JP6840869B2 - 肺障害の治療方法 - Google Patents
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
本出願は、2017年6月14日に出願された米国仮特許出願第62/519,257号、2018年2月9日に出願された米国仮特許出願第62/628,582号、2018年4月6日に出願された米国仮特許出願第62/653,942号および2018年5月31日に出願された米国仮特許出願第62/678,387号に対する優先権を主張するものであり、それら各々の全内容を参照により本明細書に援用する。
(a)当該タキサン粒子と、
(b)医薬的に許容される担体と、
(c)約0.01%v/v〜約1.5%v/v、または約0.01%v/v〜約1%v/v、約0.01%v/v〜約0.5%v/v、約0.01%v/v〜約0.4%v/v、約0.01%v/v〜約0.25%v/v、約0.05%v/v〜約0.5%v/v、約0.05%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v〜約0.5%v/v、約0.1%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v、約0.16v/v、または約0.25%v/vの濃度で当該記懸濁液中に存在するポリソルベートと、
を含む。一実施形態において、当該医薬的に許容される担体は、0.9%塩化ナトリウム溶液などの生理食塩水であってもよい。別の実施形態において、当該ポリソルベートはポリソルベート80であってもよい。更なる実施形態において、当該タキサンは、約1mg/ml〜約40mg/ml、または約6mg/ml〜約20mg/mlの濃度で当該懸濁液中に存在してもよい。
(a)約0.050g/cm3〜約0.12g/cm3または約0.060g/cm3〜約0.11g/cm3の平均嵩密度(タップされていない);
(b)少なくとも12m2/g、15m2/g、18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/gまたは35m2/gのSSA;
(c)約22m2/g〜約40m2/gまたは約25m2/g〜約40m2/g、30m2/g〜約40m2/gまたは約35m2/g〜約40m2/gのSSA;および/または
(d)75RPMで動作するUSP IIパドル装置において、37℃およびpH7.0で、少なくとも40%(w/w)の前記パクリタキセルが、50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に、30分以下で溶解する。
(a)約0.050g/cm3〜約0.12g/cm3または約0.06g/cm〜約0.1g/cm3の平均嵩密度(タップされていない);
(b)少なくとも12m2/g、15m2/g、18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、35m2/g、40m2/gまたは42m2/gのSSA;
(c)約20m2/g〜約50m2/gまたは約35m2/g〜約46m2/gのSSA;および/または
(d)75RPMで動作するUSP IIパドル装置において、37℃およびpH7.0で、少なくとも20%(w/w)の前記ドセタキセルが、15%メタノール/85%水(v/v)の溶液に、30分以下で溶解する。
(a)当該タキサン粒子と、
(b)医薬的に許容される担体と、
(c)約0.01%v/v〜約1.5%v/v、または約0.01%v/v〜約1%v/v、約0.01%v/v〜約0.5%v/v、約0.01%v/v〜約0.4%v/v、約0.01%v/v〜約0.25%v/v、約0.05%v/v〜約0.5%v/v、約0.05%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v〜約0.5%v/v、約0.1%v/v〜約0.25%v/v、約0.1%v/v、約0.16v/v、または約0.25%v/vの濃度で当該懸濁液中に存在するポリソルベートと、
を含む、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の方法である。
(a)約0.050g/cm3〜約0.12g/cm3または約0.060g/cm3〜約0.11g/cm3の平均嵩密度(タップされていない);
(b)少なくとも12m2/g、15m2/g、18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/gまたは35m2/gのSSA;
(c)約22m2/g〜約40m2/gまたは約25m2/g〜約40m2/g、30m2/g〜約40m2/gまたは約35m2/g〜約40m2/gのSSA;および/または
(d)75RPMで動作するUSP IIパドル装置において、37℃およびpH7.0で、少なくとも40%(w/w)の当該パクリタキセルが、50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に、30分以下で溶解する。
(a)約0.050g/cm3〜約0.12g/cm3または約0.06g/cm3〜約0.1g/cm3の平均嵩密度(タップされていない);
(b)少なくとも12m2/g、15m2/g、18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、35m2/g、40m2/gまたは42m2/gのSSA;
(c)約20m2/g〜約50m2/gまたは約35m2/g〜約46m2/gのSSA;および/または
(d)75RPMで動作するUSP IIパドル装置において、37℃およびpH7.0で、少なくとも20%(w/w)の当該ドセタキセルが、15%メタノール/85%水(v/v)の溶液に、30分以下で溶解する。
(a)16m2/g〜31m2/g、もしくは32m2/g〜40m2/g;
(b)16m2/g〜30m2/g、もしくは32m2/g〜40m2/g;
(c)16m2/g〜29m2/g、もしくは32m2/g〜40m2/g;
(d)17m2/g〜31m2/g、もしくは32m2/g〜40m2/g;
(e)17m2/g〜30m2/g、もしくは32m2/g〜40m2/g;
(f)17m2/g〜29m2/g、もしくは32m2/g〜40m2/g;
(g)16m2/g〜31m2/g、もしくは32m2/g〜40m2/g;
(h)16m2/g〜30m2/g、もしくは33m2/g〜40m2/g;
(i)16m2/g〜29m2/g、もしくは32m2/g〜40m2/g;
(j)17m2/g〜31m2/g、もしくは33m2/g〜40m2/g;
(k)17m2/g〜30m2/g、もしくは33m2/g〜40m2/g;
(l)17m2/g〜29m2/g、もしくは33m2/g〜40m2/g;
(m)16m2/g〜31m2/g、もしくは≧32m2/g;
(h)17m2/g〜31m2/g、もしくは≧32m2/g;
(i)16m2/g〜30m2/g、もしくは≧32m2/g;
(j)17m2/g〜30m2/g、もしくは≧32m2/g;
(k)16m2/g〜29m2/g、もしくは≧32m2/g;
(l)17m2/g〜29m2/g、もしくは≧32m2/g;
(m)16m2/g〜31m2/g、もしくは≧33m2/g;
(n)17m2/g〜31m2/g、もしくは≧33m2/g;
(o)16m2/g〜30m2/g、もしくは≧33m2/g;
(p)17m2/g〜30m2/g、もしくは≧33m2/g;
(q)16m2/g〜29m2/g、もしくは≧33m2/g;または
(r)17m2/g〜29m2/g、もしくは≧33m2/g。
(a)約0.050g/cm3〜約0.12g/cm3または約0.060g/cm3〜約0.11g/cm3の平均嵩密度(タップされていない);
(b)少なくとも12m2/g、15m2/g、18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/gまたは35m2/gのSSA;
(c)約22m2/g〜約40m2/gまたは約25m2/g〜約40m2/g、30m2/g〜約40m2/gまたは約35m2/g〜約40m2/gのSSA;および/または
(d)75PRMで動作するUSP IIパドル装置において、37℃およびpH7.0で、少なくとも40%(w/w)の前記パクリタキセルが、50%メタノール/50%水(v/v)の溶液に、30分以下で溶解する。
(a)約0.050g/cm3〜約0.12g/cm3または約0.06g/cm3〜約0.1g/cm3の平均嵩密度(タップされていない);
(b)少なくとも12m2/g、15m2/g、18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、35m2/g、40m2/gまたは42m2/gのSSA;
(c)約20m2/g〜約50m2/gまたは約35m2/g〜約46m2/gのSSA;および/または
(d)75RPMで動作するUSP IIパドル装置において、37℃およびpH7.0で、少なくとも20%(w/w)の前記ドセタキセルが、15%メタノール/85%水(v/v)の溶液に、30分以下で溶解する。
このパイロット試験の目的は、パクリタキセル粒子懸濁液製剤を使用した完全な薬物動態(PK)試験のサンプリング時点を定義することであった。パクリタキセル粒子製剤が肺での保持を増加させる可能性があるため、0.5〜168時間の9つの時点を評価して、完全な薬物動態試験のための適切なサンプリング戦略を決定した。
このパイロット試験の目的は、パクリタキセル粒子製剤を使用した完全な薬物動態(PK)試験のサンプリング時点を定義することであった。腹腔内(IP)注射で投与したパクリタキセル粒子製剤による予備データは、腹腔内での有意な保持時間を示す。パクリタキセル粒子製剤が肺での保持を増加させる可能性があるため、168時間までの時点を評価して、完全な薬物動態試験のための適切なサンプリング戦略を決定した。
試験系
種/株:Sprague Dawleyラット
試験開始時の動物の年齢:8〜10週齢
試験開始時の体重範囲:308〜353g
試験ラット数/性別:雄18匹(試験動物16匹および予備2匹)
供給源:Charles River Laboratories(ニューヨーク州、キングストン)
識別:パーマネントマーカーによる尾マーキング
パクリタキセル粒子懸濁液製剤(6mg/mL)を、スポンサーによる指示に従って調製した。簡潔には、パクリタキセル粒子(306mg)を含有するバイアルに5.0mLの1%ポリソルベート80を加えた。パクリタキセル粒子懸濁液バイアルを激しく振とうして反転させ、バイアル内に存在する全ての粒子を確実に濡らした。振とう直後に、46mLの0.9%塩化ナトリウムをバイアルに加え、バイアルを少なくとも1分間振とうして、十分な混合と懸濁液の適切な分散を確認した。得られた製剤は、エアロゾル化作業のためにネブライザーに入れる前に、バイアル内の空気/泡を減らすために、少なくとも5分間そのままにしておいた。最終製剤を室温で保ち、再構成後3時間以内に使用した。
16匹のSprague Dawleyラットを、一度だけ鼻のみからの吸入によりパクリタキセル粒子懸濁液製剤(0.37mg/kgの目標用量)に曝露した。2匹の動物(n=2)を、血液(血漿)および肺組織を収集するために、曝露後0.5(±10分)、6(±10分)、12(±10分)、24(±30分)、48(±30分)、72(±30分)、120(±30分)および168(±30分)時間で安楽死させた。特定のPKモデリングは行わず、逆に、データは、PK試験のための曝露後のパクリタキセルの検出可能な量の期間を定義する。
雄Sprague Dawleyラット(6〜8週齢)をCharles River Laboratories(ニューヨーク州、キングストン)から入手し、14日間隔離した。隔離の終わりに動物の体重を測定し、その後、試験への割り当てのために体重によって無作為化した。動物は、尾マーキングとケージカードによって識別した。標準的な手法を使用して、水、照明、湿度および温度制御を維持および監視した。非曝露時間中は、ラットに標準的なげっ歯類用食餌を自由に与えた。
体重は、無作為化時、試験期間中毎日および安楽死時に収集した。試験時の各動物は、異常、瀕死または死亡の任意の臨床的兆候について、比較医学動物資源(Comparative Medicine Animal Resources:CMAR)要員によって1日2回観察した。
馴化
標準的な技術を使用して、最大70分間、鼻のみの曝露チューブに動物を馴化させた。曝露前の3日間で3つの順化セッションを行った。最初のセッションは30分、2番目のセッションは60分、3番目のセッションは70分続けた。一時的な苦痛以上のものを経験しないことを保証するために、馴化期間中にわたって、かつ、曝露中、それらを綿密に監視した。
吸入曝露システムは、2つの圧縮空気ジェットネブライザー(Hospitak)およびげっ歯類の鼻のみの吸入曝露チャンバーからなるものであった。曝露中にわたって、曝露酸素レベル(%)を監視した。パクリタキセル粒子懸濁液製剤エアロゾルを、20psiの吸気圧で、2つの圧縮空気ジェットネブライザーのセット(最大40(±1)分間使用し、その後、残りの曝露時間のために2つの圧縮空気ジェットネブライザーの第二のセットと交換)を用いて生成した。エアロゾルは、24インチのステンレス鋼エアロゾル送達ライン(直径1.53cm)を介して、鼻のみの曝露チャンバーに送った。
エアロゾル濃度の監視は、事前に計量されたGF/A 47mmフィルター上にエアロゾルを収集することにより行った。フィルターは、げっ歯類への曝露を通して、鼻のみの曝露チャンバーのげっ歯類呼吸ゾーンからサンプリングした。GF/Aフィルターを通過するエアロゾルのサンプリング流量は、1.0±0.5L/分に維持した。合計6個のGF/Aフィルターを収集した。13分後に収集した最後のフィルターを除き、曝露時間全体で10分ごとに1個のフィルターを収集した。サンプルの収集後、フィルターの重量を測定して、曝露システム内の総エアロゾル濃度を決定した。フィルターを抽出し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析して、各フィルター上に収集されたパクリタキセルの量を定量化した。エアロゾルの総量と収集されたパクリタキセルエアロゾルをフィルターを通過する総空気流で除算することにより、各フィルターの総エアロゾル濃度およびパクリタキセルエアロゾル濃度を計算した。平均パクリタキセルエアロゾル濃度を使用して、以下に示す式1を使用して、げっ歯類の肺に対するパクリタキセルの達成された平均堆積量を計算した。
エアロゾルの粒径分布は、マーサースタイルの7段階カスケードインパクター(Intox Products,Inc.、ニューメキシコ州、アルバカーキ)によって、鼻のみの曝露チャンバーのげっ歯類呼吸ゾーンから測定した。粒径分布は、空気動力学的中央粒子径(MMAD)および幾何標準偏差(GSD)に関して決定した。カスケードインパクターのサンプルは、流速2.0±0.1L/分で収集した。
堆積量を、式1を使用して計算した。この計算では、ラットの平均群体重とともに、曝露から測定した平均エアロゾル濃度を使用した。このようにして、ラットの肺に堆積したパクリタキセルの推定量を、測定したパクリタキセルエアロゾル濃度を使用して計算した。
堆積量=(DD)μg/kg
2毎分呼吸量(RMV)=0.608×BW0.852
エアロゾル曝露濃度(AC)=パクリタキセルエアロゾル濃度(μg/L)
堆積分率(DF)=想定堆積分率10%
BW=試験中の動物の平均体重(無作為化時、−1日目)(kg)
動物を、安楽死用溶液のIP注射によりそれぞれの時点で安楽死させた。剖検中、血液(血漿用)を心臓穿刺によりK2EDTAチューブ内に収集し、肺の重量を測定し、肺組織サンプルを収集し、生物学的分析のために液体窒素で瞬間凍結させた。さらに、資格のある剖検要員によって完全な肉眼検査を行った。身体の外面、開口部、ならびに、頭蓋腔、胸腔および腹腔の内容物を調べた。形態、量、形状、色、稠度および重症度に関する用語集一式を使用して、病変を記述および記録した。
全身血液(K2EDTAからの血漿の形態)および肺組織を液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)アッセイでアッセイして、時間の関数としてパクリタキセルの量を定量化した。簡潔に言うと、このアッセイでは、超高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析(UPLC−MS/MS)アッセイを利用してパクリタキセルを定量化する。血漿サンプルはタンパク質沈殿法により抽出し、分離は逆相クロマトグラフィーにより達成される。肺サンプルを4:1(水:肺組織)の比にて水で均質化した。次いで、ホモジネートに対し、LCMSでの分析の前に同様のタンパク質沈殿法を行った。マトリックスベースの検量線を使用して定量化を実施した。
臨床観察および生存
全ての動物は指定された剖検時点まで生存し、体重が増加した。研究期間を通して異常な臨床所見は認められなかった。
エアロゾル濃度
表1は、曝露中に各GF/Aフィルターをサンプリングして測定した総エアロゾル濃度およびパクリタキセルエアロゾル濃度を示す。73.5μg/Lの吸入曝露平均パクリタキセルエアロゾル濃度は、82.65μg/Lの目標平均パクリタキセルエアロゾル濃度よりも約11%低かった。平均曝露エアロゾル濃度は、噴霧化吸入曝露に関して予想される目標エアロゾル濃度の±15%以内であった。
記録された酸素および温度の範囲は、それぞれ19.7%〜20.9%および20.4℃〜20.8℃であった。
カスケードインパクターを使用して6.0mg/mLパクリタキセル粒子製剤エアロゾルの、MMAD(GSD)についての粒径分布は、2.0(2.2)μmと決定された。
パクリタキセルの平均エアロゾル濃度73.5μg/L、平均げっ歯類−1日目(無作為化)体重326g、想定堆積分率10%、および曝露時間63分に基づき、達成されたげっ歯類の平均堆積量は0.33mg/kgと決定された。達成された平均堆積量は、曝露平均エアロゾル濃度において予想される変動性(目標から±15%)により、0.37mg/kgの目標堆積量と比較して約11%少なかった。
全ての動物は、指定された剖検時点まで生存した。剖検時に、いくつかの動物の肺にわずかな赤い変色が見られた。剖検時に他の異常な巨視的観察は認められなかった。個々および平均の肺重量、体重および比を決定した。平均終末体重(標準偏差)は346.26g(24.01)であった。平均肺重量(標準偏差)は1.60g(0.13)であった。臓器肺重量および肺重量:体重比は、吸入物質に対するあり得る毒性学的反応を評価するために使用される一般的なパラメータである。全体として、データは履歴データと一致しており、これら終点のいずれでも応答がなかったことを示している。
結果を以下の表2および図1に要約する。血漿中の平均パクリタキセル濃度は、曝露後0.5時間で16.705ng/mLであったが、24時間の時点で徐々に減少し、その後の全ての時点で定量下限(1ng/mL)を下回った。肺組織の平均パクリタキセル濃度は、曝露後0.5時間で21940ng/gであり、168時間の時点までに419.6ng/gまで徐々に減少した。これは、最小限の全身曝露で肺にパクリタキセル粒子がかなり保持されていることを示している。
16匹の雄Sprague Dawleyラットを、一度だけ鼻のみからの吸入によりパクリタキセル粒子製剤エアロゾル(0.37mg/kgの目標用量)に曝露した。2匹の動物(n=2)を、血液(血漿)および肺組織を収集するために、曝露から0.5、6、12、24、48、72、120および168時間後に安楽死させた。
実施の概要
この作業の全体的な目的は、6.0mg/mLおよび20.0mg/mLのパクリタキセル粒子懸濁液製剤で、雄ラットに鼻のみの吸入曝露を行うことであった。ラット吸入曝露を、それぞれ65分間行った。
製剤の調製
6.0mg/mLのパクリタキセル粒子製剤を次のように調製した:簡潔には、パクリタキセル粒子(306mg)を含有するバイアルに5.0mLの1%ポリソルベート80を加えた。バイアルを激しく振とうして反転させ、バイアル内に存在する全ての粒子を確実に濡らした。振とう直後に、46mLの0.9%塩化ナトリウム溶液をバイアルに加え、バイアルを少なくとも1分間振とうして、十分な混合と懸濁液の適切な分散を確認した。
30匹のSprague Dawleyラットを静脈内ABRAXANE(登録商標)(パクリタキセル:目標用量5.0mg/kg)の単回「臨床基準」用量に曝露し、30匹のSprague Dawleyラットを本明細書に開示したパクリタキセル粒子製剤に曝露し(目標用量0.37mg/kg)、そして30匹のSprague Dawleyラットを、パクリタキセル粒子製剤(目標用量1.0mg/kg)に一度だけ鼻のみからの吸入により曝露した。3匹の動物(n=2)を、血液(血漿)および肺組織を収集するために、曝露後0.5(±10分)、6(±10分)、12(±10分)、24(±30分)、48(±30分)、72(±30分)、120(±30分)、168(±30分)、240(±30分)および336(±30分)時間で安楽死させた。血漿および肺組織に対して非コンパートメント分析を実施して、各用量群に関する曝露後のパクリタキセルの検出可能な量の持続時間を特定した。
曝露システムのセットアップ/エアロゾル生成:実施例1と同様
エアロゾル濃度の監視:実施例1と同様
粒径分布:実施例1と同様
堆積量の計算:実施例1と同様
曝露結果
エアロゾル濃度および粒子径
鼻のみの曝露チャンバーの動物呼吸ゾーンから47mmのGF/Aフィルターを使用して、各パクリタキセル粒子製剤エアロゾル曝露中にわたってエアロゾル濃度を監視した。各曝露中に7個の47mm GF/Aフィルターをサンプリングした。それぞれの低用量群と高用量群で、FS−1からFS−6までのフィルターをそれぞれ10分間サンプリングし、FS−7フィルターを5分間サンプリングした。粒子径は、曝露チャンバーの動物呼吸ゾーンからマーサースタイルカスケードインパクターを使用して測定した。表3および4は、それぞれ低用量および高用量の曝露中にGF/Aフィルターをサンプリングして測定した総エアロゾル濃度およびパクリタキセルエアロゾル濃度を示す。
パクリタキセルの堆積量は、式1を使用して、低用量および高用量パクリタキセル粒子製剤曝露それぞれについてのパクリタキセルの平均エアロゾル濃度、平均ラット体重、想定堆積分率10%、および曝露時間65分に基づいて計算した。表5は、各曝露についての、平均パクリタキセルエアロゾル濃度、平均ラット体重、曝露時間、および堆積量を示す。達成されたげっ歯類の平均堆積量は、6.0mg/kgおよび20.0mg/kgのパクリタキセル粒子製剤曝露で、それぞれ0.38mg/kgおよび1.18mg/kgと決定された。
酸素および温度は、パクリタキセル粒子製剤のエアロゾルへの曝露全体を通して監視した。記録された酸素および温度範囲は、6.0mg/mLのパクリタキセル粒子製剤への曝露について、それぞれ19.8%〜20.9%および20.7℃〜20.8℃であった。20.0mg/mLのパクリタキセル粒子製剤の曝露では、記録された酸素値は曝露全体を通して19.8%であり、温度範囲は20.7℃〜20.8℃であった。
−1日目に127匹のNIH−rnuヌードラットにX線を照射して免疫抑制を誘導した。0日目に、動物に気管内(IT)注入によりCalu3腫瘍細胞を投与した。動物は3週間の増殖期間を経た。3週目に、体重の層別化により、動物を5つの試験群に無作為化した。4週目から、群2の動物には、22、29および36日目に静脈内(IV)投与(5mg/kg)により、週1回、ABRAXANE(登録商標)を投与した。群3および4の動物には、それぞれ週1回(月曜日)、吸入(INH)用量のパクリタキセル粒子製剤を、低(0.5mg/kg)および高(1.0mg/kg)目標用量で投与した。群5および6の動物には、それぞれ週2回(月曜日および木曜日)、目標吸入用量のパクリタキセル粒子製剤を、低(0.50mg/kg)および高(1.0mg/kgまで)用量で投与した。群1の動物は、正常な腫瘍細胞増殖の対照として未処置のままにした。8週目に全ての動物を剖検した。
この試験の目的は、肺癌の同所性モデルにおける腫瘍負荷の軽減において、吸入パクリタキセル粒子製剤の静脈内投与の、ABRAXANE(登録商標)の臨床基準用量と比較した有効性を評価することであった。
試験系
種/株:NIH−rnuヌードラット
試験開始時の動物の年齢:3〜5週齢
試験開始時の体重範囲:およそ150〜200g
試験ラット数/性別:雄127匹(試験動物120匹および予備7匹)
供給源:Envigo
識別:パーマネントマーカーによる尾マーキング
IV製剤に使用する臨床基準材料は、製剤ABRAXANE(登録商標)であった。製剤は、投与当日に生理食塩水で5.0mg/mLに再構成され、製造元の指示に従って保存した。
曝露用の20.0mg/mlパクリタキセル粒子製剤は、スポンサーの推奨事項に従って調製した。具体的には、パクリタキセル粒子を1%ポリソルベート80で再構成した。全ての粒子が濡れるまでバイアルを手で振とうした。追加の注射用0.9%塩化ナトリウムを(所望の濃度目標まで)添加し、バイアルをさらに1分間手で振とうした。大きな塊が見えなくなり、懸濁液が適切に分散するまで振とうを続けた。
試験には127匹の動物を使用した。X線照射および腫瘍細胞の投与の前に、7匹の動物を予備として指定した(予備動物には照射も細胞株点滴も行わなかった)。−1日目に、全ての試験動物にX線を照射して免疫抑制を誘導した。0日目に、動物に気管内(IT)注入によりCalu3腫瘍細胞を投与した。動物は3週間の増殖期間を経た。3週目に、体重の層別化により、動物を以下の表6に概説する群に無作為化した。4週目から、群2の動物は、静脈内(IV)投与(5mg/kg)により、週1回、目標用量のABRAXANE(登録商標)を与えられた。群3および4の動物には、それぞれ週1回(月曜日)、吸入(INH)目標用量のパクリタキセル粒子製剤を、低(0.5mg/kg)および高(1.0mg/kg)用量で投与した。群5および6の動物には、それぞれ週2回(月曜日および木曜日)、吸入目標用量のパクリタキセル粒子製剤を、低(0.50mg/kg)および高(1.0mg/kg)用量で投与した。群1の動物は、正常な腫瘍細胞増殖の対照として未処置のままにした。8週目に全ての動物を剖検した。
隔離後、全ての動物の体重を測定し、体重に基づいて無作為化して7匹のスペアを除いた。1週目から3週目までは、ケージカード(LC番号)と尾のマーキングによって動物を識別した。
−1日目、動物は、250kVp、15mAおよび線源から物体までの距離100cmに設定した約500ラドでの全身X線曝露(Phillips RT 250 X−ray Therapy Unit,、Phillips Medical Systems(コネチカット州、シェルトン))を受けた。動物を、パイのスライス当たり2〜3匹としてパイチャンバーユニットに入れた。照射プロセスには約10〜15分かかった。
0日目に、動物は、ITにより投与した腫瘍細胞(Calu3)を受けた。簡潔には、誘導チャンバー内で3〜5%イソフルランで麻酔した後、傾斜した吊り下げ式点滴プラットフォームに上切歯を引っ掛けて動物を載置した。スタイレットがちょうど喉頭を過ぎて気管に挿入されている間、動物の舌を軽く固定した。EDTA懸濁液中の細胞の容量(目標投与量:500μL;濃度:0.5mLあたりおよそ20x106)を気管内注入により肺に送達した。注入後、動物の呼吸と動きを注意深く監視した。腫瘍細胞の移植後、動物は、腫瘍細胞の生着と肺癌の発生を可能にするために、治療のおよそ3週間前に腫瘍増殖期間を経た。
Calu3細胞を、細胞培養フラスコ内にて5%CO2で37℃にて増殖させた。細胞を、80%コンフルエンスになるまで、10%ウシ胎児血清(FBS)を含むRoswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培地で増殖させた。細胞は点滴の当日まで維持した。点滴の前に、PBSで洗浄することにより細胞を回収し、トリプシンを添加してフラスコから細胞を除去した。10%FBSを含むRPMI 1640培地で細胞を中和した。その後、細胞を100xgで5分間遠心分離し、培地を除去し、細胞を450μLの無血清RPMIで2,000万個細胞の濃度に再懸濁した。点滴の前に、50μLの70μM EDTAを細胞懸濁液に添加して、ラット当たりの総IT投与量を500μLにした。
無作為化のために、3週目は週1回、4週目から試験の終わりまでは週2回、および剖検時に体重を収集した。
ABRAXANE(登録商標)(5mg/mL、最大投与量250μL)を、22、29および36日目にIV尾静脈注射により群2の動物に投与した。
馴化
最大70分間、鼻のみの曝露チューブに動物を馴化させた。曝露前の3日間で3つの馴化セッションを行った。最初のセッションは30分、2番目のセッションは60分、3番目のセッションは70分続けた。一時的な苦痛以上のものを経験しないことを保証するために、順応期間中にわたって、かつ、曝露中、それらを綿密に監視した。
エアロゾルは、20psiのネブライザー圧力で、図7に示すように、2つの圧縮空気ジェットHospitakネブライザーで生成した。20.0mg/mLのパクリタキセル粒子懸濁液製剤を、低用量および高用量の曝露に使用した。エアロゾルを、送達ラインを介して32ポートの鼻のみの曝露チャンバーに送った。げっ歯類の吸入曝露は33または65分間行った。パクリタキセル粒子懸濁液エアロゾルを、2つのHospitak圧縮空気ジェットネブライザーのセット(最大40(±1)分間使用)で生成し、その後、残りの曝露時間、2つのHospitakネブライザーの第二のセットと交換した。各吸入曝露全体にわたって酸素および温度を監視して記録した。
エアロゾル濃度の監視は、事前に計量されたGF/A 47mmフィルター上にエアロゾルを収集することにより行った。フィルターは、各吸入曝露全体にわたって鼻のみの曝露チャンバーの動物呼吸ゾーンからサンプリングした。GF/Aフィルターを通過するエアロゾルのサンプリング流量は、1.0±0.5L/分に維持した。フィルターは、最後のフィルターを除き、各露出期間全体にわたって10分ごとに収集した。33分続く低容量曝露(群3および5)では、13分後に最終フィルターを収集し、65分続く高用量曝露(群4および6)では、15分後に最終フィルターを収集した。サンプルの収集後、フィルターの重量を測定して、曝露システム内の総エアロゾル濃度を決定した。
堆積量を、式1を使用して計算した。この計算では、ラットの平均群体重とともに、曝露から測定した平均エアロゾル濃度を使用した。このようにして、ラットの肺に堆積したパクリタキセルの推定量を、測定したパクリタキセルエアロゾル濃度を使用して計算した。
堆積量=(DD)μg/kg
2毎分呼吸量(RMV)=0.608 x BW0.852
エアロゾル曝露濃度(AC)=パクリタキセルエアロゾル濃度(μg/L)
堆積分率(DF)=想定堆積分率10%
BW=試験中の動物の平均体重(無作為化時、−1日目)(kg)
予定された剖検で、過剰用量のバルビツール酸塩系鎮静剤の腹腔内注射により動物を安楽死させた。
全ての剖検について、最終体重および脳重量を収集した。予定された安楽死のために、(血漿用の)血液を心臓穿刺によりK2EDTAチューブに収集した。肺を摘出し、重量を測定した。腫瘍、気管気管支リンパ節を含む肺組織の切片を、あり得る今後の分析のために液体窒素で凍結した。残りの肺を、あり得る組織病理のために固定した。
固定した左肺葉を「パン(bread loaf)」の方法でトリミングし、交互の切片を2つのカセットに入れて、それぞれ左肺の3つの代表的な切片を含む2つのスライドを得た。組織を常套的に処理し、パラフィン包埋し、約4μmの切片とし、取り付けて、顕微鏡検査のためにヘマトキシリンとエオシン(H&E)で染色した。所見を、主観的、半定量的に評価した。
組織形態計測分析は、各群の最初の10匹の動物の固定した左肺葉を使用して実施した。形態計測(「パンスライス」)スタイルのトリムを使用して、組織をトリミングした。簡潔に言うと、トリミングは肺の頭蓋端から2〜4mmのランダムなポイントから始めた。各肺切片は約4mmの厚さに切断した。奇数番号の切片は尾側を下にしてカセット1に配置し、偶数番号の切片はカセット2に配置した。次に、組織切片を処理し、パラフィン包埋し、4μmmの切片とし、検査のためにヘマトキシリンとエオシン(HE)で染色した。両方のスライド(奇数および偶数のスライス)を使用して、動物当たりの平均腫瘍分率を決定した。
剖検で収集した血液を、最低1300gを4℃で10分間遠心分離することにより血漿に処理した。血漿サンプルは、分析またはスポンサーへの出荷まで−70〜−90℃で保存した。
臨床観察、生存および体重
全ての動物は、指定された剖検時点まで生存した。このモデルに関連する臨床的観察には、皮膚発疹および呼吸困難が含まれていた。1匹の動物に上腹部ヘルニアが認められた。獣医の推奨に従って、動物を、吸入曝露を受けない群1(未処置対照)に切り替えたため、曝露チューブの拘束は必要なかった。
ABRAXANE(登録商標)のIV注射を受けた群では、22、29および36日目の平均用量は、それぞれ4.94、4.64および4.46mg/kgであった。
エアロゾル濃度および堆積量
総エアロゾル濃度およびパクリタキセルエアロゾル濃度は、各曝露中にGF/Aフィルターのサンプリングにより測定した。週1回の低用量パクリタキセル粒子製剤群と週2回の低用量パクリタキセル粒子製剤群の吸入曝露平均パクリタキセルエアロゾル濃度は、それぞれ270.51μg/Lと263.56μg/Lであった。週1回の高用量パクリタキセル粒子製剤群および週2回の高用量パクリタキセル粒子製剤群の吸入曝露平均パクリタキセルエアロゾル濃度は、それぞれ244.82μg/Lおよび245.76μg/Lであった。酸素および温度レベルは、各曝露全体にわたって監視した。
粒径分布は、カスケードインパクターを使用して各パクリタキセル粒子製剤エアロゾルの空気動力学的中央粒子径(MMAD)および幾何標準偏差(GSD)に関して決定した。20.0mg/mLパクリタキセル粒子製剤エアロゾルの場合、平均MMADは2.01μm、GSDは1.87であると決定された。
全ての動物は、指定された剖検時点まで生存した。剖検で、各群からの動物は、肺に黄褐色の結節および/または肺の赤または黄褐色の斑状変色を有していた。他の単発的観察には、ある動物の腹部ヘルニアおよび別の動物の心膜結節が含まれていた。剖検時に他の異常な巨視的観察は認められなかった。1匹の動物には、剖検時に目に見える腫瘍(結節)は認められなかった。
全ての処置群は、対照群と比較して、平均肺腫瘍分率の減少を示した。しかしながら、群間に統計的に有意な差はなかった。断面肺スライドで検査した腫瘍面積分率に関して、IV ABRAXANE(登録商標)治療と任意のパクリタキセル粒子製剤治療レジメンのいずれかとの間に統計的に有意な差はなかった。このモデルに特有のものであるように、全ての群の動物間に腫瘍分率の広い変動があった。これらのデータは、最終解釈のための肺:脳重量比および標準的な組織病理などの、このモデルにおける肺腫瘍負荷の他の指標と組み合わせて考慮されるべきである。形態計測分析および組織病理学的検査は左肺葉の固定肺組織で行われ、肺組織に関する他の分析は右肺葉の凍結組織で行われる可能性があることに留意することが重要である。平均腫瘍面積は、図13および図14に示す。
新生細胞の特定された集団のスライド検査の結果として、病理学者は以下を決定した:(1) 未処置の対照群1(2.1)と比較して、全ての処置群(群2(1.7)、群、3(1.8)、群4(1.7)、群5(1.6)および群6(1.6))で腺癌の全体的な肺腫瘍負荷(未分化および分化細胞)の重症度にわずかな減少があった。(2)対応する対照群1(0.9)および群2(1.0)および3と比較して、群3(0.3)、群4(0.3)、群5(0.2)および群6(0.2)では、重症度の低下によって明らかな原始腫瘍細胞集団の減少があった。3)対応する対照群1(0.0)および群2(0.1)と比較して、群3(0.6)、群4(1.0)、群5(0.8)および群6(1.0)では、腫瘍退縮が存在した。肺負荷特性データの発生率および重症度を表7および図15にまとめる。スライドの顕微鏡写真を図16〜50に示す。
一般的な観察:
対照:細胞が増殖し、免疫細胞の浸潤がほとんど〜全くない、広範なレベルの生存腫瘍。
ABRAXANE(登録商標) IV:腫瘍退縮と共に一部のリンパ球反応を伴う、多くの生存しているように見える腫瘍塊。
パクリタキセル粒子製剤、週1回、高:生存腫瘍細胞がほとんど残っていない肺から腫瘍が排除されている。残っている塊は免疫細胞浸潤物と線維化のようである。
パクリタキセル粒子製剤、週2回、低:マクロファージや単核細胞などの免疫細胞浸潤物に囲まれたいくつかの残存腫瘍結節。
パクリタキセル粒子製剤、週2回、高:腫瘍に代わる免疫浸潤物および間質性線維症を伴う腫瘍結節はほとんどない。
図16:被検体1006(対照)腺癌−3、原始−1、退縮−0。低倍率(2倍)。肺胞腔内または肺胞中隔の内側にある未分化で、多形性で、大きな退生腫瘍細胞の一般的な分布を示す。細胞の大部分は腺癌の特徴を持たず、連続する腫瘍のシートとして出現する。多くの細胞は好塩基性染色細胞質を有するが、他の細胞は大きく、退生であり、淡色の両染性染色を含む。肺胞マクロファージの既存の集団の存在と腫瘍退縮の欠如に留意されたい。
−1日目に127匹のNIH−rnuヌードラットにX線を照射して免疫抑制を誘導した。0日目に、動物に気管内(IT)注入によりCalu3腫瘍細胞を投与した。動物は3週間の増殖期間を経た。3週目に、体重の層別化により、動物を群に無作為化した。4週目から、群2の動物には、22、29および36日目に静脈内(IV)投与(5mg/kg)により、週1回、ABRAXANE(登録商標)を投与した。群3および4の動物には、それぞれ週1回(月曜日)、吸入(INH)用量のパクリタキセル粒子製剤を、低い(0.5mg/kg)および高い(1.0mg/kg)目標用量で投与した。群5および6の動物には、それぞれ週2回(月曜日および木曜日)、目標吸入用量のパクリタキセル粒子製剤を、低(0.50mg/kg)および高(1.0mg/kg)用量で投与した。群1の動物は、正常な腫瘍細胞増殖の対照として未処置のままにした。8週目に全ての動物を剖検した。
実施の概要
90匹の雄Sprague Dawleyラットを、静脈内(IV)ボーラス注射により「臨床基準」用量のパクリタキセルであるABRAXANE(登録商標)(注射懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子、別名nab−パクリタキセル)に曝露するか、または一度だけ鼻のみからの吸入によりパクリタキセル粒子製剤(目標用量0.37または1.0mg/kg)に曝露した。3匹の動物(n=3)を、血液(血漿)および肺組織を収集するために、曝露後0.5〜336時間の10時点で安楽死させた。血漿および肺組織に対して非コンパートメント分析(NCA)を実施して、各用量群に関する曝露後のパクリタキセルの検出可能な量の持続時間を特定した。全ての群から336時間の時点に指定された動物の右肺を液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)分析のために収集し、一方、左肺には10%中性緩衝ホルマリン(NBF)を灌流し、あり得る組織病理のために保持した。比較組織病理を可能にするために、336時間の時点で3匹の予備動物(ナイーブ対照)を安楽死させ、同じ方法で肺収集を行った。他の全ての時点に指定された動物は、LCMS分析のために全ての肺を個別に凍結した。
この研究の目的は、臨床基準用量のパクリタキセルと比較したパクリタキセル粒子製剤の薬物動態を決定することであった。吸入により投与されたパクリタキセル粒子製剤を用いたLovelace Biomedicalの試験FY 17−008A(上記の実施例1)のパイロット薬物動態(PK)データは、肺組織での168時間を超える保持時間を示した。この試験では、単回低用量または高用量の鼻のみの吸入用パクリタキセル粒子製剤、または静脈内(IV)尾注射による単回臨床基準用量のパクリタキセルのいずれかを投与された動物の血漿および肺組織を、0.5〜336時間の時点で評価した。
試験系
種/株:Sprague Dawleyラット
試験開始時の動物の年齢:8〜10週齢
試験開始時の体重範囲:345〜447g
試験ラット数/性別:雄95匹(試験動物90匹および予備5匹)
供給源:Charles River Laboratories(ニューヨーク州、キングストン)
識別:パーマネントマーカーによる尾マーキング
IV製剤に使用する臨床基準材料は、医療品ABRAXANE(登録商標)(製造元:Celgene Corporation(ニュージャージー州、サミット);ロット:6111880)であった。医療品は、投与当日に生理食塩水(製造元:Baxter Healthcare,Deerfield,ll;ロット:P357889)で5.0mg/mLに再構成され、製造元の指示に従って保存した。
低用量群曝露用の6.0mg/mlパクリタキセル粒子製剤および高用量群曝露用の20.0mg/mlパクリタキセル粒子製剤を、スポンサーの推奨に従って調製した。具体的には、パクリタキセル粒子を1%ポリソルベート80で再構成した。全ての粒子が濡れるまでバイアルを手で振とうした。追加の注射用0.9%塩化ナトリウムを(所望の濃度目標まで)添加し、バイアルをさらに1分間手で振とうした。
表8に示す群1の動物には、IV尾静脈注射により、単回「臨床基準」用量(製剤濃度:5mg/mL、目標用量:体重に基づいて5.0mg/kg、目標投与量:250μLを超えない)のABRAXANE(登録商標)(注射懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子)を投与した。表9の群2および3の動物は、以下の実験設計ごとに一度だけ鼻のみの吸入(INH)によりパクリタキセル粒子製剤エアロゾル(目標用量0.37または1.0mg/kg)に曝露した。3匹の動物(n=2)を、血液(血漿)および肺組織を収集するために、曝露後0.5(±10分)、6(±10分)、12(±10分)、24(±30分)、48(±30分)、72(±30分)、120(±30分)、168(±30分)、240(±30分)および336(±30分)時間で安楽死させた。血漿および肺組織に対して非コンパートメント分析を実施して、各用量群に関する曝露後のパクリタキセルの検出可能な量の持続時間を特定した。全ての群から336時間の時点に指定された動物の右肺をLCMS分析のために個々に凍結し、一方、左肺には10%中性緩衝ホルマリン(NBF)を灌流し、あり得る組織病理のために保持した。比較組織病理を可能にするために、336時間の時点と共に3匹の予備動物(ナイーブ対照)も安楽死させ、同じ方法で肺収集を行った。
雄Sprague Dawleyラット(6〜8週齢)をCharles River Laboratories(ニューヨーク州、キングストン)から入手し、14日間隔離した。隔離の終わりに動物の体重を測定し、その後、試験への割り当てのために体重によって無作為化した。動物は、尾マーキングとケージカードによって識別した。適切なSOPに従って、水、照明、湿度および温度制御を維持および監視した。非曝露時間中は、ラットに標準的なげっ歯類用食餌を自由に与えた。
体重は、無作為化時、試験期間中毎日および安楽死時に収集した。試験時の各動物は、異常、瀕死または死亡の任意の臨床的兆候について、比較医学動物資源(CMAR)要員によって1日2回観察した。
一度だけのIV尾静脈注射により、ABRAXANE(登録商標)(濃度:5mg/ml;目標用量:体重に基づいて5.0mg/kg、投与量:250μLを超えない)を群1の動物に投与した。
馴化
最大70分間、鼻のみの曝露チューブに動物を馴化させた。曝露前の3日間で3つの馴化セッションを行った。最初のセッションは30分、2番目のセッションは60分、3番目のセッションは70分続けた。一時的な苦痛以上のものを経験しないことを保証するために、馴化期間中にわたって、かつ、曝露中、それらを綿密に監視した。
エアロゾルは、20psiのネブライザー圧力で、上記図7に示すように(実施例3を参照)、2つの圧縮空気ジェットHospitakネブライザーで生成した。6.0mg/mLおよび20.0mg/mLのパクリタキセル粒子懸濁液製剤を、それぞれ低用量および高用量の曝露に使用した。両方の製剤を別々にエアロゾル化し、送達ラインを介して32ポートの鼻のみの曝露チャンバーにエアロゾルを送った。げっ歯類の吸入曝露は各々65分間行った。パクリタキセル粒子懸濁液エアロゾルを、2つのHospitak圧縮空気ジェットネブライザーのセット(最大40(±1)分間使用)で生成し、その後、残りの曝露期間、2つのHospitakネブライザーの第二のセットと交換した。各吸入曝露全体にわたって酸素および温度を監視して記録した。
実施例1と同様
実施例1と同様
実施例1と同様
上記の実験設計における時点で、安楽死用溶液の腹腔内(IP)注射により動物を安楽死させた。
利用可能な固定組織をトリミングした。固定した左肺葉をトリミングして、気道を伴う典型的な毒性病理学スタイルの切片を作製した。組織を常套的に処理し、パラフィン包埋し、約4μmの切片とし、取り付けて、顕微鏡検査のためにヘマトキシリンとエオシン(H&E)で染色した。所見は、1〜5のスケールで毒性病理学を経験した1人の病理学者によって半定量的に主観的に評価された(l=最小、2=軽度、3=中程度、4=顕著、5=重度)。Provantis(商標)(Instem LSS Ltd.、英国、スタッフォードシャー)コンピューターソフトウェア/データベースを、組織病理学データの取得、報告および分析に使用した。
剖検で収集した血液を、最低1300gを4℃で10分間遠心分離することにより血漿に処理した。血漿サンプルは、分析まで−70℃〜−90℃で保存した。
全身血液(K2EDTAからの血漿の形態)および肺組織を液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)アッセイでアッセイして、時間の関数としてパクリタキセルの量を定量化した。簡潔に言うと、このアッセイでは、超高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析(UPLC−MS/MS)アッセイを利用してパクリタキセルを定量化する。
臨床観察、生存および体重
全ての動物は、指定された剖検時点まで生存した。全ての動物を、各時点を対象とした期間内で安楽死させた。
ABRAXANE(登録商標)のIV注射を受けた群では、1日目の体重は386.1〜472.8gの範囲であった。これにより、ABRAXANE(登録商標)の用量は2.6〜3.2mg/kgであった。平均用量(標準偏差)は2.9(0.16)mg/kgであった。個々のABRAXANE(登録商標)用量を表9に示す。
エアロゾル濃度および粒子径
実施例2の結果−エアロゾル濃度および粒子径を参照。
実施例2の結果−酸素および温度を参照。
実施例2の結果−堆積量を参照。
全ての動物は、指定された剖検時点まで生存した。剖検で、各群の動物に、肺に最小限から軽度の黄褐色の変色が見られた(表10)。このような観察は、吸入曝露に関連していることが多い。他の一時的な観察には、心臓の拡大(動物#2016)および気管気管支リンパ節の拡大が含まれていた。剖検時に他の異常な巨視的観察は認められなかった。
この試験のために調べた投与後336時間(〜14日)の屠殺動物の気管および左肺内に顕著な異常は認められなかった。組織は、対照としての「予備」動物と顕微鏡的に区別がつかなかった。
結果を以下の表11、12および13、ならびに図53および図54にまとめる。平均パクリタキセル血漿濃度対時間および平均パクリタキセル肺組織濃度対時間データは上記のようにモデル化され、結果は表14および15それぞれに示されている。
90匹の雄Sprague Dawleyラットを、静脈内(IV)ボーラス注射により「臨床参照」用量のパクリタキセルであるABRAXANE(登録商標)(注射懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子)に曝露するか、または一度だけ鼻のみからの吸入によりパクリタキセル粒子製剤(目標用量0.37または1.0mg/kg)に曝露した。3匹の動物(n=3)を、血液(血漿)および肺組織を収集するために、曝露後0.5〜336時間の10時点で安楽死させた。血漿および肺組織に対して非コンパートメント分析を実施して、各用量群に関する曝露後のパクリタキセルの検出可能な量の持続時間を特定した。全ての群から336時間の時点に指定された動物の右肺を液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)分析のために収集し、一方、左肺には10%中性緩衝ホルマリン(NBF)を灌流し、あり得る組織病理のために保持した。比較組織病理学を可能にするために、336時間の時点で3匹の予備動物(ナイーブ対照)も安楽死させ、同じ方法で肺収集を行った。他の全ての時点に指定された動物は、LCMS分析のために全ての肺を個別に凍結した。
Claims (23)
- タキサン粒子を含む組成物を、肺腫瘍を治療するのに有効な量で、前記肺腫瘍を伴う被検体に肺投与することを含む肺腫瘍の治療方法に使用するための、タキサン粒子を含む組成物であって、前記タキサン粒子が少なくとも95%の前記タキサンを含み、0.1μm〜5μmの平均粒子径(数)を有し、前記タキサン粒子は少なくとも12m2/gの比表面積(SSA)を有し、前記タキサン粒子は前記タキサン粒子と医薬的に許容される担体を含む懸濁液中に存在し、前記懸濁液は投与のためにエアロゾル化されており、前記肺投与が噴霧化を含み、前記噴霧化により前記タキサン粒子懸濁液のエアロゾル液滴が前記被検体に肺送達され、前記組成物の投与後、前記タキサンは少なくとも96時間、被検体の肺組織において検出可能である、組成物。
- 前記タキサン粒子が0.4μm〜3μmの平均粒子径(数)を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記タキサン粒子が0.4μm〜1.2μmの平均粒子径(数)を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記タキサン粒子が少なくとも18m2/gの比表面積(SSA)を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記懸濁液が、0.01%v/v〜1.5%v/vの濃度で前記懸濁液中に存在するポリソルベートをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記医薬的に許容される担体が、生理食塩水である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項5に記載の組成物。
- 前記タキサンが、1mg/ml〜40mg/mlの濃度で前記懸濁液中に存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記タキサン粒子およびその懸濁液がコートされておらず、脂質、ポリマー、タンパク質、ポリエトキシル化ヒマシ油、ならびに、モノ、ジおよびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノおよびジエステルとから構成されるポリエチレングリコールグリセリドを除外する、請求項1に記載の組成物。
- 前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセルまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記タキサンが、パクリタキセルまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記タキサン粒子が、0.050g/cm3 〜0.12g/cm3の平均嵩密度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記タキサンが、ドセタキセルまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記タキサンが、前記投与後少なくとも4日間、前記被検体の肺組織において検出可能なままである、請求項1に記載の組成物。
- 前記タキサン粒子が結晶形態である、請求項1に記載の組成物。
- 前記エアロゾル液滴が、0.5μm〜6μm直径の空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物の投与後、前記タキサン粒子が腫瘍部位に滞留し、前記被検体の内因性免疫系を刺激するのに十分な持続時間、前記腫瘍を前記タキサン粒子に曝露し、それにより、殺腫瘍細胞が生成され、かつ、前記殺腫瘍細胞が前記腫瘍を治療するのに十分なレベルで前記腫瘍へ浸潤する、請求項1に記載の組成物。
- 前記持続時間が少なくとも4週間である、請求項17に記載の組成物。
- 前記殺腫瘍細胞がT細胞、B細胞もしくはナチュラルキラー(NK)細胞またはそれらの組み合わせを含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物は、2回以上の別個の投与で投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも2週間、週1回投与される、請求項20に記載の組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1週間、週2回投与され、前記2回以上の別個の投与を少なくとも1日空ける、請求項20に記載の組成物。
- 前記腫瘍の治療が前記腫瘍の除去である、請求項1に記載の組成物。
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