型ニーダー、吉田製作所製）に、平均粒子径３，９６０ｎｍのインドメタシン（融点：１５５〜１６２℃）８ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１７０ｇ及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン３６ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、５℃で１０時間粉砕を行なった。その後、内容物を１Ｌの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径５８．５ｎｍのインドメタシンの粉砕パウダー７ｇを得た。
（比較例６）インドメタシンの粉砕実験
０．２Ｌニーダー（分解型ニーダー、吉田製作所製）に、平均粒子径３，９６０ｎｍのインドメタシン（融点：１５５〜１６２℃）８ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１７０ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン３５．５ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、５℃で８時間粉砕を行なった。その後、内容物を１Ｌの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１４１ｎｍのインドメタシンの粉砕パウダー７ｇを得た。
表１に、実施例１〜６および比較例１〜６の結果を示す。また、図１および図２に、それぞれ実施例２で得られたフェルビナクの粉砕パウダーのＳＥＭ写真（倍率：１万倍）および当該ＳＥＭ写真上の一部を拡大したＳＥＭ写真（倍率：２万倍）を、図３および図４に、それぞれ比較例２で得られたフェルビナクの粉砕パウダーのＳＥＭ写真（倍率：１万倍）および当該ＳＥＭ写真上の一部を拡大したＳＥＭ写真（倍率：２万倍）を、図５および図６に、それぞれ実施例５で得られたプロピオン酸フルチカゾンの粉砕パウダーのＳＥＭ写真（倍率：１万倍）および当該ＳＥＭ写真上の一部を拡大したＳＥＭ写真（倍率：２万倍）を、図７および図８に、それぞれ比較例５で得られたプロピオン酸フルチカゾンの粉砕パウダーのＳＥＭ写真（倍率：１万倍）および当該ＳＥＭ写真上の一部を拡大したＳＥＭ写真（倍率：２万倍）を示す。
表１に示すように、カルボキシビニルポリマーを添加して粉砕することにより、明かに、各医薬用有機化合物の平均粒子径が小さくなった。また、図１と図３（または図２と図４）、図５と図７（または図６と図８）を比較すると、カルボキシビニルポリマーを加えて粉砕したパウダーの方が、カルボキシビニルポリマーを加えないで粉砕したパウダーに比べて粒子径が小さいことがわかる。これらＳＥＭ写真の比較結果は、表１に示すデータとも一致する。
２．カルボキシビニルポリマーおよびレシチン添加による粉砕
次に、カルボキシビニルポリマーおよびレシチンを添加した粉砕実験について説明する。粉砕前後の粉末の平均粒径の測定は、ＢＥＴ式比表面積測定装置（Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭ−１２０１型、マウンテック社製）を用いて行った。また、懸濁液中の粒子の粒径は、粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて測定した。「Ｄ５０」は、粒度分布において粒子の大きい方から（あるいは小さい方から）数えて積算値５０％の粒子の直径（中心粒子径という）である。「Ｄ９０」は、粒度分布において粒子の小さい方から数えて積算値９０％の粒子の直径（９０％径という）である。「ＤＶ」は、体積平均粒径（平均粒子径という）である。
（実施例７）フェノフィブラートの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径６，６４０ｎｍのフェノフィブラート（融点：８０〜８３℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３６ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。さらに、得られた粉砕混練物に精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）０．１ｇを均一に混合し、２０℃で５０回転混練した。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、パウダー０．０９４ｇを得た。次に、得られたフェノフィブラート含有パウダー０．０５ｇに、分散剤として１％ドデシル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１５９．２ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１３５．１ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１９９．６ｎｍであった。
（比較例７）フェノフィブラートの粉砕実験
実施例１で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％ドデシル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）５５６．５ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）４５７．２ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）７４２．６ｎｍであった。
（比較例８）フェノフィブラートの粉砕実験
比較例１で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％ドデシル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）６２９．５ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）８９３．６ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１，８６７ｎｍであった。
（実施例８）フェルビナクの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径３４，０００ｎｍのフェルビナク（融点：１６３〜１６６℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３３ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。さらに、得られた粉砕混練物に精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）０．１ｇを均一に混合し、２０℃で５０回転混練した。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、パウダー０．１０６ｇを得た。次に、得られたフェルビナク含有パウダー０．０５ｇに、分散剤として１％Ｎ−ミリストイルメチルタウリンナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１４７．１ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１２１．５ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１９２．３ｎｍであった。
（比較例９）フェルビナクの粉砕実験
実施例２で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％Ｎ−ミリストイルメチルタウリンナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）５，６１８ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）２７３．０ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１０，３２１ｎｍであった。
（比較例１０）フェルビナクの粉砕実験
比較例２で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％Ｎ−ミリストイルメチルタウリンナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）６１０．８ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）４９８．２ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）８４２．８ｎｍであった。
（実施例９）プランルカスト水和物の粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径１，０８８ｎｍのプランルカスト水和物（融点：約２３１〜２３５℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．４２ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。さらに、得られた粉砕混練物に精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）０．２ｇを均一に混合し、２０℃で５０回転混練した。その後、内容物を５０ｍＬの０．１
ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、パウダー０．１１９ｇを得た。次に、得られたプランルカスト水和物含有パウダー０．０５ｇに、分散剤として１％ドデシル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１０５．３ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）８９．９ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１３１．７ｎｍであった。
（比較例１１）プランルカスト水和物の粉砕実験
実施例３で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％ドデシル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）４３，８０４ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）３８，３０６ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）３９，８４５ｎｍであった。
（比較例１２）プランルカスト水和物の粉砕実験
比較例３で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％ドデシル硫酸ナトリウム５ｇを加え、を加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）５０，５１０ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）４６，２２７ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）５９，８５６ｎｍであった。
（実施例１０）ミコナゾールの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径１０，９００ｎｍのミコナゾール（融点：８４〜８７℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３４５ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。さらに、得られた粉砕混練物に精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）０．１ｇを均一に混合し、２０℃で５０回転混練した。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、パウダー０．０７５ｇを得た。次に、得られたミコナゾール含有パウダー０．０５ｇに、分散剤として１％ドデシル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１４４．９ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１２６．５ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１８２ｎｍであった。
（比較例１３）ミコナゾールの粉砕実験
実施例４で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％ドデシル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１５５．５ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１３６ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１９３．６ｎｍであった。
（比較例１４）ミコナゾールの粉砕実験
比較例４で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％ドデシル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）２０，０５９ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１７，５６２ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）２２，７２９ｎｍであった。
（実施例１１）プロピオン酸フルチカゾンの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に平均粒子径７，８５０ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇ、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）０．００５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．３７５ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。さらに、得られた粉砕混練物に精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）０．１５ｇを均一に混合し、２０℃で５０回転混練した。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、パウダー０．０９２ｇを得た。次に、得られたプロピオン酸フルチカゾン含有パウダー０．０５ｇに、分散剤として１％Ｎ−ミリストイルメチルタウリンナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）９６ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）７９ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１２７．２ｎｍであった。
（比較例１５）プロピオン酸フルチカゾンの粉砕実験
実施例５で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％Ｎ−ミリストイルメチルタウリンナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）９０２．３ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１２６．２ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）２，１２９ｎｍであった。
（比較例１６）プロピオン酸フルチカゾンの粉砕実験
比較例５で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％Ｎ−ミリストイルメチルタウリンナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）３，５０８ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）３，３１５ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）４，４０６ｎｍであった。
（実施例１２）インドメタシンの粉砕実験
０．２Ｌニーダー（分解型ニーダー、吉田製作所製）に、平均粒子径３，９６０ｎｍのインドメタシン（融点：１５５〜１６２℃）８ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１７０ｇ及びカルボキシビニルポリマー０．５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン３９ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、５℃で１０時間粉砕を行なった。その後、得られた粉砕混練物に精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）１６ｇおよびグリセリン２３ｇを均一に混合し、１０℃で１時間混練した。その後、内容物を１Ｌの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、パウダー１１．１ｇを得た。次に、得られたインドメタシン含有パウダー０．０５ｇに、分散剤として１％Ｎ−ミリストイルメチルタウリンナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１０３ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）８３．９ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１３９．２ｎｍであった。
（比較例１７）インドメタシンの粉砕実験
実施例６で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％Ｎ−ミリストイルメチルタウリンナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１２３．７ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）９９．７ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１６６．３ｎｍであった。
（比較例１８）インドメタシンの粉砕実験
比較例６で作製したパウダー０．０５ｇに、分散剤として１％Ｎ−ミリストイルメチルタウリンナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）３１９．９ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）２３８．３ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）４６１．５ｎｍであった。
表２に、実施例７〜１２および比較例７〜１８の結果を示す。表２に示すように、カルボキシビニルポリマーとレシチンの添加により調製したパウダーは、水に対する再分散性が高く、懸濁液中の平均粒子径が小さくなることがわかった。これに対して、レシチンを添加しないで作製したパウダーは、懸濁液中で十分に分散しにくいことがわかった。
３．レシチン添加による捕集効率の改善
次に、粉砕粒子にレシチンを添加したものの捕集効率の改善実験について説明する。特記する場合を除き、粉末の平均粒径の測定は、ＢＥＴ式比表面積測定装置（Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭ−１２０１型、マウンテック社製）を用いて行った。また、懸濁液中の粒子の粒径は、粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて測定した。「Ｄ５０」は、粒度分布において粒子の大きい方から（あるいは小さい方から）数えて積算値５０％の粒子の直径（中心粒子径という）である。「Ｄ９０」は、粒度分布において粒子の小さい方から数えて積算値９０％の粒子の直径（９０％径という）である。「ＤＶ」は、体積平均粒径（平均粒子径という）である。
（実施例１３）アムホテリシンＢの粉砕捕集実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に、平均粒子径１３,４２３ｎｍのアムホテリシンＢ（融点：１７０℃以上で分解）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇを仕込んで、均一に混合した後、グリセリン０．３６ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。
ここで、粉砕前のアムホテリシンＢの平均粒子径１３,４２３ｎｍは、以下の要領で測定した値である。まず、アムホテリシンＢ０．０１ｇに、分散剤として０．０３％ラウリル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９９ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した。その結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１３,４２３ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１１,８４３ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１５,１８１ｎｍであった。
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）を用いて粉砕して得られた粉砕混練物に精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）０．１ｇを均一に混合し、瑪瑙乳鉢にて混練した。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、遠心分離（６０００ｒｐｍ、１０分間、ＣＮ−２０６０,アズワン株式会社製）し、上澄を除去した。この操作を４回実施後、ウェットケーキを得た。ウェットケーキ５１２ｍｇに精製水を３ｇ加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、縣濁液３．５ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１２２ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）９６ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１７４ｎｍであった。
（比較例１９）アムホテリシンＢの粉砕捕集実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に、実施例１３にて用いた平均粒子径１３,４２３ｎｍのアムホテリシンＢ（融点：１７０℃以上で分解）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇを仕込んで、均一に混合した後、グリセリン０．３６ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させたが、粉砕された粒子は、遠心分離後に浮遊して回収できなかった。また、濾過を実施しても、粒子が透過してしまい、回収できなかった。
（実施例１４）アシクロビルの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に、平均粒子径６０,３７１ｎｍのアシクロビル（融点：約３００℃で分解）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇを仕込んで、均一に混合した後、グリセリン０．1ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。
ここで、粉砕前のアシクロビルの平均粒子径６０,３７１ｎｍは、以下の要領で測定した値である。まず、アシクロビル０．０１ｇに、分散剤として０．０３％ラウリル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９９ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）６０,３７１ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）５２,９９７ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）６９,３７１ｎｍであった。
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）を用いて粉砕して得られた粉砕混練物に精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）０．２ｇを均一に混合し、瑪瑙乳鉢にて混練した。その後、内容物を５０ｍＬの水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、遠心分離（６０００ｒｐｍ、１０分間、ＣＮ−２０６０,アズワン株式会社製）し、上澄を除去した。この操作を３回実施後、得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、粉砕パウダー０．０８５ｇを得た。この粉末０．０１ｇに０．１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を１ｍＬ加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９９ｇを加えて縣濁液４６．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１５３ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１２４ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）２２５ｎｍであった。
（比較例２０）アシクロビルの粉砕実験
水冷式フーバーマーラー（株式会社井元製作所製）に、実施例１４にて用いた平均粒子径６０,３７１ｎｍのアシクロビル（融点：約３００℃で分解）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）１．６ｇを仕込んで、均一に混合した後、グリセリン０．１ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し、粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、遠心分離（６０００ｒｐｍ、１０分間、ＣＮ−２０６０,アズワン株式会社製）し、上澄を除去した。この操作を繰り返し実施すると、沈殿物は徐々に少なくなり、３回実施すると沈降物はみとめられなくなった。
（実施例１５）インドメタシンの粉砕回収実験
２Ｌニーダー（井上製作所製）に、平均粒子径３，９６０ｎｍのインドメタシン（融点：１５５〜１６２℃）３８ｇおよび粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）６０８ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン７８ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、５℃で２時間粉砕を行なった。この混練物は平均粒子径１５４ｎｍのインドメタシンを含む。
ここで、混練物中のインドメタシンの平均粒子径１５４ｎｍは、以下の要領で測定した値である。インドメタシンを含有する混練物０．０５ｇに、分散剤として０．１％レシチン・０．０３％ラウリル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１５４ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１１８ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）２１３ｎｍであった。
２Ｌニーダー（井上製作所製）にて粉砕して得られた混練物の一部６２８ｇ（インドメタシン３３ｇ含む量）及び精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）６６ｇを仕込んで均一に混合した。その後、内容物の一部約１０ｇ（インドメタシン０．４９ｇ含む量）を５０ｍＬの精製水中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、遠心分離し、塩およびグリセリンを除いた。この操作を繰り返し、遠心後の上澄み液の電気電導度が１０μＳ／ｃｍ以下になるまで洗浄した。遠心分離洗浄は、７回実施した（８μＳ／ｃｍ）。得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、粉砕パウダー０．６９ｇ（インドメタシン含量０．４５ｇ）を得た。回収率は９２％であった。また、得られたインドメタシン含有粉砕パウダー０．０１ｇに、分散剤として０．１％ラウリル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９９ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１３７ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１２２ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１６４ｎｍであった。
（比較例２１）インドメタシンの粉砕回収実験
実施例１５にて得られた粉砕混練物の一部約１０ｇ（インドメタシン０．５１ｇ含む量）を５０ｍＬの精製水中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、遠心分離し、塩およびグリセリンを除いた。この操作を繰り返し、遠心後の上澄み液の電気電導度が１０μＳ／ｃｍ以下になるまで洗浄した。遠心分離洗浄は、６回実施した（４μＳ／ｃｍ）。得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、粉砕パウダー０．３５ｇ（インドメタシン含量０．３５ｇ）を得た。回収率は６９％であった。また、得られたインドメタシン含有粉砕パウダー０．０１ｇに、分散剤として０．１％ラウリル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９９ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）１,４８４ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）２０１ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）４，０１２ｎｍであった。一部粒子が凝集していたため、ＤＶ、Ｄ５０、Ｄ９０の差が大きい結果となったものと推察される。
（実施例１６）インドメタシンの粉砕回収実験
２Ｌニーダー（井上製作所製）に、平均粒子径３，９６０ｎｍのインドメタシン（融点：１５５〜１６２℃）３８ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径：５μｍ）６０８ｇ及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０：日光ケミカルズ製）１．９ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン７８ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、５℃で２時間粉砕を行なった。この混練物は平均粒子径９６ｎｍのインドメタシンを含む。
ここで、混練物中のインドメタシンの平均粒子径９６ｎｍは、以下の要領で測定した値である。インドメタシンを含有する混練物０．０５ｇに、分散剤として０．１％レシチン・０．０３％ラウリル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）９６ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）７２ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１４２ｎｍであった。
２Ｌニーダー（井上製作所製）にて粉砕して得られた混練物の一部５３２ｇ（インドメタシン２８ｇ含む量）及び精製水添大豆レシチン−グリセリン混和物（１：３重量比）５７ｇを仕込んで均一に混合した。その後、内容物の一部約１０ｇ（インドメタシン０．４８ｇ含む量）を５０ｍＬの精製水中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、遠心分離し、塩およびグリセリンを除いた。この操作を繰り返し、遠心後の上澄み液の電気電導度が１０μＳ／ｃｍ以下になるまで洗浄した。遠心分離洗浄は、７回実施した（４μＳ／ｃｍ）。得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、粉砕パウダー０．６５ｇ（インドメタシン含量０．４２ｇ）を得た。回収率は８７％であった。また、得られたインドメタシン含有粉砕パウダー０．０１ｇに、分散剤として０．１％ラウリル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９９ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）９４ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）７９ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）１２５ｎｍであった。
（比較例２２）インドメタシンの粉砕回収実験
実施例１６の粉砕混練物の一部約１０ｇ（インドメタシン０．５４ｇ含む量）を５０ｍＬの精製水中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、遠心分離し、塩およびグリセリンを除いた。この操作を繰り返し、遠心後の上澄み液の電気電導度が１０μＳ／ｃｍ以下になるまで洗浄した。遠心分離洗浄は、６回実施した（７μＳ／ｃｍ）。得られたウェットケーキを３０℃の減圧下で乾燥し、粉砕パウダー０．３６ｇ（インドメタシン含量０．３６ｇ）を得た。回収率は６７％であった。また、得られたインドメタシン含有粉砕パウダー０．０１ｇに、分散剤として０．１％ラウリル硫酸ナトリウム５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散し、精製水４４．９９ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ Ｎａｎｏ Ｓ、ベックマンコールター社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、当該粒度分布は、平均粒子径（ＤＶ）２０２ｎｍ、中心粒子径（Ｄ５０）１６３ｎｍ、９０％径（Ｄ９０）２６９ｎｍであった。
実施例１３，１４および比較例１９，２０の結果より、粉砕後にレシチンを添加したものは粒子として回収できたが、レシチンを添加しなかったものは回収できなかった。比較例１９の場合には、粒子が充分に小さくかつ安定して存在しているため、遠心分離で沈降せず、また、粒子が濾過膜を透過してしまうためであると考えられる。比較例２０の場合には、粒子の比表面積が大きくなって溶解速度が速くなり、洗浄工程中に溶解してしまったものと考えられる。一方、実施例１３，１４の場合には、微細化粒子の表面にレシチンが吸着等の作用をし、溶解速度を遅くし、また、比重を重くすることにより、遠心分離が可能になったと考えられる。
また、実施例１５，１６および比較例２１，２２の結果より、カルボキシビニルポリマーの有無に関わらず、レシチンを添加すると回収率が向上することがわかった。また、レシチンの添加により、粒子の分散性が高まることがわかった。この結果および実施例１２、比較例１７，１８の結果から明らかなように、高い粉砕効率、高い再分散性、高い捕集効率の互いに相反する要望を応えることができた。
本発明の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法により、安全かつ簡便に、難水溶性有機化合物を従来よりも微細化でき、さらには生産効率（粒子回収率）も向上させることができるため、医薬及び診断薬の分野で利用が可能である。

Claims (22)

  1. 難水溶性かつ結晶性の有機化合物の粒子表面の一部若しくは全部がカルボキシビニルポリマーで覆われ、
    上記カルボキシビニルポリマーで覆われた状態の粒子のＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が４００ｎｍ以下である医薬用複合有機化合物粉体。
  2. 前記有機化合物は、フェノフィブラート、フェルビナク、プランルカスト水和物、ミコナゾール、プロピオン酸フルチカゾン、インドメタシン、アムホテリシンＢ、アシクロビル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ザフィルルカスト、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上である、請求項１に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  3. 前記ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が５０〜４００ｎｍのフェノフィブラート粉体である請求項２に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  4. 前記ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が５０〜４００ｎｍのフェルビナク粉体である請求項２に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  5. 前記ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が２０〜７０ｍのプランルカスト水和物粉体である請求項２に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  6. 前記ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が５０〜３００ｎｍのミコナゾール粉体である請求項２に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  7. 前記ＢＥＴ比表面積から換算される平均粒子径が２０〜１００ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン粉体である請求項２に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  8. 平均粒子径が２０〜１２０ｎｍのインドメタシン粉体である請求項２に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  9. 前記カルボキシビニルポリマーまたは前記有機化合物の粒子表面に、さらにレシチンを有することを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  10. 請求項９に記載の医薬用複合有機化合物粉体を分散してなる懸濁液。
  11. 難水溶性かつ結晶性の有機化合物粉体と、生理的に許容される塩と、
    生理的に許容されるポリオールと、カルボキシビニルポリマーとを混合して上記有機化合物粉体を粉砕する工程と、
    粉砕後に、少なくとも上記塩および上記ポリオールを除去する工程と、
    を含む、医薬用複合有機化合物粉体の製造方法。
  12. 前記粉砕する工程中若しくは該工程後に、さらに、レシチンを添加する工程を含む請求項１１に記載の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法。
  13. 前記有機化合物は、フェノフィブラート、フェルビナク、プランルカスト水和物、ミコナゾール、プロピオン酸フルチカゾン、インドメタシン、アムホテリシンＢ、アシクロビル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ザフィルルカスト、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上である、請求項１１または請求項１２に記載の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法。
  14. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸水素二カリウムからなる群より選ばれる１以上である、請求項１１または請求項１２に記載の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法。
  15. 前記ポリオールは、グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである請求項１１または請求項１２に記載の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法。
  16. 前記塩が塩化ナトリウムであり、前記ポリオールがグリセリンである請求項１１または請求項１２に記載の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法。
  17. 難水溶性の有機化合物の粒子表面にレシチンを有する複合体粒子、または当該有機化合物とレシチンとがナノレベルで複合した複合体粒子から成り、
    体積換算により求められる平均粒子径が４００ｎｍ以下である医薬用複合有機化合物粉体。
  18. 前記有機化合物は、フェノフィブラート、フェルビナク、プランルカスト水和物、ミコナゾール、プロピオン酸フルチカゾン、インドメタシン、アムホテリシンＢ、アシクロビル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ザフィルルカスト、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上である、請求項１７に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  19. 前記平均粒子径が５０〜２５０ｎｍのアムホテリシンＢ、アシクロビルまたはインドメタシンの内の少なくともいずれか１種類の粉体である請求項１８に記載の医薬用複合有機化合物粉体。
  20. 請求項１７から請求項１９のいずれか１つに記載の医薬用複合有機化合物粉体を分散してなる懸濁液。
  21. 難水溶性の有機化合物粉体と、生理的に許容される塩と、生理的に許容されるポリオールとを混合して上記有機化合物粉体を粉砕する工程と、
    粉砕後に、少なくとも上記塩および上記ポリオールを除去する工程と、
    を含む、医薬用複合有機化合物粉体の製造方法。
  22. 前記粉砕する工程中若しくは該工程後に、さらに、レシチンを添加する工程を含む請求項２１に記載の医薬用複合有機化合物粉体の製造方法。

JP2010529625A 2008-09-19 2009-09-15 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液 Active JP5536654B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010529625A JP5536654B2 (ja) 2008-09-19 2009-09-15 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008241855 2008-09-19
JP2008241855 2008-09-19
PCT/JP2009/004596 WO2010032434A1 (ja) 2008-09-19 2009-09-15 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液
JP2010529625A JP5536654B2 (ja) 2008-09-19 2009-09-15 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2010032434A1 true JPWO2010032434A1 (ja) 2012-02-02
JP5536654B2 JP5536654B2 (ja) 2014-07-02

Family

ID=42039283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010529625A Active JP5536654B2 (ja) 2008-09-19 2009-09-15 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20110165259A1 (ja)
EP (1) EP2345426B1 (ja)
JP (1) JP5536654B2 (ja)
KR (1) KR101455446B1 (ja)
CN (1) CN102149410B (ja)
CA (1) CA2737543C (ja)
ES (1) ES2467676T3 (ja)
IL (1) IL211121A (ja)
MX (1) MX2011002847A (ja)
PT (1) PT2345426E (ja)
RU (1) RU2535017C2 (ja)
TW (1) TWI440479B (ja)
WO (1) WO2010032434A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI519323B (zh) * 2010-11-02 2016-02-01 帝國製藥股份有限公司 含有聯苯乙酸之外用貼附劑
JP6037607B2 (ja) * 2011-11-10 2016-12-07 株式会社日本触媒 有機結晶
ES2952419T3 (es) 2012-05-11 2023-10-31 Activus Pharma Co Ltd Nanopolvo de compuesto orgánico, método de producción del mismo, y suspensión
CN103664773A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 南京易亨制药有限公司 米力农的制备方法和精制方法
TWI773641B (zh) * 2015-05-08 2022-08-11 日商活效製藥股份有限公司 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑
KR102551708B1 (ko) 2015-06-04 2023-07-06 크리티테크, 인크. 수집 장치 및 사용 방법
EP3439635B1 (en) 2016-04-04 2020-12-09 Crititech, Inc. Formulations for solid tumor treatment
CA3063420A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Crititech, Inc. Treatment of epithelial cysts by intracystic injection of antineoplastic particles
JP6840869B2 (ja) 2017-06-14 2021-03-10 クリチテック，インコーポレイテッド 肺障害の治療方法
KR20200064112A (ko) 2017-10-03 2020-06-05 크리티테크, 인크. 암의 치료를 위한 면역치료제의 전신 전달과 조합된 항신생물성 입자의 국소 전달
CN110859675B (zh) * 2019-10-21 2021-07-09 昆山洁宏无纺布制品有限公司 一种广谱长效抗菌医用手术包
CN112557573B (zh) * 2020-12-31 2023-05-05 成都普康生物科技有限公司 一种测定aeea-aeea含量的方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
JP2750173B2 (ja) * 1989-10-17 1998-05-13 三共株式会社 難溶性化合物の湿式粉砕方法
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP2683458B2 (ja) 1991-03-07 1997-11-26 東洋インキ製造株式会社 β型ジオキサジン顔料の製造法
CA2091152C (en) 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
IL111477A (en) * 1994-10-31 1999-07-14 Makhteshim Chem Works Ltd Stable lycophene concentrates and process for their preparation
JP2791317B2 (ja) * 1995-12-26 1998-08-27 株式会社三和化学研究所 多層フィルム製剤
GB9715751D0 (en) 1997-07-26 1997-10-01 Ciba Geigy Ag Formulations
JP5102423B2 (ja) 2000-04-20 2012-12-19 オバン・エナジー・リミテッド 改善された水不溶性薬剤粒子の処理
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
JP4073001B2 (ja) 2002-03-27 2008-04-09 クミアイ化学工業株式会社 顆粒状水和剤
JP2003342493A (ja) * 2002-05-27 2003-12-03 Konica Minolta Holdings Inc 有機化合物の精製方法
CN100351316C (zh) 2003-06-20 2007-11-28 东洋油墨制造株式会社 β型铜酞菁颜料的制造方法及其用途
JP2005008806A (ja) * 2003-06-20 2005-01-13 Toyo Ink Mfg Co Ltd β型銅フタロシアニン顔料の製造方法
US7371870B2 (en) * 2003-06-26 2008-05-13 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Benzimidazolone compound
KR100638041B1 (ko) * 2003-12-24 2006-10-23 주식회사 삼양사 수용성 약물의 경구투여용 나노입자 조성물 및 그의제조방법
EP1621200A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-01 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate
MXPA04008735A (es) * 2004-09-09 2006-03-13 Gcc Technology And Processes S Composiciones de mortero mejoradas a base de clinker ultra-fino, arena refinada y aditivos quomicos.
EA013741B1 (ru) * 2004-12-15 2010-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Дисперсии наночастиц такролимуса с повышенными растворимостью в воде и биодоступностью, способы их приготовления и применения
WO2006087919A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 難水溶性物質含有微細化組成物
JP2006255519A (ja) * 2005-03-15 2006-09-28 Masumi Kusunoki 媒体循環型粉砕装置
DE102005016873A1 (de) * 2005-04-12 2006-10-19 Magforce Nanotechnologies Ag Nanopartikel-Wirstoff-Konjugate
WO2007007403A1 (ja) * 2005-07-13 2007-01-18 Miyoshi Kasei, Inc. 表面処理粉体及びこれを含有する化粧料
US20070178051A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
TWI405590B (zh) * 2007-04-06 2013-08-21 Activus Pharma Co Ltd 微粉碎化有機化合物粒子之製法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2345426A1 (en) 2011-07-20
EP2345426A4 (en) 2012-01-11
KR20110063830A (ko) 2011-06-14
CA2737543C (en) 2015-01-06
EP2345426B1 (en) 2014-03-05
US9782484B2 (en) 2017-10-10
CA2737543A1 (en) 2010-03-25
CN102149410A (zh) 2011-08-10
US20110165259A1 (en) 2011-07-07
RU2011114292A (ru) 2012-10-27
IL211121A0 (en) 2011-04-28
KR101455446B1 (ko) 2014-10-27
US20140038931A1 (en) 2014-02-06
TWI440479B (zh) 2014-06-11
ES2467676T3 (es) 2014-06-12
TW201014615A (en) 2010-04-16
WO2010032434A1 (ja) 2010-03-25
PT2345426E (pt) 2014-06-09
MX2011002847A (es) 2011-04-07
RU2535017C2 (ru) 2014-12-10
IL211121A (en) 2014-09-30
CN102149410B (zh) 2014-05-14
JP5536654B2 (ja) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5536654B2 (ja) 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液
JP5317960B2 (ja) 微粉砕化有機化合物粒子の製造方法
JP2010047579A (ja) セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法
Liu Nanocrystal formulation for poorly soluble drugs
JP2015510935A (ja) 封入ジエチレントリアミンペンタアセテート粒子の経口送達のための組成物および方法
Ye et al. Nanosuspensions of a new compound, ER-β005, for enhanced oral bioavailability and improved analgesic efficacy
EP3554508A1 (en) Pharmaceutical formulations of suvorexant
MXPA05010506A (es) Forma farmaceutica para el tratamiento de casos agudos y exacerbaciones de pacientes con artritis reumatoide, y transtornos agudos relacionados.
KR20110029249A (ko) 프란루카스트의 향상된 용해도를 갖는 약학적 조성물
JP2006306740A (ja) 固形状医薬組成物及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120530

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131119

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131126

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140422

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140424

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5536654

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250