ES2955884T3

ES2955884T3 - Terapia tópica para el tratamiento de malignidades de la piel con nanoparticulas de taxanos

Info

Publication number: ES2955884T3
Application number: ES18716405T
Authority: ES
Inventors: Gere Dizerega
Original assignee: DFB Soria LLC
Current assignee: DFB Soria LLC
Priority date: 2017-03-15
Filing date: 2018-03-15
Publication date: 2023-12-07
Anticipated expiration: 2038-03-15
Also published as: US20220117882A1; WO2018170196A1; CA3056395A1; JP2020514359A; US10842736B2; US11191717B2; US11633349B2; US10555898B2; US20210069099A1; US20190183787A1; US20200188295A1; EP3595633A1; CN110636833A; JP2023120393A; CA3056395C; KR20200014270A; EP3595633B1

Abstract

Se describen métodos útiles para el tratamiento terapéutico tópico de enfermedades malignas de la piel, incluidos cánceres de piel y metástasis cutáneas, usando composiciones que contienen nanopartículas de paclitaxel u otros taxanos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Terapia tópica para el tratamiento de malignidades de la piel con nanopartículas de taxanos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere en general al campo del tratamiento terapéutico tópico de malignidades de la piel, incluidos los cánceres de piel y las metástasis cutáneas. En particular, la invención se refiere al uso de composiciones tópicas que comprenden nanopartículas de taxano para el tratamiento de malignidades de la piel.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Las malignidades de la piel incluyen los cánceres de piel y las metástasis cutáneas. Los cánceres de piel se forman en los tejidos de la piel. Existen muchos tipos de cáncer de piel que incluyen al melanoma (melanoma maligno), el carcinoma de células basales, el carcinoma de células escamosas, el carcinoma neuroendocrino de la piel, los tumores de células de Merkel, el dermatofibrosarcoma protuberante y el sarcoma de Kaposi. Los principales tipos de cáncer de piel son el melanoma, el carcinoma de celular basal y el carcinoma de células escamosas. El melanoma es un cáncer de piel que se forma en los melanocitos (células de la piel que producen pigmentos). El carcinoma de células basales se forma en la parte inferior de la epidermis y el carcinoma de células escamosas se forma en las células escamosas. El carcinoma neuroendocrino de la piel se forma en las células neuroendocrinas. La gran mayoría de los cánceres de piel son carcinomas de células basales y carcinomas de células escamosas, y generalmente no se extienden a otras partes del cuerpo (metástasis). Los melanomas tienden a extenderse a otras partes del cuerpo. El sarcoma de Kaposi es un tipo relativamente raro de malignidad de la piel que afecta a las personas mayores o a las que tienen un sistema inmunitario anormal, como los enfermos de SIDA. El sarcoma de Kaposi es una lesión (tumor) de la piel caracterizada por placas y pápulas blandas de color violáceo que forman nódulos en la piel.

[0003] Una metástasis cutánea (de la piel) se refiere a un crecimiento de células cancerosas en la piel originado por un cáncer interno o un cáncer de piel como el melanoma. Una metástasis cutánea se produce cuando las células cancerosas se desprenden del tumor canceroso primario y viajan hasta la piel, normalmente a través de la circulación sanguínea o el sistema linfático. Se han descrito metástasis cutáneas como manifestaciones de los siguientes cánceres: mama, pulmón, seno nasal, laringe, cavidad oral, colorrectal, estómago, ovario, testículos, vejiga, próstata, cervical, vaginal, tiroides, endometrio, riñón, esófago, páncreas, hígado, melanoma y sarcoma de Kaposi (incluido el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA). Las metástasis cutáneas son cada vez más frecuentes y se producen en aproximadamente el 10% de los pacientes con cáncer metastásico (Lookingbill et. al., “Cutaneous metastases in patients with metastatic carcinoma: A retrospective study of 4020 patients, J Am Acad Dermatol 29:228-236, 1993’’ -Metástasis cutáneas en pacientes con carcinoma metastásico: Un estudio retrospectivo de 4020 pacientes-"). Las mujeres con metástasis cutáneas presentan la siguiente distribución de malignidades primarias en orden decreciente de frecuencia: mama, ovario, cavidad oral, pulmón e intestino grueso. En los hombres, la distribución es la siguiente: pulmón, intestino grueso, cavidad oral, riñón, mama, esófago, páncreas, estómago e hígado. ("Alcaraz et al. Cutaneous Metastases from Internal Malignancies: A Clinicopathologic and Immunohistochemical Review, Am J Dermatopathol 34:347-393, 2012" -Metástasis Cutáneas de Malignidades internas: Revisión inmunohistoquímica y clinicopatológica-). Con los avances en el tratamiento del cáncer, los pacientes viven más tiempo y, por lo tanto, tienen más probabilidades de desarrollar metástasis cutáneas.

[0004] Generalmente, una lesión de metástasis cutánea es un nódulo o nódulos firmes, redondos u ovales, móviles, no dolorosos, con la epidermis suprayacente intacta. A veces los nódulos desarrollan ulceración e infección secundaria. Otros signos de una metástasis cutánea pueden ser la presencia de placas, pápulas o manchas rojas. Las metástasis cutáneas pueden causar dolor, infección, hemorragia y/o desfiguración, y pueden repercutir negativamente en la calidad de vida del paciente.

[0005] La incidencia reciente de metástasis cutáneas en pacientes con carcinoma de mama se ha notificado estar en el 23,9% (Lookingbill et. al.). Las metástasis cutáneas del carcinoma de mama son las más frecuentemente observadas por los dermatólogos (De Giorgi et. al., “Cutaneous manifestations of breast carcinoma, Dermatol Therapy, 23:581-589, 2010” - Manifestaciones cutáneas del carcinoma de mama, Terapia Dermatol- ). Estas metástasis cutáneas aparecen con mayor frecuencia en la pared torácica y el abdomen, pero también pueden aparecer en las extremidades y en la región de la cabeza y el cuello. Los nódulos son la forma más común de estas metástasis cutáneas. Su tamaño oscila entre 1 y 3 cm y son lesiones firmes solitarias o múltiples en la dermis o el tejido subcutáneo.

[0006] Existen varios tratamientos para el cáncer de piel y las metástasis cutáneas, incluyendo la terapia sistémica y la terapia dirigida a la piel. Sin embargo, la terapia sistémica tiene una eficacia limitada con respecto al tratamiento de las metástasis cutáneas ( Spratt et al., “Efficacy of Skin-Directed Therapy for Cutaneous Metastases from Advanced Cancer: A Meta-Analysis, J Clin Oncol, 32:3144-3155, 2014" - Eficacia de la terapia dirigida a la piel para metástasis cutáneas de cáncer avanzado: Un metaanálisis-).

[0007] La terapia dirigida a la piel incluye electroquimioterapia ( ECT), terapia fotodinámica (TFD), radioterapia (RT), terapia intralesional (TIL) y terapia tópica. Deberá ser el médico o el técnico quien administre las ECT, TFD, RT y TIL, mientras que la terapia tópica la puede administrar el propio paciente. Así pues, la terapia tópica puede costar menos que otras terapias y también permite que la cumpla más el paciente, ya que esta terapia puede administrarla el paciente en casa. Sin embargo, la terapia tópica que incluía composiciones de imiquimod o miltefosina para el tratamiento de las metástasis cutáneas presentaba tasas de respuesta bajas sólo mejoradas cuando se combinaba con otras terapias dirigidas a la piel (Spratt et. al.). En un metaanálisis de 47 estudios prospectivos de 4.313 metástasis cutáneas, la tasa de respuesta objetiva a las terapias mencionadas (incluida la radioterapia) fue del 60,2% (Spratt et al.). La ECT demostró la mejor tasa de respuesta (tasa de respuesta completa del 47,5 %); sin embargo, la ECT es un procedimiento hospitalario que requiere anestesia general y a menudo provoca notable dolor y toxicidad dermatológica (inflamación, hiperpigmentación y ulceración) (Cabula et al., “Electrochemotherapy in the Treatment of Cutaneous Metastases from Breast Cancer: A Multicenter Cohort Analysis, Ann Surg Oncol (2015) 22.S442-S450” -Electroquimioterapia en el tratamiento de metástasis cutáneas de cáncer de mama: un análisis de cohorte multicéntrico). Las alternativas menos invasivas, como la terapia intralesional y la terapia tópica demuestran una eficacia reducida en comparación con la ECT. Cuando no puede lograrse una reducción eficaz de las metástasis cutáneas, como suele ser el caso, los profesionales sanitarios deben recurrir a remedios paliativos para el cuidado de las heridas (Fernandez-Anton Martínez, et al., Metástasis cutáneas de origen visceral, Actas Dermosifiliogr. 2013;104(10):841-853). Así pues, sería necesario contar con composiciones terapéuticas tópicas eficaces en el tratamiento de las metástasis cutáneas sin tener que combinar su tratamiento con otras terapias dirigidas a la piel. Por lo tanto, existe una necesidad significativa no satisfecha de una terapia alternativa eficaz y menos invasiva para las metástasis cutáneas en pacientes que ya luchan con una morbilidad significativa por los síntomas y tratamientos del cáncer primario avanzado.

[0008] La administración de fármacos terapéuticos en la epidermis y la dermis viables de la piel puede ser un reto debido a las propiedades de barrera del estrato córneo, la capa más externa de la epidermis. La administración de fármacos poco solubles en agua en la piel puede ser un reto aún mayor. Se han empleado potenciadores de la penetración cutánea en formulaciones de fármacos tópicos que aumenten la penetración de los fármacos en la piel y han tenido cierto éxito. Sin embargo, algunos potenciadores de la penetración, como disolventes y tensioactivos, pueden irritar la piel. Se han empleado fluidos de silicona volátiles en las formulaciones tópicas de aumento de la penetración de los fármacos en la piel; sin embargo, se necesitan altas concentraciones de fluidos de silicona volátiles, es decir, un 25% o mayor, y/o combinaciones de fluidos de silicona volátiles con otros compuestos potencialmente irritantes de la piel como disolventes, irritantes de piel como alcoholes, por ejemplo, alcoholes alifáticos C¹a C⁴, tensioactivos, otros potenciadores de la penetración y otros disolventes volátiles para producir el efecto de mejora de la penetración. Además, algunos potenciadores de la penetración harán que el fármaco penetre vía transdérmica y se absorba sistémicamente, lo que no es deseable cuando sólo se trata una afección de la piel (por ejemplo, la epidermis y/o la dermis). Se han empleado otros sistemas de administración tópica en los que el fármaco se modifica químicamente con tensioactivos y otras sustancias, pero estos materiales también pueden ser irritantes para la piel.

[0009] Los taxanos, incluidos el paclitaxel y el docetaxel, han sido utilizados durante muchos años en el tratamiento del cáncer. Estos compuestos normalmente se caracterizan por ser poco solubles en agua. La formulación para el tratamiento del cáncer desarrollada inicialmente para inyección por infusión intravenosa (IV), TAXOL® (BMS), es paclitaxel disuelto en una mezcla 50:50 v/v de aceite de ricino polietoxilado (CREMOPHOR® EL) y etanol deshidratado. Sin embargo, el uso sistémico de esta formulación provoca una significativa toxicidad clínica (Rowinsky et al. 1993). Se ha dedicado un esfuerzo considerable al desarrollo de CREMOPHOR EL- formulaciones libres de paclitaxel (Ma y Mumper, 2013). Una de estas formulaciones se describe en el documento US 8.221.779, que describe composiciones acuosas inyectables de micropartículas de fármacos antimitóticos, incluido paclitaxel, útiles para el tratamiento del cáncer mediante la inyección intraperitoneal e intravenosa (IV) de las composiciones. Se ha divulgado una formulación de nanoemulsión anhidra que se prepara: dispersando paclitaxel en una fase interna oleosa (Labrafil) mediante mezclado suave; disolviendo Vitamina E-TPGS (D-a-tocoferil polietilenglicol 1.000 succinato) en Labrasol calentando por encima de 60°C; enfriando esta mezcla de tensioactivos a temperatura ambiente y añadiéndola a la dispersión del fármaco en aceite para formar una nanoemulsión concentrada clara y homogénea (Khandavilli et al., “Journal of Investigative Dermatology, vol. 127, n° 1 (2007), pages. 154 162” -Revista de Dermatología Investigativa-) .Se ha divulgado una formulación de gel acuoso tópico adecuada para el tratamiento (tópico) del cáncer de piel/carcinoma de piel, dicha formulación comprende nanopartículas lipídicas sólidas de paclitaxel dispersas en el gel (Bharadwaj et al., “Drug Development and Industrial Pharmacy, vol. 42, n° 9 (2016), pages.1482-1494 - Desarrollo de fármacos e industria farmacéutica-). Se han divulgado dispersiones acuosas que comprenden nanopartículas lipídicas sólidas cargadas de paclitaxel o portadores lipídicos nanoestructurados cargados de paclitaxel con un 12 % o 25 % de aceite, así como su posible uso para tratar enfermedades hiperqueratósicas de la piel, lesiones cutáneas premalignas (queratosis actínica) y malignidades de piel, por ejemplo, carcinoma de células escamosas y otros cánceres de piel (“ Vaz Tosta et al., “Journal of Nanoparticle Research, vol. 16, n° 12 (2014), pages 1-12" - Revista de Investigación en Nanoparticulas-).

[0010] El tratamiento tópico actual de los cánceres de piel incluye formulaciones tópicas de 5-fluorouracilo (5-FU), imiquimod y mebutato de ingenol. Sin embargo, el uso de estas formulaciones puede causar irritación local de la piel, como ardor, enrojecimiento, sequedad, dolor, hinchazón, picor, sensibilidad y ulceración en el lugar de aplicación.

[0011] Actualmente, no hay formulaciones de taxanos tópicos que hayan sido aprobadas en los EE.UU por la FDA para el tratamiento del cáncer de piel o las metástasis cutáneas. Los tratamientos terapéuticos tópicos anteriores de las metástasis cutáneas con composiciones que contienen otros ingredientes activos pueden haber sido ineficaces en parte, debido a la incapacidad de la composición para penetrar en la piel hasta el tejido afectado.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0012] La presente invención proporciona una composición para uso en el tratamiento tópico de una malignidad de la piel, en donde dicha composición comprende una pluralidad de nanopartículas de taxano suspendidas dentro de la composición, en donde las nanopartículas de taxano son partículas individuales netas no recubiertas seleccionadas entre nanopartículas de paclitaxel y nanopartículas de docetaxel que tienen un tamaño medio de partícula basado en una distribución numérica desde 0,1 micras a 1,5 micras y un área de superficie específica (SSA) de al menos 18 m2/g, siendo el área de superficie específica (SSA) el área de superficie total de la nanopartícula de taxano por unidad de masa de taxano medida por la isoterma de Brunauer-Emmett-Teller (BET) de acuerdo con la descripción, y la composición es anhidra e hidrófoba y comprende más del 50% p/p de la composición de un portador hidrófobo y del 5 al 24% p/p de la composición de uno o más fluidos de silicona volátiles. A continuación se describe con más detalle la composición de la invención. La siguiente descripción también contiene divulgación de contenido adicional que contextualiza la invención. Sin embargo, la invención es la composición tal como se define en las reivindicaciones.

[0013] La composición de la invención puede usarse en un método que trata una malignidad de la piel en un sujeto que necesita tratamiento, el método comprende la administración tópica (aplicar tópicamente) a una zona afectada del sujeto de una composición que comprende una pluralidad de nanopartículas de taxano. El “área afectada” de una malignidad de la piel puede incluir al menos una porción de la piel en donde la lesión maligna cutánea está visiblemente presente en la superficie más externa de la piel o directamente debajo de la superficie de la piel (cubierta epitelial/dérmica), y puede incluir áreas de la piel en la proximidad de la lesión cutánea maligna que probablemente contengan lesiones preclínicas visiblemente indetectables. Las nanopartículas de taxano están suspendidas en la composición. Las nanopartículas de taxano tienen un tamaño medio de partícula (número) de 0,1 micras a 1,5 micras. Las nanopartículas de taxano se seleccionan entre nanopartículas de paclitaxel y nanopartículas de docetaxel. En algunas realizaciones, las nanopartículas de taxano son nanopartículas de paclitaxel. En algunas realizaciones, las nanopartículas de paclitaxel tienen un área de superficie específica (SSA) de 18 m2/g a 40 m2/g. La concentración de las nanopartículas de taxano en las composiciones es una concentración eficaz para proporcionar una mejora terapéutica en la malignidad de la piel, pudiendo ser un cáncer de piel o una metástasis cutánea. En algunas realizaciones, la concentración eficaz de las nanopartículas de taxano o de las nanopartículas de paclitaxel es de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 2% p/p, o de 0,1 a 5% p/p. La composición es anhidra. La composición es una composición hidrófoba y comprende un portador hidrófobo. En algunas realizaciones, el portador hidrófobo es no volátil y/o no polar. En diversas realizaciones, el portador hidrófobo comprende un hidrocarburo que puede ser petrolato, aceite mineral o cera de parafina, o mezclas de ellos. En algunas realizaciones, el aceite mineral es aceite mineral pesado. El portador hidrófobo es superior al 50% p/p de la composición. La composición hidrófoba comprende además uno o más fluidos de silicona volátiles. El fluido de silicona volátil está en una concentración de 5 a 24% p/p de la composición y puede ser ciclometicona o ciclopentasiloxano. En diversas realizaciones, la composición es una composición semisólida y puede ser una pomada. En diversas realizaciones, la composición no contiene alcoholes alifáticos volátiles C¹- C⁴o alcoholes alifáticos C¹- C⁵, y/o no contiene potenciadores de la penetración adicionales, y/o no contiene disolventes volátiles, y/o no contiene tensioactivos, y/o no contiene una proteína o albúmina. En algunas realizaciones, la malignidad de piel es un cáncer de piel. En algunas realizaciones, el cáncer de piel es un melanoma, un carcinoma de células basales, un carcinoma de células escamosas, y/o sarcoma de Kaposi. En algunas realizaciones, la malignidad de piel es una metástasis cutánea. En algunas realizaciones, la metástasis cutánea es de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de esófago, cáncer de estómago, y/o cáncer de hígado; y/o sarcoma de Kaposi (incluyendo sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA). El compuesto de la invención puede utilizarse en un método terapéutico que no incluye terapias adicionales dirigidas a la piel.

[0014] Como se divulga en la publicación internacional WO 2017/049083 (solicitud PCT/US2016/052133), se descubrió que las composiciones hidrófobas de la presente invención que tienen un fluido de silicona volátil en concentraciones inferiores al 25% p/p en combinación con un portador hidrófobo anhidro exhibían una mayor penetración en la piel (es decir, penetración en las porciones epidermial y dérmica de la piel) de nanopartículas de taxano en comparación con la penetración en la piel de nanopartículas de taxano de solo el portador hidrófobo. Sorprendentemente, también se descubrió que, aparte de las bajas cantidades de fluido de silicona volátil (menos del 25 % p/p), la adición de otros potenciadores de la penetración cutánea a las composiciones hidrófobas tenía poco o ningún efecto sobre la penetración cutánea de las composiciones. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención pueden estar libres de (no tienen que incluir) estos potenciadores adicionales de la penetración cutánea (p. ej., tensioactivos, disolventes volátiles, alcoholes, alcoholes alifáticos C¹- C⁴o alcoholes alifáticos C¹- C⁵), que pueden ser útiles para reducir la irritación de la piel cuando las composiciones de la presente invención se aplican en la piel. Aún más sorprendente es que la mayor penetración se logró con bajas concentraciones de ciclometicona, es decir, con menos del 25% p/p. Además, las nanopartículas de taxano no se administran por vía transdérmica con estas composiciones inicialmente después de la administración, lo cual es una característica favorable porque la administración transdérmica (absorción sistémica) no se desea cuando se trata la piel (epidermis y dermis). Incluso, la penetración cutánea (es decir, la penetración en las porciones dérmicas o epidérmicas de la piel) de las nanopartículas de taxano de las composiciones de la presente invención fue muy superior a la penetración en la piel de nanopartículas de taxano desde composiciones con base acuosa, aunque las composiciones acuosas contuvieran un potenciador de la penetración en la piel. Además, se observó que las nanopartículas de taxano eran estables y no presentaban en el tiempo crecimiento de cristales en las composiciones hidrófobas de la presente invención.

[0015] Las composiciones hidrófobas que comprenden nanopartículas de un taxano, por ejemplo, paclitaxel, y un fluido de silicona volátil en combinación con un portador hidrófobo, son especialmente adecuadas para el tratamiento tópico de malignidades de la piel, incluidos cánceres de piel y metástasis cutáneas debido a las propiedades de penetración mejoradas antes mencionadas de estas composiciones en las porciones de epidermis y dermis de la piel. El portador hidrófobo puede ser la fase continua de la composición con las nanopartículas suspendidas en ella.

[0016] Los términos “nanopartícula”, “nanopartículas” y “nanoparticulado”, tal como se utilizan en el presente documento en relación con las partículas de taxano, representan el tamaño medio de partícula (basado en la distribución diferencial ponderada por número, designada como “número”) de las partículas de taxano que es de 0,01 micras a 1,5 micras (10 nm a 1500 nm) o preferentemente de 0,1 micras a 1,5 micras (100 nm a 1500 nm).

[0017] El término “soluble en agua”, tal como se utiliza en el presente documento, describe compuestos que tienen una solubilidad en agua superior a 10 mg/mL o superior a temperatura ambiente.

[0018] El término “poco soluble en agua”, tal como se utiliza en el presente documento, describe compuestos que tienen una solubilidad en agua inferior o igual a 10 mg/mL a temperatura ambiente.

[0019] El término “hidrófobo”, tal como se utiliza en el presente documento, describe compuestos, composiciones o portadores que tienen una solubilidad en agua inferior o igual a 10 mg/mL a temperatura ambiente.

[0020] El término “volátil”, tal como se utiliza en el presente documento, describe compuestos, composiciones o portadores que tienen una presión de vapor mayor o igual a 10 Pa a temperatura ambiente.

[0021] El término “no volátil”, tal como se utiliza en el presente documento, describe compuestos, composiciones o portadores que tienen una presión de vapor inferior a 10 Pa a temperatura ambiente.

[0022] El término “anhidra”, tal como se utiliza en el presente documento con respecto a las composiciones o portadores de la invención, significa que menos del 3% p/p, preferiblemente menos del a p/p, más preferiblemente menos del 1% p/p, o más preferiblemente 0% p/p de agua está presente en las composiciones o portadores. Esto puede tener en cuenta la presencia de pequeñas cantidades de agua (por ejemplo, agua inherentemente contenida en cualquiera de los ingredientes o de los portadores de las composiciones, agua contraída de la atmósfera, etc.).

[0023] Los términos “piel” o “cutáneo” utilizados en el presente documento se refieren a la epidermis y/o la dermis.

[0024] El término “malignidad de la piel”, tal como se utiliza en el presente documento, incluye los cánceres de piel y las metástasis cutáneas.

[0025] La “zona afectada” de una malignidad de la piel puede incluir al menos una porción de la piel donde la lesión maligna de la piel (tumor) está visiblemente presente en la superficie más externa de la piel o directamente debajo de la superficie de la piel (cubierta epitelial/dérmica), y puede incluir zonas de la piel en la proximidad de la malignidad de la piel que probablemente contengan lesiones preclínicas visiblemente indetectables.

[0026] Los términos “metástasis cutánea”, “metástasis cutáneas” (plural), “metástasis de piel”, “metástasis de las pieles” (plural), “ lesión(es) metastásica de piel”, “lesión(es) metástasis cutánea”, “lesión(es) metastásica de la piel”, “enfermedad metastásica de la piel” o “enfermedad metastásica cutánea” utilizados en el presente documento significan la manifestación de una malignidad en la piel como crecimiento secundario (tumor/lesión) que surge del crecimiento primario de un tumor canceroso en otra localización del cuerpo. La diseminación desde el tumor primario puede producirse a través de los sistemas circulatorios linfático o sanguíneo, o por otros medios.

[0027] Los términos “terapia dirigida a la piel” o “terapias dirigidas a la piel”, tal como se utilizan aquí, significan electroquimioterapia (ECT), terapia fotodinámica (PDT), radioterapia (RT), terapia intralesional (ILT) o terapia tópica.

[0028] Los términos “sujeto” o “paciente” utilizados en el presente documento se refieren a un animal vertebrado. En algunas realizaciones, el animal vertebrado puede ser un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero puede ser un primate, incluyendo un humano.

[0029] El término “temperatura ambiente” (TA), tal como se utiliza aquí, significa 20-25°C.

[0030] El término “potenciador de la penetración” o “potenciador de la penetración en la piel “, tal como se utiliza aquí, significa un compuesto o un material o una sustancia que facilita la absorción del fármaco en la piel (epidermis y dermis).

[0031] El término “tensioactivo” o “agente activo de superficie”, tal como se utiliza aquí, significa un compuesto o un material o una sustancia que presenta la capacidad de disminuir la tensión superficial del agua o de reducir la tensión interfacial entre dos sustancias inmiscibles.

[0032] A menos que se especifique lo contrario, los valores porcentuales expresados en el presente documento son en peso y en relación con el peso de la composición total.

[0033] Los términos “sobre” o “aproximadamente” se definen como cercanos a lo que entiende un experto ordinario en la materia. En una realización no limitante, los términos se definen como dentro del 10%, preferiblemente dentro del 5%, más preferiblemente dentro del 1%, y lo más preferiblemente dentro del 0,5%.

[0034] Para esta aplicación, un valor numérico con uno o más decimales puede redondearse al número entero más cercano utilizando las directrices de redondeo estándar, es decir, redondear hacia arriba si el número que se redondea es 5, 6, 7, 8 o 9; y redondear hacia abajo si el número que se redondea es 0, 1, 2, 3 o 4. Por ejemplo, 3,7 puede redondearse a 4.

[0035] Las palabras “comprendiendo” (y cualquier forma de comprender, como “comprende” y “comprenden”), “teniendo” (y cualquier forma de tener, como “tienen” y “tiene”), “incluyendo” (y cualquier forma de incluir, como “incluyen” e “incluye”) o “conteniendo” (y cualquier forma de contener, como “contiene” y “contienen”) son inclusivos o abiertos y no excluyen elementos o pasos de método adicionales no recitados.

[0036] El uso de la palabra “un” o “uno” cuando se utiliza junto con los términos “comprendiendo”, “teniendo”, “incluyendo” o “conteniendo” (o cualquier variación de estas palabras) puede significar “uno”, pero también es coherente con el significado de “uno o más”, “al menos uno” y “uno o más de uno”.

[0037] Las composiciones y métodos para su uso pueden “comprender”, “consistir esencialmente de” o “estar constituidos por” cualquiera de los ingredientes o pasos divulgados a lo largo de la especificación. Con respecto a la frase “consisten esencialmente de”, una propiedad básica y novedosa de las composiciones de la presente invención es su capacidad para tratar tópicamente malignidades de la piel. Con respecto a las composiciones hidrófobas de la presente invención, una propiedad básica y novedosa incluye la capacidad de una malignidad de la piel y la capacidad que tienen las nanopartículas de penetrar más eficazmente en las capas epidérmica y dérmica de la piel con penetración transdérmica limitada o nula. Esto puede lograrse sin el uso de alcoholes alifáticos C¹- C⁴o alcoholes alifáticos C¹- C⁵, tensioactivos y potenciadores adicionales de penetración cutánea y disolventes volátiles adicionales distintos de un fluido(s) de silicona volátil (por ejemplo, ciclometicona o ciclopentasiloxano, o una combinación de ambos).

[0038] “Limitada”, “reducida” o “mínima” al modificar la frase “penetración transdérmica” significa en donde menos de 0,01 mg/cm2 de las nanopartículas de fármaco penetran a través de la piel de un cadáver humano cuando la composición se aplica a la piel del cadáver humano según se determina mediante un sistema in vitro de celdas de difusión Franz.

[0039] Se contempla que cualquier forma de realización discutida en esta descripción pueda implementarse con respecto a cualquier método o composición de la invención, y viceversa. Mas aun, pueden usarse además composiciones de la invención para lograr métodos de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0040]

La FIG. 1 muestra gráficamente la concentración de paclitaxel (μg/cm2) administrada in vitro en la epidermis para las fórmulas F1 a F7.

La FIG. 2 muestra gráficamente la concentración de paclitaxel (μg/cm2) administrado in vitro en la epidermis para las fórmulas F6*( se repite análisis) y F8 a F13.

La FIG. 3 muestra gráficamente la concentración de paclitaxel (μg/cm2) administrada in vitro en la dermis para las fórmulas F1 a F7.

La FIG. 4 muestra gráficamente la concentración de paclitaxel (μg/cm2) administrado in vitro en la dermis para las fórmulas F6*(se repite análisis) y F8 a F13.

La FIG. 5 es una foto de una lesión metastásica de piel en el pecho de una mujer con cáncer de mama en Estadio 4 al inicio del estudio (Día 1).

La FIG. 6 es una foto de una lesión metastásica de la piel en el pecho de una mujer con cáncer de mama en Estadio 4 en el Día 8 después del tratamiento tópico.

La FIG. 7 es una foto de una lesión metastásica de piel en el pecho de una mujer con cáncer de mama en Estadio 4 el Día 15 después del tratamiento tópico.

La FIG. 8 es una foto de una lesión metastásica de piel en el pecho de una mujer con cáncer de mama en Estadio 4 en el Día 29 después del tratamiento tópico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0041] La composición de la invención puede usarse en métodos de tratamiento de malignidades de piel incluyendo cánceres de piel y metástasis cutáneas en un paciente aplicando tópicamente en la zona afectada (terapia tópica) una composición que comprende un taxano(s). En algunas realizaciones, el taxano es paclitaxel. En otras realizaciones, el taxano es docetaxel. En realizaciones adicionales, puede utilizarse una combinación de taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel). La composición comprende un portador. El portador es anhidro y/o hidrófobo. El taxano(s) es una pluralidad de nanopartículas del taxano(s). La publicación de patente internacional WO 2017/049083 (número de solicitud PCT/US2016/052133, divulga composiciones relacionadas). Según la invención, la composición es una composición hidrófoba que comprende un continuo portador hidrófobo, uno o más fluidos de silicona volátiles, y una pluralidad de nanopartículas de taxano, en donde las nanopartículas de taxano están suspendidas dentro de la composición y donde el tamaño medio de partícula (número) de las nanopartículas de taxano es de 0,1 micras a 1,5 micras. La concentración de uno o más fluidos de silicona volátiles es de 5 a 24% p/p. En algunas realizaciones, la composición no contiene alcoholes alifáticos volátiles C¹- C⁴o alcoholes alifáticos C¹- C⁵. En algunas realizaciones, la concentración de las nanopartículas de taxano está en una concentración eficaz para proporcionar una mejora terapéutica en la piel con malignidad. En algunas realizaciones, la concentración de nanopartículas de taxano es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2% p/p, o de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 2% p/p, o de 0,1 a 5% p/p. En algunas realizaciones, el método no incluye terapias adicionales dirigidas a la piel, tales como electroquimioterapia (ECT), terapia fotodinámica (PDT), radioterapia (RT) o terapia intralesional (ILT).

[0042] En algunas realizaciones, la metástasis cutánea surge desde uno o más de los siguientes cánceres: mama, pulmón, seno nasal, laringe, cavidad oral, colorrectal, estómago, ovario, testículos, vejiga, próstata, cervical, vaginal, tiroides, endometrio, riñón, esófago, páncreas, hígado, melanoma y sarcoma de Kaposi (incluido el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA). En algunas realizaciones, el cáncer de piel es melanoma, carcinoma de células basales y/o carcinoma de células escamosas.

I. Composiciones

[0043] Las composiciones de la presente invención son hidrófobas y comprenden un portador hidrófobo continuo, uno o más fluidos de silicona volátiles (como ciclometicona), y una pluralidad de nanopartículas de taxano. Las composiciones son suspensiones de una pluralidad de las nanopartículas de taxano dentro de una mezcla de portador hidrófobo y de fluido de silicona volátil. Las nanopartículas de taxano pueden estar completamente dispersas, o parcialmente dispersas y parcialmente disueltas en las composiciones. Las nanopartículas de taxano no están completamente disueltas en las composiciones. Las composiciones hidrófobas son anhidras. Una composición hidrófoba es una composición en donde la cantidad total de los constituyentes hidrófobos en la composición es mayor que la cantidad total de los constituyentes no hidrófobos en la composición. El portador hidrófobo puede ser la fase continua de las composiciones hidrófobas. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención pueden incluir al menos dos fases, una fase continua de portador hidrófobo y una fase de nanopartículas de taxano en suspensión. El fluido de silicona volátil puede solubilizarse y/o dispersarse dentro de la fase continua.

[0044] Sorprendentemente, las composiciones hidrófobas de la invención que incluyen fluidos de silicona volátiles a bajas concentraciones, es decir, menos del 25% p/p, en combinación con un portador hidrófobo anhidro continuo, mostraron una mayor penetración en la piel (es decir, penetración en las partes epidérmicas y/o dérmicas de la piel) de nanopartículas de taxano en comparación con la penetración en la piel de nanopartículas de taxano del portador hidrófobo solo. De hecho, y aún más sorprendente, la adición de otros potenciadores de la penetración en la piel tuvo poco o ningún efecto sobre la penetración de estos compuestos en la piel. Sin embargo, cabe destacar que las nanopartículas de taxano no penetraron a través de la piel (es decir, penetración transdérmica) o sólo una cantidad insignificante penetró vía transdérmica a través de la piel, es decir, menos de 0,01 μg/cm2. Además, la penetración en la piel (es decir, penetración epidérmica o dérmica) de las nanopartículas de taxano de las composiciones hidrófobas anhidras fue muy superior a la penetración en la piel de las nanopartículas de taxano de las composiciones de base acuosa, aun cuando las composiciones de base acuosa contenían un potenciador de la penetración en la piel. Además, y también sorprendentemente, las composiciones hidrófobas de la invención que incluyen menos del 25% de un fluido de silicona volátil en combinación con un portador hidrófobo, no necesitan contener alcoholes, disolventes volátiles adicionales, potenciadores adicionales de la penetración, o tensioactivos para proporcionar una penetración en la piel mejorada, permitiendo así una composición más rentable y simplificada que pueda tener una reducida irritación de la piel cuando se aplica tópicamente. Sin embargo, si se desea, dichos componentes pueden incluirse en las composiciones de la presente invención. En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de / no incluyen o contienen potenciadores de penetración adicionales. En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de / no incluyen o contienen laurocapram. En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de / no incluyen dietilenglicol monoetil éter (DGME). En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de /no incluyen miristato de isopropilo. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de /no incluyen alfa tocoferol. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de /no incluyen disolventes volátiles o compuestos adicionales. En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de / no incluyen o contienen alcoholes o alcoholes alifáticos C i- C⁴. En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de / no incluyen o contienen alcohol o alcoholes alifáticos Ci - C⁵. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de / no incluyen tensioactivos. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas están exentas de / no incluyen polímeros/copolímeros (o polímeros/copolímeros biodegradables). En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas están libres de /no incluyen poloxámeros, estirenoisobutileno-estireno (SIBS), un copolímero de polianhídrido, policaprolactona, polietilenglicol, Poli (bis(P-carboxifenoxi)propano-ácido sebácico, y/o poli (D, L ácido láctico-coglicólico (PLGA). En varias realizaciones, el fluido de silicona volátil es una ciclometicona. En otras realizaciones, la ciclometicona es ciclopentasiloxano. En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas son composiciones semisólidas. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas son pomadas. En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas no son aerosoles y no son pulverizables.

[0045] En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas son composiciones semisólidas, incluyendo pomadas, y de una viscosidad de 12.500 cps a 247.500 cps, o de 25.000 cps a 150.000 cps medida a temperatura ambiente mediante un viscosímetro Brookfield RV utilizando un adaptador de muestra pequeño con un husillo SC4-14 y una cámara 6R a 5 rpm con un tiempo de equilibrado de 2 minutos. Un método alternativo para realizar mediciones de viscosidad de las composiciones semisólidas hidrófobas es utilizar un viscosímetro Brookfield RV en un soporte helipático con el helipato encendido, con un husillo T-E a 10 rpm a temperatura ambiente durante 45 segundos. En algunas realizaciones, las composiciones hidrófobas son composiciones semisólidas, incluidos los pomadas, y tienen una viscosidad de 25.000 cps a 500.000 cps, o de 25.000 cps a 400.000 cps, o de 25.000 cps a 350.000 cps, o de 25,000 cps a 300.000 cps, o de 50.000 cps a 500.000 cps, o de 50.000 cps a 400.000 cps, o de 50.000 cps a 350.000 cps, o de 50.000 cps a 300.000 cps, o de 75.000 cps a 500.000 cps, o de 75.000 cps a 400.000 cps, o de 75.000 cps a 350.000 cps, o de 75.000 cps a 300.000 cps, o de 100.000 cps a 500.000 cps, o de 100.000 cps a 400.000 cps, o de 100.000 cps a 350.000 cps, o de 100.000 cps a 300.000 cps utilizando un viscosímetro Brookfield RV en un soporte helipático con el helipato puesto, con un husillo T-E a 10 rpm a temperatura ambiente durante 45 segundos.

[0046] Las composiciones de la presente invención pueden formularse en diversas formas adecuadas para la administración farmacéutica y tópica. Ejemplos no limitantes incluyen composiciones semisólidas, lociones, suspensiones líquidas, emulsiones, cremas, pomadas, pastas, aerosoles, espumas en aerosol, aerosoles sin aerosol, espumas sin aerosol, películas y láminas. Las composiciones semisólidas incluyen pomadas, pastas y cremas. A efectos de la presente invención, las composiciones semisólidas no son pulverizables. Las composiciones pueden impregnarse en gasas, vendas u otros materiales para apósitos cutáneos. En algunas realizaciones, las composiciones son composiciones semisólidas. En algunas realizaciones, las composiciones son pomadas. En otras realizaciones, las composiciones son geles. En otras realizaciones, las composiciones son suspensiones líquidas. En algunas realizaciones, las composiciones no son aerosoles y no son pulverizables.

[0047] Las composiciones de la presente invención pueden envasarse en cualquier configuración de envase adecuada para productos tópicos. Los ejemplos no limitantes incluyen botellas, botellas con bombas, botella exprimible, tubos (de aluminio, plástico o laminados), tarros, pulverizadores de bomba no aerosol, contenedores de aerosol, bolsas y paquetes. Los envases pueden configurarse para monodosis o para la administración de dosis múltiples.

[0048] Las composiciones de la invención son hidrófobas. Las composiciones hidrófobas son anhidras. En diversas realizaciones, los portadores hidrófobos son no polares y/o no volátiles. En otras realizaciones, las composiciones de la invención son estériles. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas no son estériles. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas tienen una baja carga biológica. En diversas realizaciones, las composiciones hidrófobas de la invención no contienen potenciadores adicionales de la penetración en la piel. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas de la invención no contienen disolventes volátiles adicionales. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas de la invención no contienen tensioactivos. En otras realizaciones, las composiciones hidrófobas de la invención no contienen alcoholes, alcoholes alifáticos C¹- C⁴, o alcoholes alifáticos C¹- C⁵.

A. Nanopartículas de taxano

[0049] Los taxanos son fármacos poco solubles en agua que tienen una solubilidad inferior o igual a 10 mg/mL en agua a temperatura ambiente. Los taxanos se utilizan ampliamente como agentes quimioterapéuticos. El término “taxanos” que se utiliza aquí incluye paclitaxel (I), docetaxel (II), cabazitaxel (III) y/o cualquier otro derivado de taxano.

(I) paclitaxel

[0050] Las nanopartículas de taxano pueden ser nanopartículas de paclitaxel o nanopartículas de docetaxel. Los ingredientes farmacéuticos activos (API) de paclitaxel y docetaxel están disponibles comercialmente en Phyton Biotech LLC, Vancouver, Canadá. El API y las nanopartículas de docetaxel contienen no menos del 90%, o no menos del 95%, o no menos del 97,5% de docetaxel calculado en base anhidra, libre de disolventes. El paclitaxel API y las nanopartículas contienen no menos del 90%, o no menos del 95%, o no menos del 97% de paclitaxel calculado sobre la base anhidra, libre de disolventes. El API y las nanopartículas de paclitaxel pueden prepararse a partir de un proceso químico semisintético o de una fuente natural, como la fermentación o extracción de células vegetales. A veces también se hace referencia al paclitaxel con el nombre comercial TAXOL, aunque se trata de una denominación errónea porque TAXOL es el nombre comercial de una solución de paclitaxel en aceite de ricino polioxietilado y etanol destinado a dilución con un líquido parenteral adecuado antes de la infusión intravenosa. El paclitaxel es un fármaco poco soluble en agua. La solubilidad del paclitaxel en agua es inferior a 0,05 ppm, según se determinó experimentalmente mediante el método de solubilidad descrito en el Ejemplo 1. Las nanopartículas de taxano pueden estar en forma cristalina o amorfa, o una combinación de ambas.

[0051] De acuerdo con la presente invención, las nanopartículas de taxano o paclitaxel son partículas individuales no recubiertas (puras); las nanopartículas de taxano o paclitaxel no están unidas a ninguna sustancia; no se absorben ni adsorben sustancias en la superficie de las nanopartículas de taxano o paclitaxel; las nanopartículas de taxano o paclitaxel no están encapsuladas en ninguna sustancia; las nanopartículas de taxano o paclitaxel no están recubiertas con ninguna sustancia; las nanopartículas de taxano o paclitaxel no son microemulsiones, nanoemulsiones, microesferas o liposomas de taxano o paclitaxel; las partículas de taxano o paclitaxel no están unidas, encapsuladas o recubiertas con un monómero, un polímero (o polímero biocompatible), una proteína, un tensioactivo o albúmina; y/o un monómero, un polímero (o polímero biocompatible), una proteína, un tensioactivo o albúmina; no se absorbe o adsorben en la superficie de las nanopartículas de taxano o paclitaxel. En algunas realizaciones, las composiciones están libres de / no incluyen o contienen un polímero o polímero biocompatible. En algunas realizaciones, las composiciones están libres de / no incluyen o contienen una proteína. En algunos aspectos de la invención, las composiciones están libres de / no incluyen o contienen albúmina. En algunos aspectos de la invención, las composiciones están libres de / no incluyen o contienen ácido hialurónico. En algunos aspectos de la invención, las composiciones están libres de / no incluyen o contienen un conjugado de ácido hialurónico y un taxano. En algunos aspectos de la invención, las composiciones están libres de /no incluyen ni contienen un conjugado de ácido hialurónico y paclitaxel. En algunos aspectos de la invención, las composiciones están libres de /no incluyen ni contienen poloxámeros, estireno-isobutileno-estireno (SIBS), un copolímero de polianídrido, policaprolactono, polietilenglicol, poli(bis(P-carboxifenoxi)propano-ácido sebácico, y/o poli(D, L ácido láctico-coglicólico (PLGA).

[0052] Las nanopartículas de taxano, incluidas las nanopartículas de paclitaxel o las nanopartículas de docetaxel, pueden tener un tamaño medio de partícula (número) de 0,1 micras a 1,5 micras, o de 0,1 micras a 1,2 micras, o de 0,1 micras a 1 micra, o de 0,1 micras a menos de 1 micra, o de 0.1 micra a 0,9 micra, o de 0,1 micra a 0,8 micra, o de 0,1 micra a 0,7 micra, o de 0,2 micra a 1,5 micra, o de 0,2 micra a 1,2 micra, o de 0,2 micra a 1 micra, o de 0,2 micra a menos de 1 micra, o de 0,2 micra a 0,9 micra, o de 0,2 micra a 0,8 micra, o de 0,2 micras a 0,7 micras, o de 0,3 micras a 1,5 micras, o de 0,3 micras a 1,2 micras, o de 0,3 micras a 1 micra, o de 0,3 micrones a menos de 1 micrón, o de 0,3 micrones a 0,9 micrones, o de 0,3 micrones a 0,8 micrones, o de 0,3 micrones a 0,7 micrones, o de 0,4 micrones a 1,5 micrones, o de 0,4 micrones a 1,2 micras, o de 0,4 micras a 1 micra, o de 0,4 micras a menos de 1 micra, o de 0,4 micras a 0,9 micras, o de 0,4 micras a 0,8 micras, o de 0,4 micras a 0,7 micras, o de 0,5 micras a 1,5 micras, o de 0,5 micras a 1,2 micras, o de 0,5 micras a 1 micra, o de 0,5 micras a menos de 1 micra, o de 0,5 micras a 0,9 micras, o de 0,5 micras a 0,8 micras, o de 0,5 micras a 0,7 micras, o de 0,6 micras a 1,5 micras, o de 0,6 micras a 1,2 micras, o de 0,6 micras a 1 micra, o de 0,6 micras a menos de 1 micra, o de 0,6 micras a 0,9 micras, o de 0,6 micras a 0,8 micras, o de 0,6 micras a 0,7 micras.

[0053] El tamaño de partícula del taxano cuando se incorpora en una composición se determina mediante un instrumento analizador de tamaño de partícula y la medición se expresa como el diámetro medio basado en una distribución numérica. El instrumento analizador de tamaño es aquel que emplea la técnica analítica de oscurecimiento de la luz, también conocida como fotozona. o detección óptica de partículas individuales (SPOS). Un adecuado instrumento analizador de tamaño de partícula de oscurecimiento de luz es el ACCUSIZER disponible en Particle Sizing Systems, Port Richey, Florida.

[0054] En diversas realizaciones, el tamaño medio de partícula de las nanopartículas de taxano incorporadas en una composición no aumenta más del 20% del tamaño medio de partícula inicial cuando la composición se almacena a temperatura ambiente durante al menos 1 mes, o durante al menos 3 meses, o durante al menos 6 meses o durante al menos 12 meses. El término “tamaño de partícula medio inicial”, tal como se utiliza en el presente documento en relación con el tamaño de partícula de las nanopartículas de taxano, es el tamaño de partícula medio del taxano incorporado en la composición cuando se mide con un instrumento analizador del tamaño de las partículas dentro de los 45 días una vez finalizada la fabricación de la composición (fecha de fabricación), y el tamaño medio inicial de las partículas es de 0,1 micras a 1,5 micras (número) o de 0,01 micras a 1,5 micras (número).

[0055] Las nanopartículas de taxanos pueden fabricarse utilizando diversos métodos y equipos de reducción del tamaño de las partículas conocidos en la técnica. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, molienda húmeda o seca, micronización, desintegración, pulverización métodos de reducción de tamaño de partículas con dióxido de carbono supercrítico. En varias realizaciones, las nanopartículas de taxano o paclitaxel se fabrican mediante un método de reducción de partículas con dióxido de carbono supercrítico (también conocido como “precipitación con anti solventes comprimidos” o “PCA”) como se divulga en las patentes estadounidenses US 5874029, US 5833891, US 6113795, US 7744923, US 8778181, la publicación estadounidense 2014/0296140, la publicación estadounidense 2016/0354336, la publicación estadounidense 2016/0374953, y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/197091 (solicitud n° PCT/US16/35993).

[0056] En el método de reducción del tamaño de las partículas con dióxido de carbono supercrítico, se emplea dióxido de carbono supercrítico (antisolvente) y disolvente, por ejemplo acetona o etanol, para generar nanopartículas de taxano no recubiertas dentro de una distribución bien caracterizada de tamaño de partículas. El dióxido de carbono y la acetona se eliminan durante el procesado (puede quedar hasta un 0,5% de disolvente residual), dejando un polvo de nanopartículas de taxano cuyo tamaño oscila generalmente entre unos 200 nm y unos 800 nm. Los estudios de estabilidad muestran que el polvo es estable en forma de dosis de vial cuando se almacena a temperatura ambiente controlada (25°C/60% humedad relativa) durante un máximo de 59 meses y en condiciones aceleradas (40°C/75% humedad relativa) durante un máximo de seis meses.

[0057] Las nanopartículas de taxano generadas con diversos métodos de reducción del tamaño de partícula de dióxido de carbono supercrítico pueden tener características físicas únicas en comparación con las nanopartículas de taxano generadas con métodos convencionales de reducción del tamaño de partícula que utilizan el impacto físico o molienda, por ejemplo, molienda húmeda o seca, micronización, desintegración, conminución, micro fluidización o pulverización. Como se divulga en la publicación estadounidense US 2016/0354336 y en la solicitud de patente internacional publicación WO 2016/197091, tales características únicas incluyen una densidad aparente (sin golpear) entre 0,05 g/cm3 y 0,15 g/cm3 y un área superficial específica (SSA) de al menos 18 m2/g de nanopartículas de taxano (paclitaxel y docetaxel), que se producen mediante los métodos de reducción del tamaño de las partículas de dióxido de carbono supercrítico descritos en la publicación estadounidense 2016/0354336 y en la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/197091 y como se describe a continuación. Este intervalo de densidad aparente generalmente es inferior a la densidad aparente de las partículas de taxano producidas por medios convencionales, y el SSA es generalmente superior al SSA de las partículas de taxano producidas por medios convencionales. Estas características únicas dan lugar a aumentos significativos de las velocidades de disolución media en agua /metanol en comparación con los taxanos generados con medios convencionales.

Tal como se utiliza en el presente documento, el “área de superficie específica (SSA)” es el área de superficie total de la nanopartícula de taxano por unidad de masa de taxano medida por la isoterma de Brunauer-Emmett-Teller (“BET”) mediante el método siguiente: se añade una masa conocida de entre 200 y 300 mg del analito a un tubo de muestra de 30 mL. A continuación, el tubo cargado se monta en un SORPTOMETER®, Materiales Porosos Inc. modelo BET-2023 A continuación se realiza el ensayo automatizado utilizando el paquete de software BETWIN® y posteriormente se calcula la superficie de cada muestra. La medición de la densidad aparente puede realizarse vertiendo las nanopartículas de taxano en una probeta graduada sin golpear a temperatura ambiente, midiendo la masa y el volumen, y calculando la densidad aparente.

[0058] Como se divulga en la publicación estadounidense 2016/0354336 y en la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/197091, los estudios mostraron un SSA de 15,0 m2/g y una densidad aparente de 0,31 g/cm3 para nanopartículas de paclitaxel producidas moliendo paclitaxel en un molino de bolas Deco-PBM-V-0,41 con un tamaño de bola de 5 mm, a 600 RPM durante 60 minutos a temperatura ambiente. También fue divulgado en la publicación estadounidense 2016/0354336 y en la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/197091, que un lote de nanopartículas de paclitaxel tuvo un SSA de 37,7 m2/g y una densidad aparente de 0,085 g/cm3 cuando se produjo mediante un método de dióxido de carbono supercrítico utilizando el siguiente método: se preparó una solución de 65 mg/ml de paclitaxel en acetona. Se colocaron un BETE MicroWhirl® fog nozzle (BETE Fog Nozzle, Inc.) y una sonda sónica (Qsonica, número de modelo 45 boquillas de niebla Q700) en la cámara de cristalización con una separación aproximada de 8 mm.

Se fijó un filtro de malla de acero inoxidable con orificios de aproximadamente 100 nm en la cámara de cristalización para recoger las nanopartículas de paclitaxel precipitadas. El dióxido de carbono supercrítico se colocó en la cámara de cristalización del equipo de fabricación y se llevó a aproximadamente 1200 psi a unos 38 °C y un caudal de 24 kg/hora. La sonda sónica se ajustó al 60% de la potencia de salida total a una frecuencia de 20 kHz. La solución de acetona que contenía el paclitaxel se bombeó a través de la boquilla a un caudal de 4,5 mL/minuto durante aproximadamente 36 horas.

Los lotes adicionales de nanopartículas de paclitaxel producidos por el método de dióxido de carbono supercrítico descrito anteriormente tenían valores de SSA de 22,27 m2/g, 23,90 m2/g, 26,19 m2/g, 30,02 m2/g, 31,16 m2/g, 31,70 m2/g, 33,82 m2/g, 35,90 m2/g, 38,22 m2/g y 38,52 m2/g.

[0059] Como se divulga en la publicación estadounidense 2016/0354336 y en la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/197091, los estudios mostraron un SSA de 15,2 m2/g y una densidad aparente de 0,44 g/cm3 para nanopartículas de docetaxel producidas por molienda de docetaxel en un molino de bolas Deco-PBM-V-0,41 con un tamaño de bola de 5 mm, a 600 RPM durante 60 minutos a temperatura ambiente. También quedaron divulgadas en la publicación estadounidense 2016/0354336 y en la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/197091, las nanopartículas de docetaxel que tenían una SSA de 44,2 m2/g y una densidad aparente de 0,079 g/cm3 cuando se producían mediante un proceso de dióxido de carbono supercrítico usando el siguiente método: Se preparó una solución de 79,32 mg/ml de docetaxel en etanol. La boquilla y una sonda sónica se colocaron en la cámara presurizable separadas aproximadamente 9 mm. Se fijó un filtro de malla de acero inoxidable con orificios de aproximadamente 100 nm en la cámara presurizable para recoger las nanopartículas de docetaxel precipitadas. El dióxido de carbono supercrítico se colocó en la cámara presurizable del equipo de fabricación y a aproximadamente 1200 psi a unos 38 °C y un caudal de 68 slμm. La sonda sónica se ajustó al 60% de la potencia de salida total a una frecuencia de 20 kHz. La solución de etanol que contenía el docetaxel se bombeó a través de la boquilla a un caudal de 2 mL/minuto durante aproximadamente 95 minutos. A continuación, los aglomerados y partículas de docetaxel precipitados se recogieron del dióxido de carbono supercrítico a medida que la mezcla se bombea a través del filtro de malla de acero inoxidable. El filtro que contenía las nanopartículas de docetaxel se abrió y el producto resultante se recogió del filtro.

[0060] Como se divulga en la publicación estadounidense 2016/0354336 y en la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/197091, los estudios de disolución mostraron una mayor velocidad de disolución en medios metanol/agua de las nanopartículas de paclitaxel y docetaxel fabricadas mediante los métodos de dióxido de carbono supercrítico descritos en la publicación US 2016/0354336 y la publicación de solicitud de patente internacional WO 2016/197091 en comparación con las nanopartículas de paclitaxel y docetaxel fabricadas mediante molienda de paclitaxel y docetaxel utilizando un molino de bolas Deco-PBM-V-0.41 con un tamaño de bola de 5 mm, a 600 RPM durante 60 minutos a temperatura ambiente. Los procedimientos utilizados para determinar las velocidades de disolución son los siguientes. Para el paclitaxel, se recubrieron aproximadamente 50 mg de material sobre aproximadamente 1,5 gramos de microesferas de vidrio de 1 mm haciendo girar el material y las microesferas en un vial durante aproximadamente 1 hora. Las microesferas se transfirieron a un recipiente de malla de acero inoxidable y se colocaron en el baño de disolución que contenía un medio metanol/agua 50/50 (v/v) a 37°C, pH 7, y un aparato USP II (Paddle), funcionando a 75 rpm. A los 10, 20, 30, 60 y 90 minutos, se extrajo una alícuota de 5 mL, se filtró a través de un filtro de 0,22 μm y se analizó en un espectrofotómetro UV/VIS a 227 nm. Los valores de absorbancia de las muestras se compararon con los de soluciones patrón preparadas en medios de disolución para determinar la cantidad de material disuelto. Para el docetaxel, se colocaron aproximadamente 50 mg de material directamente en el baño de disolución que contenía un medio metanol/agua 15/85 (v/v) a 37°C, pH 7 y un aparato USP II (Paddle), funcionando a 75 rpm. A los 5, 15, 30, 60, 120 y 225 minutos, se extrajo una alícuota de 5 mL, se filtró a través de un filtro de 0,22 μm y se analizó en un espectrofotómetro UV/VIS a 232 nm. Los valores de absorbancia de las muestras se compararon con las de soluciones estándar preparadas en medios de disolución para determinar la cantidad de material disuelto. En el caso del paclitaxel, la tasa de disolución fue del 47% en 30 minutos para las nanopartículas fabricadas por el método de dióxido de carbono supercrítico frente al 32% en 30 minutos para las nanopartículas fabricadas por molienda. En el caso del docetaxel, la tasa de disolución fue del 27% en 30 minutos para las nanopartículas fabricadas por el método de dióxido de carbono supercrítico frente al 9% disuelto en 30 minutos para las nanopartículas fabricadas por molienda.

[0061] En algunas realizaciones, las nanopartículas de paclitaxel tienen un SSA de al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25, al menos 26, al menos 27, al menos 28, al menos 29, al menos 30, al menos 31, al menos 32, al menos 33, al menos 34, o al menos 35 m2/g. En otras realizaciones, las nanopartículas de paclitaxel tienen una SSA de 18 m2/g a 50 m2/g, o de 20 m2/g a 50 m2/g, o de 22 m2/g a 50 m2/g, o de 25 m2/g a 50 m2/g, o de 30 m2/g a 50 m2/g, o 18 m2/g a 45 m2/g, o 20 m2/g a 45 m2/g, o 22 m2/g a 45 m2/g, o 25 m2/g a 45 m2/g, o 30 m2/g a 45 m2/g, o 18 m2/g a 40 m2/g, o 20 m2/g a 40 m2/g , o 22 m2/g a 40 m2/g, o 25 m2/g a 40 m2/g, o 30 m2/g a 40 m2/g.

[0062] En algunas realizaciones, las nanopartículas de paclitaxel tienen una densidad aparente (sin golpear) de 0,05 g/cm3 a 0,15 g/cm3, o de 0,05 g/cm3 a 0,20 g/cm3.

[0063] En algunas realizaciones, las nanopartículas de paclitaxel tienen una velocidad de disolución de al menos 40% p/p disueltas en 30 minutos o menos en una solución de 50% metanol/ 50% agua (v/v) en un aparato USP II de paletas que funciona a 75 RPM, a 37°C, y a un pH de 7.

[0064] En algunas realizaciones, las nanopartículas de docetaxel tienen un SSA de al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25, al menos 26, al menos 27, al menos 28, al menos 29, al menos 30, al menos 31, al menos 32, al menos 33, al menos 34, al menos 35, al menos 36, al menos 37, al menos 38, al menos 39, al menos 40, al menos 41, o al menos 42 m2/g. En otras realizaciones, las nanopartículas de docetaxel tienen una SSA de 18 m2/g a 60 m2/g, o 22 m2/g a 60 m2/g, o 25 m2/g a 60 m2/g, o 30 m2/g a 60 m2/g, o 40 m2/g a 60 m2/g, o 18 m2/g a 50 m2/g, o 22 m2/g a 50 m2/g, o 25 m2/g a 50 m2/g, o 30 m2/g a 50 m2/g, o 40 m2/g a 50 m2/g.

[0065] En algunas realizaciones, las nanopartículas de docetaxel tienen una densidad aparente (sin golpear) de 0,05 g/cm3 a 0,15 g/cm3.

[0066] En algunas realizaciones, las nanopartículas de docetaxel tienen una velocidad de disolución de al menos 20% p/p disueltas en 30 minutos o menos en una solución de 15% metanol/ 85% agua (v/v) en un aparato de paletas USP II que funciona a 75 RPM, a 37°C, y a un pH de 7.

[0067] Se descubrió que los cristales de nanopartículas de paclitaxel tienen tendencia a crecer con el tiempo en suspensiones de agua o soluciones salinas formando grandes cristales en forma de aguja. Se realizó un estudio de crecimiento de cristales y los resultados se muestran en la Tabla 2 del Ejemplo 2 a continuación. Se comprobó que los cristales de nanopartículas no crecían en los materiales hidrófobos. Además, y sorprendentemente, los cristales de nanopartículas no crecieron en soluciones acuosas de cloruro de benzalconio, CARBOPOL ULTREZ 10, o poloxámero 407.

B. Portadores hidrófobos

[0068] Los portadores hidrófobos de la presente invención pueden comprender sustancias de origen vegetal, animal, parafínico y/o derivarse sintéticamente. Las sustancias hidrófobas se conocen generalmente como sustancias que carecen de afinidad por repeler el agua. El portador hidrófobo puede ser la fase continua de las composiciones. En diversas realizaciones, los portadores hidrófobos son no polares y/o no volátiles. Ejemplos no limitantes incluyen grasas, mantecas, grasas, ceras, disolventes y aceites; aceites minerales; aceites vegetales; petrolatos; ésteres orgánicos insolubles en agua y triglicéridos; y compuestos fluorados. Los portadores hidrófobos también pueden incluir materiales de silicona. Los materiales de silicona se definen como compuestos basados en polidialquilsiloxanos e incluyen polímeros, elastómeros (siliconas reticuladas) y adhesivos ( siliconas ramificadas). Ejemplos no limitantes de materiales de silicona incluyen dimeticona (polidimetilsiloxano), dimeticona copoliol, ciclometicona, simeticona, elastómeros de silicona como ST-elastómero 10 (DOW CORNING), aceites de silicona, polímeros de silicona, fluidos de silicona volátiles y ceras de silicona. En algunas realizaciones, el portador hidrófobo no comprende materiales de silicona.

[0069] Los materiales derivados de plantas incluyen, pero no se limitan a, aceite de arachis (cacahuete), aceite de bálsamo de Perú, cera de carnauba, cera de candelilla, aceite de ricino, aceite de ricino hidrogenado, manteca de cacao, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de jojoba, aceite de semillas de macadamia, aceite de oliva, aceite de naranja, cera de naranja, aceite de palmiste, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de semillas de sésamo, manteca de karité, aceite de soja, aceite de semillas de girasol, aceite de árbol de té, aceite vegetal y aceite vegetal hidrogenado.

[0070] Ejemplos no limitantes de materiales derivados de animales incluyen cera de abejas (cera amarilla y cera blanca), aceite de hígado de bacalao, aceite de emú, manteca de cerdo, aceite de visón, aceite de hígado de tiburón, escualeno, escualeno y sebo. Entre los ejemplos no limitantes de materiales parafínicos se incluyen isoparafina, cera microcristalina, aceite mineral pesado, aceite mineral ligero, ozoquerita, petrolato, petrolato blanca y cera de parafina.

[0071] Ejemplos no limitantes de ésteres orgánicos y triglicéridos incluyen benzoato de alquilo C12-15, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, triglicéridos de cadena media, mono- y di- glicéridos, trilaurina y trihidroxiestearina.

[0072] Un ejemplo no limitante de compuesto fluorado es el perfluoropoliéter (PFPE), como FOMBLIN®HC04 disponible comercialmente en Solvay Specialty Polymers.

[0073] Los portadores hidrófobos de la presente invención pueden comprender sustancias hidrófobas de grado farmacéutico. En diversas realizaciones de la presente invención, los portadores hidrófobos comprenden petrolato, aceite mineral o parafina, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el aceite mineral es aceite mineral pesado.

[0074] Según la invención, la concentración del portador hidrófobo en las composiciones es superior al 50%. p/p del peso total de la composición. En otras realizaciones, la concentración del portador hidrófobo en las composiciones es superior al 55%, o superior al 60%, o superior al 65%, o superior al 70%, o superior al 75%, o superior al 80%, o superior al 82%, o superior al 85%, o superior al 87%, o superior al 90% p/p del peso total de la composición.

(i) Petrolato

[0075] El petrolato es una mezcla purificada de hidrocarburos saturados semisólidos obtenidos del petróleo, y su color varía del ámbar oscuro al amarillo claro. El petrolato blanco está totalmente o casi decolorado y varía de color crema a blanco nieve. Existen petrolatos con diferentes características de punto de fusión, viscosidad y consistencia. Petrolatos también puede contener un estabilizador, como un antioxidante. Las calidades farmacéuticas de petrolato incluyen Petrolatum USP y White Petrolatum USP.

[0076] Varios petrolatos están disponibles comercialmente en Penreco Corporation bajo los nombres comerciales: ALBA, SUPER WHITE PROTOPET, SUPER WHITE FONOLINE, WHITE PROTOPET 1S, WHITE PROTOPET 2L, WHITE PROTOPET 3C, WHITE FONOLINE, PERFECTA, YELLOW PROTOPET 2a, YELLOW FONOLINE, PROTOLINE, SONOJELL #4, SONOJELL #9, MINERAL JELLY #10, MINERAL JELLY #14, MINERAL JELLY #17, AND CARNATION TROUGH GREASE. Los petrolatos también están disponibles en Spectrum Chemical Mfg. Corp.

(ii) Aceite Mineral

[0077] El aceite mineral es una mezcla de hidrocarburos líquidos obtenidos del petróleo. El aceite mineral está disponible en varios grados de viscosidad, como el aceite mineral ligero, el aceite mineral pesado y el aceite mineral extrapesado. El aceite mineral ligero tiene una viscosidad cinemática no superior a 33,5 centistokes a 40°C. El aceite mineral pesado tiene una viscosidad cinemática no inferior a 34,5 centistokes a 40°C. El aceite mineral puede contener un estabilizador adecuado. Las calidades farmacéuticas de aceite mineral incluyen el Aceite Mineral USP, que es aceite mineral pesado, y el Aceite Mineral Ligero NF, que es aceite mineral ligero. El aceite mineral está disponible comercialmente en Penreco Corporation bajo el nombre comercial DRAKEOL, y en Sonneborn Corporation bajo los nombres comerciales BENOL, BLANDOL, BRITOL, CARNATION, ERVOL, GLORIA, KAYDOL, KLEAROL, PROTOL y RUDOL. El aceite mineral también está disponible comercialmente en Spectrum Chemical Mfg. Corp.

(iii) Cera de Parafina

[0078] La cera de parafina es una mezcla purificada de hidrocarburos sólidos obtenida del petróleo. También puede derivarse sintéticamente mediante el proceso Fischer-Tropsch a partir de monóxido de carbono e hidrógeno que se convierten catalíticamente en una mezcla de hidrocarburos de parafina. La cera de parafina puede contener un antioxidante. Las calidades farmacéuticas de cera de parafina incluyen la Parafina NF y la Parafina Sintética NF. Las ceras de parafinas están disponibles comercialmente en Spectrum Chemical Mfg. Corp, Koster Keunen, Inc. y Frank B. Ross, Inc.

C. Fluidos de Silicona Volátiles

[0079] Los fluidos de silicona volátiles, también conocidos como aceites de silicona volátiles, son polisiloxanos líquidos volátiles que pueden ser cíclicos o lineales. Son líquidos a temperatura ambiente. Los fluidos de silicona volátil son materiales hidrófobos. Son fluidos de silicona volátil lineal el polidimetilsiloxano, el hexametildisiloxano y el octametiltrisiloxano y están disponibles comercialmente en Dow Corning con los nombres comerciales fluido de silicona DOW CORNING Q7-91800,65 cSt y fluido de silicona DOW CORNING Q7-9180 1,0 cSt, respectivamente. Los fluidos de silicona volátiles cíclicos se conocen generalmente como ciclometiconas.

(i) Ciclometicona

[0080] La ciclometicona es un siloxano cíclico totalmente metilado que contiene unidades repetitivas de fórmula (IV):

(IV) [-(CH3)₂SiO-]n

en donde n es 3, 4, 5, 6 ó 7; o mezclas de ellos mismos. La ciclometicona es un fluido de silicona líquido volátil transparente e incoloro. La ciclometicona tiene propiedades emolientes y ayuda a mejorar la sensación táctil de un producto a base de aceite haciéndolo sentir menos grasiento sobre la piel. La ciclometicona de calidad farmacéutica incluye la ciclometicona NF. La ciclometicona NF está representada por la fórmula (IV) en donde n es 4 (ciclotetrasiloxano), 5 (ciclopentasiloxano) o 6 (ciclohexasiloxano); o mezclas de estos. El ciclopentasiloxano, también conocido como decametilciclcopentasiloxano, ciclometicona D5 o ciclomethicone 5, es la ciclometicona representada por la fórmula (IV) en donde n es 5 (pentámero), pero puede contener pequeñas cantidades (generalmente menos del 1%) de una o más de las otras ciclometiconas de longitud de cadena cíclica. El ciclopentasiloxano está disponible en calidad farmacéutica como ciclometicona NF. Las ciclometiconas están disponibles comercialmente en Dow Corning con los nombres comerciales DOW CORNING ST-Ciclometicona 5-NF, DOW CORNING ST-Ciclometicona 56-NF y XIAM- ETER PMX-0245. También está disponible comercialmente en Spectrum Chemical Mfg. Corp. El ciclopentasiloxano tiene una presión de vapor de unos 20 a unos 27 Pa a 25°C.

[0081] Según la invención, la ciclometicona en la composición tiene una concentración de 5 a 24% p/p. En otra realización, la concentración de ciclometicona es de 5 a 20% p/p. En otra realización, la ciclometicona tiene una concentración de 5 a 18% p/p. En otra realización, la concentración de ciclometicona es del 13% p/p. En diversas realizaciones, la concentración de ciclometicona puede ser de 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, o 24% p/p o cualquier porcentaje derivable de los mismos del peso total de la composición. En una realización, la ciclometicona es ciclopentasiloxano.

D. Ingredientes y adyuvantes adicionales

[0082] Las composiciones de la invención pueden comprender además ingredientes funcionales adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas. Entre los ejemplos no limitantes se incluyen absorbentes, agentes acidificantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, biocidas, agentes amortiguadores, agentes de volumen, inhibidores del crecimiento de cristales, agentes quelantes, colorantes, agentes desodorantes, estabilizadores de emulsión, formadores de película, fragancias, humectantes, agentes líticos, agentes enzimáticos, agentes opacificantes, agentes oxidantes, ajustadores del pH, plastificantes, conservantes, agentes reductores, agentes emolientes acondicionadores de la piel, agentes humectantes acondicionadores de la piel, humectantes, tensioactivos, agentes emulsionantes, agentes limpiadores, agentes espumantes, hidrotopos, disolventes, agentes de suspensión, agentes de control de la viscosidad (modificadores reológicos), agentes de aumento de la viscosidad (espesantes) y propelentes. Los listados y monografías de los ejemplos de ingredientes funcionales descritos en el presente documento figuran en la 12.a edición, 2008 del Diccionario Manual Internacional de Ingredientes Cosméticos (INCI), “The International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook".

[0083] Las composiciones de la invención pueden además comprender ingredientes farmacéuticamente activos adicionales, ingredientes cosméticamente activos y agentes veterinarios adecuados para uso tópico.

[0084] Aunque, las composiciones hidrófobas de la presente invención pueden además comprender potenciadores adicionales de penetración, se encontró que no era necesario incluir potenciadores de penetración adicionales para aumentar la penetración en la piel (es decir, en las partes epidérmica y dérmica de la piel) de las nanopartículas de taxano en composiciones hidrófobas que comprenden un portador hidrófobo y uno o más fluidos de silicona volátiles. De hecho, las adiciones de potenciadores de la penetración en la piel tuvieron poco o ningún efecto sobre la penetración en la piel cutánea de las composiciones hidrófobas.

[0085] El término “potenciador de la penetración” se ha utilizado para describir compuestos o materiales o sustancias que facilitan la absorción del fármaco a través de la piel. Estos compuestos o materiales o sustancias pueden tener un efecto directo sobre la permeabilidad de la piel, pueden aumentar la absorción percutánea incrementando la actividad termodinámica del penetrante, aumentando así la tendencia efectiva de escape y el gradiente de concentración de las especies difusoras. El efecto predominante de estos potenciadores es aumentar el grado de hidratación del estratocórneo o alterar su matriz lipoproteica, siendo el resultado neto en ambos casos una disminución de la resistencia a la difusión del fármaco (penetrante), (“Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a ed-“. -Remington, La ciencia y la Práctica de la Farmacia-).

[0086] Entre los ejemplos no limitantes de potenciadores de la penetración en la piel se incluyen el alcohol oleílico, el miristato de isopropilo, el isosorburo de dimetilo (DMI) disponible bajo el nombre comercial ARLASOLVE DMI, y el éter monoetílico de dietilenglicol (DGME) que está disponible bajo el nombre comercial TRANSCUTOL P. Otros ejemplos de potenciadores de la penetración cutánea pueden encontrarse en “Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature”, Osborne, David W., y Henke, Jill J., Pharmaceutical Technology”, de Noviembre de 1997. Tales ejemplos incluyen: Alcoholes grasos tales como alcoholes alifáticos, Decanol, Alcohol laurílico (dodecanol), Alcohol linolenílico, Nerolidol, 1-Nonanol, n-Octanol, Alcohol oleílico, Ésteres de ácidos grasos, Butilacetato, Lactato de cetilo, N,N-dimetilamino acetato de decil, N,N-dimetilamino isopropionato de decil, oleato de dietilenglicol, sebacato de dietilo, succinato de dietilo, sebacato de diisopropilo, N,N-dimetilamino acetato de dodecilo, (N,N-dimetilamino)-butirato de dodecilo, N,N-dimetilamino isopropionato de dodecilo, propionato de dodecilo 2-(dimetilamino), éster de EO-5-oleilo, acetato de etilo, acetato etilaceto, propionato de etilo, monoéteres de glicerol, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, isoestearato de isopropilo, linoleato de isopropilo, miristato de isopropilo, combinación de miristato de isopropilo y monoglicéridos de ácidos grasos, combinación de miristato de isopropilo y etanol/L-ácido láctico (87:10:3), palmitato de isopropilo, acetato de metilo, caprato de metilo, laurato de metilo, propionato de metilo, valerato de metilo, 1-Monocaproilglicerol, monoglicéridos (longitud de cadena media), ésteres nicotínicos (bencilo), acetato de octilo, N,N-dimetilaminoacetato de octilo, oleato de oleilo, N-acetilprolinato n-pentilo, monolaurato de propilenglicol, dilaurato de sorbitán, dioleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monooleatos de sorbitán, trilaurato de sorbitán, trioleato de sorbitán, mezclas de ésteres grasos de coco y sacarosa, monolaurato de sacarosa, monooleato de sacarosa y N,N-dimetilamino acetato tetradecilo; Ácidos grasos como ácido alcanoico, ácido cáprico, diácido, ácido etil- loctadecanoico, ácido hexanoico, ácido láctico, ácido láurico, ácido linoelaídico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido neodecanoico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido pelargónico, ácido propiónico y ácido vaccénico; Éteres de alcoholes grasos como a- Éter monoglicerílico, éter EO-2-oleílico, éter EO-5-oleílico, éter EO-10-oleílico y éteres derivados de poligliceroles y alcoholes (1-O-dodecil-3-O-metil-2-O-(2', 3' -dihidroxipropil) glicerol); productos biológicos como L-a-aminoácidos, lecitina, fosfolípidos, saponina/fosfolípidos, desoxicolato sódico, taurocolato sódico y tauroglicocolato sódico; enzimas como la fosfatasa ácida, la calonasa, la orgelasa, la papaína, la fosfolipasa A-2, la fosfolipasa C y la triacilglicerol hidrolasa; aminas y amidas como los derivados de la acetamida, las amidas acíclicas y las N-adamantil n-alcanamidas, amidas del ácido clofíbrico, N,N-Didodecilacetamida, Di-2-etilhexilamina, dietilmetilbencamida, N,N-dietil-m-tolu- amida, N,N-dimetil-m-toluarnida, Ethomeen S12 [bis-(2-hidroxietil) oleilamina], hexametileno lauramida, lauril-amina (dodecilamina), octilamida, oleilamina, ureas cíclicas insaturadas y urea; agentes complejantes como complejos de p- y Y-ciclodextrina, hidroxipropilmetilcelulosa, liposomas, diimida diamida de naftaleno y diimida diéster de naftaleno; macrocíclicos como lactonas macrociclicas, cetonas y anhídridos (anillo-16 óptimo), y ureas cíclicas insaturadas; Tensioactivos clásicos como Brij 30, Brij 35, Brij 36T, Brij 52, Brij 56, Brij 58, Brij 72, Brij 76, Brij 78, Brij 92, Brij 96, Brij 98, Bromuro de cetil trimetilamonio, Empicol ML26/F, tensioactivo HCO-60, hidroxipolietoxidecano, tensioactivos iónicos (ROONa, ROSO₃Na, RNhbCl, R = 8-16), sarcosina Lauroy1, agentes activos no iónicos de superficie, Nonoxynol, Octoxynol, Fenilsulfonato CA, Pluronic F68, Pluronic F 127, Pluronic L62, Polioleatos (tensioactivos no iónicos), Rewopal HV 10, Laurato sódico, Lauril sulfato sódico (dodecil sulfato sódico), Oleato sódico, Sorbitán dilaurato, dioleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monooleatos de sorbitán, trilaurato de sorbitán, trioleato de sorbitán, Span 20, Span 40, Span 85, Synperonic NP, Triton X-100, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 y Tween 85; N-metilpirrolidona y compuestos relacionados, como N-ciclohexil-2-pirrolidona, l-butil-3-dodecil-2-pirrolidona, 1,3- dimetil-2-imidazolikinona, 1,5 dimetil-2-pirrolidona, 4,4-Dimetil-2-undecil-2-oxazolina, 1 -Etil-2-pirrolidona, 1- Hexil-4-metiloxicarbonil-2-pirrolidona, 1 -Hexil-2-pirrolidona, 1 -(2-Hidroxietil) pirrolidinona, 3-Hidroxi-N-metil-2-pirrolidinona, 1-isopropil-2-undecil-2-imidazolina, l-Laury1-4-metiloxicarbonil-2-pirrolidona, A-metil-2-pirrolidona, Poli(N-vinilpirrolidona), ésteres de ácido piroglutámico y 2-pirrolidona (2-pirrolidinona); compuestos iónicos como el ascorbato, cationes y aniones anfóteros, tioglicolato de calcio, bromuro de cetil-trimetil-amonio, 3,5-diyodo-salicilato de sodio, yoduro de lauroilcolina, 5-metoxisalicilato de sodio, fosfatos monoalquílicos, cloruro de 2-PAM, cloruro de 4-PAM (derivados del cloruro de N-metil picolinio), carboxilato de sodio e hialuronato de sodio; Dimetilsulfóxido y compuestos relacionados, como sulfóxidos cíclicos, decilmetilsulfóxido, dimetilsulfóxido (DMSO) y 2-hidroxundodecilmetilsulfóxido; disolventes y compuestos afines, como acetona, n-alcanos (longitud de cadena entre 7 y 16), ciboclohexil-1,1-dimetiletanol, dimetilacetamida, dimetilformamida, etano1, combinación etanol/d-limoneno, 2-etil-1,3-hexanodiol, etoxidiglicol (TRANSCUTOL), glicerol, glicoles, cloruro de laurilo, limoneno, N-metilformamida, 2-feniletanol, 3-fenil-1-propanol, 3-fenil-2- propen-1-ol, polietilenglicol, monoésteres de sorbitán polioxietilenado, polipropilenglicol, alcoholes primarios (tridecanol), propilenglicol, escualeno, triacetina, tricloroetanol, trifluoroetanol, trimetilenglicol y xileno; Azona y compuestos relacionados, como N-acil-hexahidro-2-oxo-1H-azepinas, N-alquil-dihidro-1,4-oxazepina-5,7-dionas, N-alquilmorfolina-2,3-dionas, N-alquilmorfolina-3,5-dionas, derivados del azacicloalcano (-cetona, -tiona), derivados de la azacicloalquenona, 1-[2-(Deciltio)etil]azaciclopentan-2-one (HPE-101), N-(2,2-Dihidroxietilo) dodecilamina, 1-Dodecanoilhexahidro-1-H-azepine, 1-Dodecil azacyclohep-tan-2-one (AZONE o laurocapram), N-Dodecil dietanolamine, N-Dodecil-hexahidro-2-tio-1H-azepina, N-Dodecil-N-(2-metoxietil)acetamida, N-Dodecil-N-(2-metoxietil) isobutiramida, N-Dodecil-piperidina-2-tiona, N-Dodecil-2-piperidinona, N-Dodecil-pirrolidina-3,5-diona, N-Dodecil1-pirrolidina-2-tiona, N-Dodecil-2-pirrolidona, 1-Famesilacicloheptano-2-ona, 1-Famesilaciclopentan-2-ona, 1-Geranilacicloheptano-2-ona, 1-Geranilacicloheptano-2-ona, Hexahidro-2-oxoazepina-1-ésteres del ácido acético, N-(2-Hidroxietil)-2-pirrolidona, 1-Laurylazacicloheptano, 2-(1-Nonil)-1,3-dioxolano, 1-N-Octilaciclopentan-2-ona, N-(1-Oxododecil)-hexahidro-1H-azepina, N-(1-Oxododecil)-morfolinas, azociclohexanos sustituidos por 1-Oxohidrocarbilo, N-( l-Oxotetradecil)-hexahidro-2- oxo-l H-azepina, y N-(l-Tiododecil)-morfolinas; y otros como tioles alifáticos, N,N-dialquil-sustituidos con alquilo aminoacetatos, aceite de anís, pretratamiento con agentes anticolinérgicos, ascaridol, derivados del grupo bifásico, bisabolol, aceite de cardamomo, 1-carvona, chenopodium (70% ascaridol), aceite de chenopodium, 1,8 cineol (eucaliptol), aceite de hígado de bacalao (extracto de ácidos grasos), 4-decloxazolidin-2-ona, oxido de diciclohexilmetilamina, hexadecilfosfonato de dietilo, hexadecilfosforamidato de dietilo, N,N-dimetil dodecilamina-N-óxido, 4, 4-dimetil-2-unddecil-2-oxazolina, ésteres metílicos de N-dodecanoil-L-aminoácido, 1,3-dioxacicloalcanos (SEPAs), ditiotreitol, eucaliptol (cineol), aceite de eucalipto, eugenol, extractos de hierbas, esteres lactámicos del ácido N-acético, N-hidroxietalaceamida, N-hidroxietilacetamida, 2-hidroxi-3-oleoiloxi-1-piroglutamiloxipropano, mentol, mentona, derivados de la morfolina, N-óxido, nerolidol, octil-p-D-(tio)glucopiranosidos, oxazolidinonas, derivados de piperazina, lípidos polares, polidimetilsiloxanos, poli [2-(metilsulfinil)acrilato de etilo], polirotaxanes, cloruro de polivinilbencildimetilalqulamonio, poli(N-vinil-N-metil acetamida), piroglutaminato sódico, terpenos y compuestos de anillo azoico, vitamina E (a-tocoferol), vitamina E TPGS y aceite de Ylangylang. En la quinta edición del “Handbook of Pharmaceutical Excipients" - Cuaderno de excipientes farmacéuticos-, se pueden encontrar ejemplos adicionales de potenciadores de la penetración no enumerados anteriormente, e incluyen glicofurol, lanolina, aceite mineral ligero, ácido mirístico, éteres alquílicos polioxietilenados y timol. Otros ejemplos de potenciadores de la penetración son la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dietilenglicol, éter monoetílico, ácido cítrico, ácido succínico, aceite de borraja, tetrahidropiperina (THP), metanol, etanol, propanol, octanol, alcohol bencílico, alcohol mirístico, alcohol cetílico, alcohol estearílico y monolaurato de polietilenglicol.

[0087] Aunque las composiciones hidrófobas de la invención pueden además comprender alcoholes, no es necesario que las composiciones contengan alcoholes, alcoholes alifáticos C¹-C⁴, o alcoholes alifáticos C¹-C⁵. En algunos aspectos de la invención, las composiciones están libres de / no incluyen o contienen alcoholes alifáticos C¹-C⁴, o alcoholes alifáticos C1 -C5.

[0088] Aunque las composiciones hidrófobas de la invención pueden además comprender disolventes volátiles adicionales, no es necesario que las composiciones hidrófobas contengan disolventes volátiles adicionales. Los disolventes volátiles también se conocen como disolventes “fugitivos”. Ejemplos no limitantes de disolventes volátiles incluyen alcoholes volátiles, tales como alcoholes alifáticos C¹a C⁴; y cetonas alifáticas volátiles C¹a C⁴, tales como acetona. En algunos aspectos de las invenciones, las composiciones están libres de / no incluyen o contienen cetonas alifáticas volátiles C¹a C⁴. En algunos aspectos de las invenciones, las composiciones están libres de / no incluyen o contienen alcoholes alifáticos volátiles C1 a C4.

[0089] Aunque las composiciones hidrófobas de la invención pueden comprender además tensioactivos, no es necesario que las composiciones hidrófobas contengan tensioactivos. El término “tensioactivo” o “agente activo de superficie” se refiere a un compuesto, material o sustancia que tiene la capacidad de reducir la tensión superficial del agua o la tensión interfacial entre dos sustancias inmiscibles, e incluye tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos, anfóteros y/o fosfolípidos. Pueden encontrarse ejemplos no limitantes de tensioactivos en la edición norteamericana de “ McCutcheon’s Emulsifiers & Detergents, 2001"- Emulsionantes y detergentes- y también en el “Intemational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (INCI), 12a edition, 2008” - Diccionario y Manual Internacional de Ingredientes cosméticos-. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: polímeros en bloque, p. ej., poloxamer 124; alcoholes etoxilados, p. ej., ceteth-2, ceteareth-20, laureth-3; ésteres y aceites grasos etoxilados, p. ej., PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, PEG- 36 aceite de ricino, PEG-150 distearato; ésteres de glicerol, por ejemplo diisoestearato de poliglicerilo-3, estearato de glicerilo; ésteres de glicol, dioleato de PEG-12, LEXEMUL P; ésteres de fosfato, p. ej., fosfato de cetilo; tensioactivos poliméricos, p. ej., copolímero de PVM/MA, acrilatos/acrilato de alquilo 10-30; tensioactivos cuaternarios, por ejemplo cloruro de cetrimonio; tensioactivos base de silicona., p. ej., PEG/PPG-20/6 dimeticona; derivados del sorbitán, por ejemplo estearato de sorbitán, polisorbato 80; ésteres y derivados de sacarosa y glucosa, por ejemplo sesquistearato de metilglucosa PEG-20; y sulfatos de alcoholes, por ejemplo laurilsulfato sódico. De forma más general, los tensioactivos pueden clasificarse por su tipo iónico, como aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfóteros. También se pueden clasificar por su estructura química, como polímeros en bloque, alcoholes etoxilados, ésteres y aceites grasos etoxilados, ésteres de glicerol, ésteres de glicol, ésteres de fosfato, tensioactivos poliméricos, tensioactivos cuaternarios y tensioactivos no iónicos, tensioactivos a base de silicona, derivados del sorbitán, ésteres y derivados de sacarosa y glucosa, y sulfatos de alcoholes.

E. Fabricación

[0090] Las composiciones de la invención pueden fabricarse mediante métodos y equipos conocidos en la técnica para la fabricación de productos farmacéuticos, incluidos productos líquidos tópicos, inyectables y orales. Tales métodos incluyen, pero no se limitan al uso de mezcladores mecánicos, disolvedores, dispersores, homogeneizadores y molinos. Entre los ejemplos no limitativos se incluyen los mezcladores de hélice LIGHTNIN, los disolvedores COWLES, los dispersores IKA ULTRA TURRAX, los homogeneizadores SILVERSON, los mezcladores de raspado lateral contrarrotatorios LEE, los homogeneizadores rotor-estator en línea y en depósito, los molinos de 3 rodillos, los molinos para pomadas y los molinos rotor-estator. También pueden utilizarse sistemas de mezclado al vacío “todo en uno” que tienen un mezclador de raspado lateral giratorio más un homogeneizador en el tanque. Estos mezcladores incluyen, entre otros, los mezcladores OLSA, los mezcladores FRYMA-KORUMA y los calentadores LEE TRI-MIX TURBO-SHEAR. Las composiciones de la invención pueden fabricarse desde pequeños lotes a escala de laboratorio utilizando equipos de mezcla de laboratorio hasta lotes de producción a escala completa.

II. Tratamiento tópico de las malignidades de la piel

[0091] Las composiciones de la invención son para uso en el tratamiento de malignidades de la piel incluyendo cánceres de piel y metástasis cutáneas en un paciente aplicando tópicamente al área afectada (terapia tópica) las composiciones aquí divulgadas que comprenden taxanos. El “área afectada” de una malignidad de la piel puede incluir al menos una parte de la piel donde la lesión de la malignidad de la piel (tumor) está visiblemente presente en la superficie más externa de la piel o directamente debajo de la superficie de la piel (cubierta epitelial/dérmica), y puede incluir áreas de la piel en la proximidad de la malignidad de la piel que probablemente contiene lesiones preclínicas que son visiblemente indetectables.

[0092] En algunas realizaciones, la malignidad de la piel es un cáncer de piel. La composición de la invención puede usarse para tratar una variedad de cánceres de piel incluyendo, pero no limitado a melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, y sarcoma de Kaposi (incluyendo sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA). En otras realizaciones, la neoplasia cutánea es una metástasis cutánea. Los métodos de la invención pueden utilizarse para tratar metástasis cutáneas derivadas de varios tipos de cánceres primarios. La metástasis cutánea puede proceder, entre otros, de uno o más de los siguientes tumores malignos primarios: mama, pulmón, nariz, senos paranasales, laringe, cavidad oral, colon (intestino grueso), recto, estómago, ovario, testículos, vejiga, próstata, cuello uterino, vagina, tiroides, endometrio, riñón, esófago, páncreas, hígado, melanoma y sarcoma de Kaposi. En algunas realizaciones, la metástasis cutánea procede de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de esófago, cáncer de estómago o cáncer de hígado. En algunas realizaciones, la metástasis cutánea es de cáncer de mama. En algunas realizaciones, la metástasis cutánea es una metástasis cutánea sin melanoma.

[0093] La cantidad de la composición hidrófoba que se aplica tópicamente a la zona afectada del tumor maligno de la piel puede variar dependiendo del tamaño de la zona afectada y de la concentración de paclitaxel en la composición, pero generalmente puede aplicarse aproximadamente el grosor de una moneda de diez centavos para cubrir completamente la zona afectada. Otro método adecuado para determinar la cantidad de composición que debe aplicarse es el método de la “unidad dedo-punta” (Finger-Tip Unit, FTU) en inglés. Una UDA es la cantidad de composición tópica que se exprime de un tubo estándar a lo largo de la yema del dedo de un adulto (suponiendo que el tubo tenga una boquilla estándar de 5 mm). La yema del dedo abarca desde el extremo del dedo hasta el primer pliegue de este. La composición puede aplicarse con una mano enguantada, una espátula u otros medios de administración tópica. En algunas realizaciones, la composición se aplica a malignidades de la piel que tienen una cubierta cutánea intacta (cubierta epitelial/dérmica). En algunas realizaciones, la composición se aplica a zonas ulceradas en las que la lesión maligna de la piel está en la superficie de la piel o donde la cubierta cutánea está degradada y la lesión maligna de la piel está expuesta. En algunas realizaciones, la composición no se aplica a las zonas ulceradas. La zona afectada puede limpiarse suavemente con agua (y jabón suave si es necesario) y secarse antes de la aplicación. Una vez aplicada la composición, la zona de aplicación puede cubrirse con un apósito oclusivo como TEGADERM® o SOLOSITE®. La dosificación de la composición puede variar, pero generalmente puede incluir una aplicación una, dos o tres veces al día aproximadamente a la misma hora cada día hasta que la afección mejore o se elimine. La mejora terapéutica del problema de la malignidad de la piel como resultado de los métodos de tratamiento aquí divulgados puede indicarse mediante observación visual y medición de la zona afectada después del tratamiento para incluir al menos uno de los siguientes logros: (a) una reducción del tamaño de las lesiones malignas de la piel (tumores); (b) una reducción del número de las lesiones malignas de la piel (tumores); (c) la eliminación de la lesión maligna de la piel (tumores); y (d) una reducción del dolor en el lugar de las lesiones malignas de la piel (tumores).

[0094] La presente invención se describirá con mayor detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención en modo alguno. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos, que pueden cambiarse o modificarse para obtener esencialmente los mismos resultados. Los siguientes ejemplos se refieren a composiciones anhidras e hidrófobas según la invención y también, a efectos comparativos, a composiciones de base acuosa..

Ejemplo 1. Solubilidad de Paclitaxel en varios solventes

[0095] La solubilidad de paclitaxel se determinó en varios disolventes mediante el siguiente método: (a) para cada disolvente, se pesaron aproximadamente 2 g del disolvente en un vial de vidrio transparente, (b) se añadieron aproximadamente 0,1 g de paclitaxel a cada vial , (c) cada vial se mezcló con una barra agitadora en un agitador magnético durante 2 horas a temperatura ambiente, (d) después, cada 1-2 horas se comprobó cada vial para ver si la solución se volvía transparente. En caso afirmativo, se añadieron aproximadamente 0,1 g adicionales de paclitaxel al vial y se continuó mezclando. El paso “d” se continuó para cada vial durante un total de 48 horas.

[0096] Se midió la concentración de paclitaxel en la solución de cada vial usando un método HPLC basado en la Nota de Aplicación Técnica de Agilent para Paclitaxel de 2002, “Analysis of Taxol by HPLC", -Análisis de Taxol por HPLC-modificado para usar una detección de longitud de onda de 227 nm, en lugar de 204 nm (la longitud de onda de 227 nm se utiliza en la monografía paclitaxel de USP, y reduce los efectos disolventes observados a longitudes de onda más bajas).

[0097] Los valores de solubilidad se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Ejemplo 2. Observaciones de cristales de nanopartículas de paclitaxel en diversas sustancias y soluciones de sustancias

[0098] Las nanopartículas de paclitaxel se dispersaron en diversas sustancias y soluciones acuosas de sustancias y se observó el crecimiento de cristales. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2

[0099] Los cristales de nanopartículas de paclitaxel no crecieron en ninguno de los portadores hidrófobos. Asimismo, las nanopartículas no crecieron en soluciones acuosas de cloruro de benzalconio, CARBOPOL ULTREZ o poloxámero 407.

Ejemplo 3. Análisis de tamaño de partícula, SSA y densidad aparente de las nanopartículas de paclitaxel

[0100] Se analizó el tamaño de partícula de los lotes de nanopartículas de paclitaxel utilizados en las fórmulas enumeradas en la Tabla 3 y Tablas 16-19, mediante el siguiente método de tamaño de partícula, utilizando un ACCUSIZER 780:

Parámetros del instrumento: Max. Concentración: 9000 partículas/mL, N° contenedores: 1, Rango del sensor: Suma, Límite inferior de detección: 0,5 μm, Caudal: 30 mL/min, N.° de extracciones de análisis: 4, Tiempo entre extracciones: 1 seg, Volumen de extracción: 10 mL, Volumen de tara: 1 mL, Volumen de cebado: 1 mL, Incluye primera extracción: No seleccionado.

Preparación de la muestra: Se colocó una cucharada de API de nanopartículas de paclitaxel en un vial limpio de 20 mL y se añadieron aproximadamente 3 mL de una solución filtrada (0,22 μm) al 0,1% p/p de SDS para humedecer el API, luego se llenó el resto del vial con la solución de SDS. Se agitó en vórtex durante 5 - 10 minutos y se sonicó en un lote de agua durante 1 minuto.

Método: Se llenó una botella de plástico con solución SDS filtrada (0,22 μm) al 0,1% p/p y se analizaron los antecedentes. Se pipeteó una pequeña cantidad de la suspensión de la muestra de nanopartículas de paclitaxel, < 100 ml, en la botella de solución de SDS al 0,1% p/p mientras se agitaba; se colocó el tubo de entrada del ACCUSIZER en la botella y se hizo pasar la muestra por el instrumento. Según sea necesario, añada más solución de SDS o suspensión de muestra de paclitaxel para alcanzar la concentración deseada de 6000 - 8000 partículas.

Resultados del tamaño de las partículas (basados en la distribución diferencial ponderada por número): Lote de nanopartículas de paclitaxel utilizado en las fórmulas numeradas en la Tabla 3: Media: 0,861 μm, Modo: 0,572 μm, Mediana: 0,710 μm. Nanopartículas de paclitaxel lote utilizado en las fórmulas enumeradas en los cuadros 16- 19: Media: 0,83 μm.

[0101] El área de superficie específica (SSA) de los lotes de nanopartículas de paclitaxel utilizados en las fórmulas enumeradas en la Tabla 3 y las Tablas 16-19 se analizaron mediante el método de isoterma de Brunauer-Emmett-Teller (“BET”) descrito anteriormente. El lote de nanopartículas de paclitaxel utilizado en las fórmulas enumeradas en la Tabla 3 tenía un SSA de 41,24 m2/g. El lote de nanopartículas de paclitaxel utilizado en las fórmulas enumeradas en los cuadros 16 a 19 tenía un SSA de 26,72 m2/g.

[0102] La densidad aparente (sin golpear) del lote de nanopartículas de paclitaxel utilizado en las fórmulas enumeradas en la Tabla 3 fue de 0,05 g/cm3. La densidad aparente (sin golpear) del lote de nanopartículas de paclitaxel utilizado en las fórmulas enumeradas en los cuadros 16 - 19 fue de 0,09 g/cm3.

Ejemplo 4. Composiciones hidrófobas anhidras de nanopartículas de paclitaxel con portadores hidrófobos

[0103] Las composiciones hidrófobas anhidras de nanopartículas de paclitaxel con portadores hidrófobos se enumeran en la Tabla 3.

[0104] Procedimiento para F4 - F13 : Se preparó un purín de las nanopartículas de paclitaxel con una porción de la ciclometicona (o aceite mineral (F4) o FOMBLIN (F7)). Se calentó el petrolato a 52 - 3°C y añadió el resto de los ingredientes y se mezcló hasta que se fundieron y quedaron homogéneos. Se añadió el purín de paclitaxel y mezcló hasta homogeneizar. Se mezcló y se dejó enfriar el lote a 35°C o menos. Se formó una pomada.

Ejemplo 5. Estabilidad física y química de composiciones anhidras de nanopartículas de paclitaxel con portadores hidrófobos

[0105] Las muestras de composición hidrófoba anhidra se almacenaron a 25°C y 30°C en viales de centelleo de vidrio de 20 mL. El ensayo de paclitaxel se realizó mediante HPLC. Los resultados del ensayo y de los estudios de estabilidad y apariencia se muestran en la Tabla 4 y la Tabla 5 a continuación. La viscosidad se midió a temperatura ambiente con un viscosímetro Brookfield RV usando un adaptador para muestras pequeñas con un husillo SC4-14 y una cámara 6R a 5 rpm con un tiempo de equilibrado de 2 minutos. Los resultados de la viscosidad se muestran en la Tabla 6 de más adelante.

Tabla 4. Estabilidad a 25°C

Tabla 5. Estabilidad a 30°C

Tabla 6 - Estabilidad de la viscosidad

Ejemplo 6. Análisis del tamaño de las partículas de nanopartículas de paclitaxel en composiciones anhidras con portadores hidrófobos

[0106] Método de Tamaño de Partículas Utilizando un ACCUSIZER Modelo 770/770a.

[0107] Parámetros del instrumento: Sensor: LE 0,5 μm - 400 μm, Rango del sensor: Sumación, Límite inferior de detección: 0,5 μm, Tiempo de recogida: 60 seg, Número de canales: 128, Volumen de fluido del recipiente: 100 mL, Caudal:60 mL/min, Coincidencia máx: 8000 partículas/mL, Recipiente de muestras: Recipiente Acusador, Cálculo de Muestra: Ninguno, Detector de tensión: superior a 10 V, Cálculo de concentración de partículas: No, Rango de concentración: 5000 a 8000 partículas/mL, Almacenamiento automático de datos: Seleccionado, Sustracción de fondo: Sí, Número de autociclos: 1.

[0108] Preparación de la muestra: Se añadió una alícuota de la formulación de la muestra en un vial de centelleo. Usando una espátula, se untó la muestra a lo largo de las paredes internas del vial. Se añadieron al vial unos 20 mL de solución de lecitina al % en ISOPAR-G™ (isoparafina C10 - 11). Se sonicó el vial durante 1 minuto y aseguró que la muestra se había dispersado adecuadamente en la solución.

[0109] Método: Se llenó el recipiente de la muestra con una porción de solución filtrada (0,22 μm) de lecitina al 2% en ISOPAR-G y se analizó el fondo. Usando una pipeta, se transfirió una porción de la muestra preparada al recipiente mientras se agitaba. Se diluyó o añadió la muestra al recipiente según fue necesario para proporcionar un nivel de coincidencia entre 5000 y 8000 partículas/mL. Se inició el análisis con el instrumento y se verificó que el nivel de coincidencia era de 5000 a 8000 partículas/mL para el análisis.

[0110] Los resultados del análisis de tamaño de partícula se muestran en la Tabla 7 y Tabla 8 a continuación.

Tabla 7 - Estabilidad granulométrica a 25°C

Tabla 8 - Estabilidad ranulométrica a 30°C

[0111] Como puede observarse en los datos, el tamaño de partícula de las nanopartículas de paclitaxel en las muestras F4 a F6 no creció más allá del 20% del tamaño medio inicial de las partículas cuando se almacenaron a temperatura ambiente (25°C) y a 30°C durante 1 mes. El tamaño de partícula de las nanopartículas de paclitaxel de la muestra F6 no aumentó más del 20% del tamaño de partícula medio cuando se almacenaron a temperatura ambiente (25 °C) y a 30 °C durante 6 meses y 12 meses. El tamaño de partícula de las nanopartículas de paclitaxel en las muestras F6**(se repite lote con la misma fórmula que F6) y F8 a F13 no aumentó más del 20% del tamaño de partícula medio inicial cuando se almacenaron a temperatura ambiente (25°C) y a 30°C durante 3 meses.

[0112] Las composiciones de base acuosa de nanopartículas de paclitaxel se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9

[0113] Se observaron muestras para el crecimiento cristalino de las nanopartículas de paclitaxel. Los resultados se muestran en la Tabla 10 a continuación.

Tabla 10

[0114] Como puede verse por los datos, la presencia de cloruro de benzalconio, CARBOPOL 974P, o CARBOPOL ULTREZ 10 inhibió el crecimiento de cristales en las composiciones de base acuosa.

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invención)

[0115] Método de tamaño de partículas utilizando un ACCUSIZER Modelo 770/770a.

[0116] Parámetros del instrumento: Sensor: LE 0,5 μm - 400 μm, Rango del sensor: Sumación, Límite inferior de detección: 0,5 μm, Tiempo de recogida: 60 seg, Número de canales: 128, Volumen de fluido del recipiente: 100 mL, Caudal: 60 mL/min, Coincidencia máx.: 8000 partículas/mL, Recipiente de muestras: Recipiente Acusador, Cálculo de Muestra: Ninguno, Detector de tensión: superior a 10 V, Cálculo de concentración de partículas: No, Rango de concentración: 5000 a 8000 partículas/mL, Almacenamiento automático de datos: Seleccionado, Sustracción de fondo: Sí, Número de autociclos: 1.

[0117] Preparación de la muestra: Se añadió una alícuota de la formulación de la muestra en un vial de centelleo. Usando una espátula, se untó la muestra a lo largo de las paredes interiores del vial. Se añadió al vial unos 20 mL de agua destilada filtrada de 0,2 μm. se sonicó el vial durante 1 minuto y aseguró que la muestra se había dispersado adecuadamente en la solución.

[0118] Método: Se llenó el recipiente de la muestra con agua destilada filtrada de 0,2 μm y se analizó el fondo. Usando una pipeta, se transfirió una porción de la muestra preparada al recipiente mientras se agitaba. Se diluyó o añadió la muestra al recipiente según fue necesario para proporcionar un nivel de coincidencia entre 5000 y 8000 partículas/mL. Iniciado el análisis con el instrumento, se verificó que el nivel de coincidencia era de 5000 a 8000 partículas/mL para el análisis. Los resultados del análisis granulométrico se muestran a continuación en la Tabla 11.

T l 11 T m ñ l r í l l m i i n

[0119] Como puede verse por los datos de las fórmulas F1, F2, y F3 en la Tabla 11, la presencia de cloruro de benzalconio, CARBOPOL 974P, o CARBOPOL ULTREZ 10 inhibió el crecimiento de cristales en las composiciones de base acuosa de forma que el tamaño medio de partícula de las nanopartículas de fármaco no aumentó más del 20% del tamaño medio de partícula inicial cuando la composición se almacenó a temperatura ambiente durante 6 meses.

Ejemplo 9. Estudio de difusión de penetración cutánea in vitro

[0120] Se realizó un estudio para determinar la tasa y el alcance de la permeación cutánea in vitro de las fórmulas F1 a F13 en y a través de piel intacta de cadáver humano utilizando un sistema de celda de difusión Franz. Se midieron las concentraciones de paclitaxel en la cámara receptora de la celda de difusión en distintos momentos. Una vez concluido el estudio de difusión se extrajo piel con cinta adhesiva y se dividió en capas epidérmica y dérmica. El paclitaxel en el tejido epidérmico y dérmico se extrajo con un disolvente de extracción y también se analizó.

[0121] Método analítico: Se desarrolló un método de espectrometría de masas (EM) para analizar el paclitaxel. Las condiciones de EM fueron las que se indican a continuación en la Tabla 12.

Estudio de celda de difusión Franz (CDF) - Metodología

[0122] Preparación de la piel: Se adquirió piel humana intacta de cadáver en el New York Firefighters Tissue Bank (NFFTB). La piel fue recogida de la parte superior de la espalda y dermatomada por el banco de tejidos en un grosor de ~ 500 μm. Una vez recibida la piel del banco de tejidos, se almacenó congelada a -20 °C hasta la mañana del experimento. Antes de su uso, la piel se sacó del congelador y se dejó descongelar completamente a temperatura ambiente. A continuación, se sumergió brevemente en un baño de PBS para eliminar los restos de crioprotectores y de conservantes. Durante el experimento sólo se utilizaron las zonas de piel visualmente intactas. Para cada estudio se utilizaron dos donantes distintos, cada uno de los cuales tenía un correspondiente de tres réplicas.

[0123] Preparación del fluido receptor: Basándose en los resultados de los datos preliminares de solubilidad, se eligió un fluido receptor del 96% en peso de solución salina tamponada con fosfato (“PBS”) a pH 7,4 y 4% en peso de hidroxil propil beta ciclodextrina (HPBCD). La solubilidad del activo en el fluido receptor (~0,4 μg/mL) demostró ser adecuada para mantener las condiciones de sumidero durante los estudios. El fluido receptor se desgasificó filtrándolo a través de una membrana ZapCap CR de 0,2 μm al tiempo que se hacía el vacío. El fluido receptor filtrado se agitó durante 20 minutos más mientras se mantenía el vacío para garantizar una desgasificación completa.

[0124] Montaje de la celda de difusión: La piel del cadáver se sacó del congelador y se dejó descongelar en una cabina de bioseguridad durante 30 minutos. La piel se descongeló completamente antes de abrir el paquete. La piel del cadáver se sacó del paquete y se colocó en la encimera de la cabina de bioseguridad con el estrato córneo hacia arriba. La piel se secó con esmero con una toallita Kim, se roció con nueva PBS y se volvió a secar. Este proceso se repitió 3 veces más veces para eliminar cualquier residuo presente en la piel. A continuación, se llenaron los compartimentos receptores con el fluido receptor desgasificado. Se puso una barra agitadora recubierta de teflón en cada compartimento receptor. Se examinó la piel descongelada del cadáver utilizando solo zonas con un grosor uniforme y sin daños visibles en la superficie. La piel se cortó en cuadrados de ~ 2 cm x 2 cm. El trozo de piel se colocó en el centro de los compartimentos donantes, con el estrato córneo (SC) hacia arriba. La piel se centró y los bordes fueron aplanados. A continuación, se alinearon los compartimentos de donantes y receptores y se sujetaron con una pinza. Cuando era necesario, se añadía fluido receptor adicional. Las burbujas de aire presentes se eliminaron inclinando la celda, lo que permitió que el aire saliera por el orificio de la muestra. A continuación, se colocaron las cedas de difusión en los bloques calefactores secos con agitación y se dejaron rehidratar .

agitación continua. Se dejó que la piel se hidratara durante 20 minutos y se comprobó la integridad de barrera en cada sección de piel. Una vez finalizado el estudio de comprobación de la integridad de la membrana, se sustituyó todo el volumen de la cámara receptora por el fluido receptor.

[0125] Procedimiento de aplicación de la formulación: Las formulaciones se aplicaron sobre el estrato córneo de la piel. Para este estudio se utilizó un régimen de dosis única. Los artículos de prueba se aplicaron en dosis de 10 μl sobre la piel utilizando una pipeta Nichiryo de desplazamiento positivo. A continuación, las formulaciones se extendieron por la superficie de la piel utilizando una varilla de vidrio. Las celdas se dejaron sin tapar durante el experimento. La dosis teórica de paclitaxel por celda se muestra en la Tabla 13.

Tabla 13

[0126] Muestreo del fluido receptor: A las 3, 6, 12 y 24 horas, se extrajeron alícuotas de muestra de 300 μL de los compartimentos receptores utilizando una jeringa inyectora graduada tipo Hamilton. Se agregó medio receptor nuevo para reemplazar los 300 μL de alícuota de muestra.

[0127] Cinta adhesiva peladora y división por calor: A las 24 horas, se limpió la piel con KimWipes empapadas en PBS/etanol. Después de eliminar la formulación residual y secar la piel con KimWipes, se peló el estrato córneo con cinta adhesiva tres veces, lo cual consistía cada vez en aplicar la cinta de celofán sobre la piel con una presión uniforme para luego despegar la cinta. Las tiras de cinta se recogieron y congelaron para futuros análisis. Las tres primeras tiras de cinta retiran la capa superior del estrato córneo y actúan como un paso adicional de limpieza de la piel. Normalmente, no se considera que el activo se haya absorbido completamente en esta zona. Por lo general, estas tiras de cinta sólo se analizan para un ensayo de balance de masa. Una vez la tira con la piel, la epidermis de cada pieza se separó del tejido dérmico subyacente con unas pinzas o una espátula. La epidermis y el tejido dérmico recogidos se colocaron en viales de vidrio borosilicato de 4 ml. Una vez separados todos los trozos de piel, se añadió al vial de vidrio una alícuota del disolvente de extracción. Este proceso consistió en añadir 2 mL de DMSO al vial e incubarlo durante 24 horas a 32°C. Una vez transcurrido el tiempo de extracción, se recogieron y filtraron 300 μL de muestra alícuota del fluido de extracción.

arriba.

Resultados:

[0129] Los resultados de la Tabla 14 a continuación muestran la dosis administrada de paclitaxel (μg/cm2) en el fluido receptor en varios puntos temporales (flujo transdérmico) y la concentración de paclitaxel (μg/cm2) administrada en la epidermis y dermis (penetración) después de transcurridas 24 horas para las fórmulas F1 a F13. La FIG. 1 muestra gráficamente la concentración de paclitaxel (μg/cm2) administrada en la epidermis para las fórmulas F1 a F7. La FIG.2 muestra gráficamente la concentración de paclitaxel (μg/cm2) administrada en la epidermis para las fórmulas F6*(se repite análisis) y F8 a F13. La FIG. 3 muestra gráficamente la concentración de paclitaxel (μg/cm2) administrada en la dermis para las fórmulas F1 a F7. La FIG. 4 muestra gráficamente la concentración de paclitaxel (mg/cm2) administrada en la dermis para las fórmulas F6*(se repite análisis) y F8 a F13.

[0130] Nota: Las fórmulas F1 a F6 fueron probadas en un estudio in vitro, y las fórmulas F6* y F8 a F13 fueron probadas en un segundo estudio in vitro separado, con diferentes lotes de piel de cadáver. El análisis de la fórmula F6 se repitió en el segundo estudio (y se anotó como F6*) para que pudiera evaluarse y compararse con las otras fórmulas en el segundo estudio.

Tabla 14

[0131] Como puede observarse en los resultados de la Tabla 14, el flujo transdérmico de paclitaxel a través de la piel (epidermis y dermis) fue nulo o insignificante, es decir, inferior a 0,01 μg/cm .Como se desprende de los resultados de la Tabla 14 y las FIGS. 1, 2, 3 y 4, la penetración de paclitaxel en la piel (epidermis y dermis) fue mucho mayor con las formulaciones hidrófobas anhidras (F4 a F13) que con las formulaciones acuosas (F1 a F3), aun cuando las formulaciones acuosas contenían el potenciador de la penetración cutánea DGME (TRANSCUTOL P). Los resultados también muestran que las formulaciones hidrófobas anhidras con ciclometicona mostraron una mayor penetración en la piel (epidermis y dermis) que las formulaciones hidrófobas anhidras sin ciclometicona. Además, los resultados muestran que la adición de otros ningún efecto sobre la penetración cutánea (epidermis y dermis) de estas composiciones.

Ejemplo 10. Formulaciones para estudios de metástasis cutánea

[0132] Se prepararon las formulaciones de pomada siguientes mostradas en la Tabla 15 para el uso en estudios de metástasis cutánea.

Tabla 15

[0133] Las fórmulas enumeradas en la Tabla 15 que contienen nanopartículas de paclitaxel se fabricaron lotes cada uno de un tamaño 6 kg. A continuación, las fórmulas se envasaron en tubos laminados de 15 gm.

[0134] Los procesos de fabricación de los lotes F14, F15 y F16 fueron como sigue: Se añadieron el petrolato, el aceite mineral, la parafina y una parte de la ciclometicona en un recipiente y se calentaron a 52±3°C y mezclaron con una hélice mezclador hasta que se fundieron y homogeneizaron. Las nanopartículas de paclitaxel se añadieron en un recipiente que contenía otra porción de ciclometicona y se mezclaron primero con una espátula para humedecer las nanopartículas y , a continuación, se mezclaron con un homogeneizador IKA Ultra Turrax con una herramienta de dispersión S25-25G hasta obtener un purín homogéneo mientras se mantenía el recipiente en un baño de hielo/agua. A continuación, se añadió el purín al recipiente de petrolato/parafina mezclándose con el mezclador de hélice seguido de un enjuague con la porción restante de ciclometicona y se mezcló hasta quedar el lote visualmente homogéneo estando a 52 ±3°C. A continuación, el lote se homogeneizó con un homogeneizador Silverson. A continuación el lote se mezcló con un mezclador de hélice hasta formarse un pomada homogéneo y luego el lote se enfrió a 35°C o por debajo.

[0135] El proceso de fabricación del lote F17 fue el siguiente: Se añadieron el petrolato y la parafina en un recipiente y se calentaron a 52±3°C mezclándose con un mezclador de hélice hasta que se fundieron y homogeneizaron. Las nanopartículas de paclitaxel se añadieron en un recipiente que contenía la ciclometicona y una porción de aceite mineral, y se mezclaron primero con una espátula para humedecer las nanopartículas y, a continuación, se mezclaron con un homogeneizador IKA Ultra Turrax con una herramienta de dispersión S25-25G hasta obtener un purín homogéneo mientras se mantenía el recipiente en un baño de hielo/agua. A continuación, se añadió el purín al recipiente de petrolato/parafina mezclándose con el mezclador de hélice seguido de un enjuague con la porción restante de aceite mineral y se mezcló hasta quedar el lote fue visualmente homogéneo estando a 52±3°C. A continuación, el lote se homogeneizó utilizando un homogeneizador Silverson. Después, el lote se mezcló con un mezclador de hélice hasta que se formó una pomada homogénea y luego el lote se enfrió a 35°C o por debajo.

[0136] Los resultados analíticos químicos y físicos de cada fórmula de la Tabla 15 se muestran en las Tablas 16 - 19 para T=0, 1 mes, y 3 meses a 25°C.

Tabla 17

Tabla 18

Tabla 19

Ejemplo 11 - Ensayo de acceso ampliado con pacientes individuales para el tratamiento tópico del cáncer de mama metastásico cutáneo.

[0137] Las formulaciones de la Tabla 15 se usarán en un ensayo de acceso ampliado de paciente humano individual para el tratamiento tópico de cáncer de mama metastásico cutáneo. En este ensayo de acceso ampliado, un sujeto con metástasis cutánea de cáncer de mama recibirá en la zona afectada la aplicación tópica de pomada de nanopartículas de paclitaxel al 0,3% (fórmula F15 de la Tabla 15). Antes del estudio se recopilará información histórica del sujeto, incluidos los antecedentes quirúrgicos, los antecedentes de radiación, la quimioterapia y el tiempo transcurrido hasta la ulceración de otras metástasis cutáneas. Se tomarán fotografías (con regla) y se tomarán medidas de la metástasis (área de tratamiento) en la clínica antes de iniciar el tratamiento. No se realizarán biopsias o análisis de sangre. Antes de la aplicación, la zona de tratamiento se limpiará suavemente con agua (y jabón suave si es necesario) y se secará. El sujeto aplicará la pomada con la mano enguantada sobre las metástasis que tengan recubrimiento cutáneo (recubrimiento epitelial/dérmico). La pomada no se aplicará en las zonas ulceradas. Se aplicará una capa de pomada del “grosor de una moneda de diez centavos” sobre la metástasis según las indicaciones del personal médico clínico en el primer tratamiento. La zona de aplicación de la pomada se cubrirá con un apósito oclusivo (TEGADERM o SOLOSITE). El sujeto volverá a tratar la metástasis una vez al día aproximadamente a la misma hora durante dos semanas utilizando la misma técnica que en la aplicación inicial. A continuación, el sujeto volverá a la clínica para la revisión de la respuesta siendo registrado en la historia clínica cualquier efecto adverso. Se tomará una fotografía de la zona tratada (con una regla) y se medirá la lesión. El sujeto puede recibir tratamiento durante otras dos semanas con la aprobación del médico. El sujeto volverá a la clínica para una visita final en donde se tomarán 50 fotografías del lugar del tratamiento (con una regla) y se medirá la lesión. Se registrarán los efectos adversos en la historia clínica. Si el sujeto y el médico lo solicitan, se puede autorizar una dosis mayor o menor siguiendo el plan anterior tras una revisión de los datos y discusión con el médico. No se requerirá un periodo previo de no tratamiento . Si el sujeto y el médico lo solicitan, se podrá continuar el tratamiento con la misma dosis (pomada de nanopartículas de paclitaxel al 0,3%), aumentar la dosis (pomada de nanopartículas de paclitaxel al 1,0% y/o 2,0%) o disminuir la dosis (pomada de nanopartículas de paclitaxel al 0,15%), lo que puede autorizarse tras una revisión de los datos y una discusión con el médico. Si surge eritema, agrietamiento o ulceración, el sujeto lavará la zona tratada con agua (y jabón suave si es necesario) y volverá a la clínica para su evaluación. Se tomará una fotografía (con una regla) de la zona tratada, se medirá la lesión y no se aplicará ninguna otra pomada a menos que lo apruebe el médico. El punto final del ensayo mostrará una reducción de la metástasis cutánea demostrando la mejora terapéutica de la afección metastásica cutánea.

Ejemplo 12. Estudio de fase 1h aumento de dosis, seguridad, tolerabilidad y eficacia para la metástasis cutánea.

[0138] Tres de las formulaciones de la Tabla 15 anterior fueron usadas en un estudio de Fase A aprobado por la FDA de aumento de dosis, seguridad, tolerabilidad y eficacia para metástasis cutáneas en humanos. El estudio está actualmente en curso. Se trata de un estudio de Fase A, abierto, de aumento de dosis que evaluaba la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de tres de las formulaciones de la Tabla 15: F14 (0,15%), F16 (1,0%) y F17 (2,0%) aplicadas tópicamente dos veces al día durante 28 días a pacientes de metástasis cutáneas sin melanoma.

[0139] Al inicio del estudio se determinó un área de tratamiento de 50 cm2 en el tronco o las extremidades que contenía al menos una lesión elegible según la definición RECIST (versión 1.1) de tumores medibles (mayor o igual a 10 mm en su diámetro más largo). Todas las lesiones dentro del área de tratamiento se midieron con un calibrador para confirmar la . ,

zona de tratamiento de 50 cm2 dos veces al día, aproximadamente a la misma hora cada día y durante 28 días. Una FTU se define como la cantidad de formulación de pomada extraída de un tubo con una boquilla de 5 mm de diámetro, aplicada desde el pliegue cutáneo distal hasta la punta del dedo índice de un adulto. Los sujetos acudieron a la clínica el Día 1 para recibir formación sobre la aplicación de la dosis y observar la primera aplicación del tratamiento. Se realizaron visitas adicionales los días 8, 15, 29 y 43. La visita final se realizó 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio para revisar los efectos adversos. La participación en el estudio se divide en una fase de escalada de dosis y una fase de ampliación de dosis.

[0140] Fase de escalada de dosis: Durante la fase de escalada de dosis, el estudio siguió un diseño estándar de escalada de dosis 3+3, con la primera cohorte de tres sujetos que iniciaron el tratamiento con la formulación F14 (0,15%). Un comité de control de seguridad revisó todos los datos disponibles después de que el último sujeto de cada cohorte de tres sujetos completara 15 días de tratamiento para determinar si podía continuar la escalada de dosis.

[0141] Fase de ampliación de la dosis: En la fase de ampliación de dosis, se inscribieron sujetos adicionales para alcanzar un máximo 12 sujetos al nivel de dosis determinado en la fase de aumento de dosis. Los sujetos en la fase de ampliación de dosis asistieron a la clínica en los mismos días de visita y recibieron las mismas evaluaciones que en la fase anterior de escalada de dosis.

[0142] Objetivos: El objetivo primario del estudio era determinar la seguridad y tolerabilidad preliminares de las formulaciones. Los objetivos secundarios fueron determinar la eficacia preliminar de las formulaciones, estudiar la reducción potencial del dolor en la zona de tratamiento, y describir la farmacocinética de las formulaciones aplicadas a lesiones metastásicas.

[0143] Población: Un mínimo de dos hasta un máximo de 24 sujetos humanos masculinos y femeninos, de edad 18 años o más, con metástasis cutáneas sin melanoma.

[0144] Criterio de valoración primario: Seguridad y tolerabilidad demostradas por efectos adversos, cambios en las pruebas de laboratorio, resultados de la exploración física y constantes vitales.

[0145] Criterios secundarios de valoración: Para valorar la eficacia a efectos del siguiente criterio secundario de valoración, se determinaron las lesiones elegibles al inicio mediante la definición RECIST (versión 1.1) de tumores medibles (mayor o igual a 10 mm en su diámetro más largo (EISENHAUER et al. “New response evaluation criteria in solid tumor: revised RECIST guideline (versión 1.1). - European Journal of Cancer. 2009; 45; 228-247” .- Nuevos criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos: guía revisada RECIST. Diario Europeo de Cancer-)

[0146] Respuesta Tumoral Objetiva, definida como la diferencia en la suma de diámetro(s) tumoral(es) elegible(s) dentro del tratamiento entre el inicio y el día 43 (es decir, 14 días después de la última dosis en las fases de escalada de dosis y ampliación, dependiendo del régimen de dosis). La superficie tumoral y la respuesta se evaluaron en todas las visitas. El cambio en la superficie se evaluó utilizando un sistema de medición de cuadrícula calibrado (ImageJ gratuito) proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Las lesiones se midieron y analizaron con ImageJ.

[0147] La Respuesta Clínica Objetiva se define como sujetos con Respuesta Clínica Completa (RC) Respuesta Parcial (RP), definida además como el porcentaje de pacientes que logran una respuesta clínica completa o una respuesta parcial 14 días después del último tratamiento con la formulación, medida como el cambio en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana elegibles dentro de la zona de tratamiento 14 días después del último tratamiento. La respuesta al tratamiento se evaluó en función del diámetro total postratamiento dividido por el diámetro total pretratamiento.

[0148] La mejor respuesta global se define como la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el final del tratamiento, es decir, el día 43.

[0149] La Respuesta Clínica Completa (RC) se define como la ausencia de cualquier enfermedad residual detectable en la(s) lesión(es) elegible(s) dentro del área de tratamiento; la Respuesta Parcial (RP) es al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de la(s) lesión(es) elegible(s) dentro del área de tratamiento en comparación con el inicio; y la Enfermedad Progresiva (EP) es al menos un aumento del 20% en la suma de los diámetros de la(s) lesión(es) elegible(s) dentro del área de tratamiento, tomando como referencia la suma más pequeña en estudio. Además, la suma también debe .

elegibles entre los definidos como PR o PD.

[0150] La aparición de nuevas lesiones fuera de la diana durante la participación en este estudio no constituye enfermedad progresiva.

[0151] El dolor en la zona de tratamiento se medirá mediante la Escala de Calificación Numérica (NRS-11). El cambio en el dolor se analizará desde el inicio hasta el Día 43.

[0152] Exposición sistémica determinada por: Tmáx, Cmáx, AUC.

[0153] Resultados preliminares: Los resultados preliminares del estudio en curso incluyen fotos de lesiones metastásicas cutáneas en el tórax de una mujer con cáncer de mama en estadio 4. La FIG. 5 es una foto tomada al inicio (Día 1) y muestra la lesión índice (flecha) cubierta de exudado congelado de una lesión ulcerada. La FIG. 6 es una foto tomada el día 8 después del tratamiento tópico con la formulación F14 (0,15%) aplicada sobre la misma zona de tratamiento dos veces al día. La superficie de la lesión contiene una zona de pérdida epidérmica y una presunta ulceración limitada a la dermis. La FIG. 7 es una foto en el día 15 después del tratamiento tópico de la formulación F14 (0,15%) aplicada sobre la misma zona de tratamiento dos veces al día. Una pequeña cantidad de exudado en la parte medial de la lesión, así como ninguna ulceración epidérmica aparente. La FIG. 8 es una foto del día 29 después del tratamiento tópico con la formulación F14 (0,15%) aplicada sobre la misma zona de tratamiento dos veces al día. La lesión parece estar epitelizada sin evidencia de ulceración. Por el contrario, la historia natural de una metástasis cutánea ulcerosa de cáncer de mama es una rápida expansión y una mayor penetración a través de la dermis una vez que la superficie epidérmica es atravesada por el tumor. Así pues, la aplicación tópica de las formulaciones de tratamiento a la enfermedad metastásica cutánea proporciona un beneficio a los pacientes.

Ejemplo 13 - Estudio de toxicidad dérmica

[0154] Se realizó un estudio de toxicidad dérmica utilizando las formulaciones mostradas en la Tabla 20.

Tabla 20

[0155] El estudio conforme a las GLP se realizó en minicerdos de Gottingen para caracterizar la toxicidad de las formulaciones aplicadas tópicamente al 10% de la superficie corporal diariamente durante 28 días. Las 4 formulaciones mostradas en la Tabla 20 se aplicaron al volumen máximo factible de 2 mL/kg, correlacionándose con concentraciones de dosis de 0,0, 0,3, 1,0 y 3%, que se traducen en niveles de dosis de 0, 4,9, 16,5 y 49,9 mg/kg/día respectivamente. También se evaluó la reversibilidad de los resultados tras un periodo de recuperación de 2 semanas. Los parámetros evaluados incluyeron observaciones clínicas, controles de mortalidad y moribundos, puntuaciones dérmicas, peso corporal, consumo de alimentos, exámenes oculares, fotografías del lugar de la prueba, electrocardiología, patología clínica, bioanálisis y evaluación toxicocinética, pesos de órganos, patología macroscópica e histopatología. No se observaron efectos relacionados con la formulación sobre la supervivencia, los signos clínicos, la irritación dérmica, el peso corporal, el aumento de peso corporal, el , .

en todos los grupos durante la fase de dosificación y se consideró que estaba relacionada con el vehículo o con el procedimiento, ya que la frecuencia y la gravedad de los hallazgos eran comparables entre los controles de placebo y los grupos tratados con la formulación activa. Así pues, la presencia de las nanopartículas de paclitaxel en las formulaciones tuvieron un efecto insignificante sobre la irritación dérmica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición para uso en el tratamiento tópico de una malignidad en la piel, en donde dicha composición comprende una pluralidad de nanopartículas de taxano suspendidas dentro de la composición, en donde las nanopartículas de taxano son partículas individuales no recubiertas seleccionadas entre nanopartículas de paclitaxel y nanopartículas de docetaxel con un tamaño medio de partícula basado en una distribución numérica de 0,1 micras a 1,5 micras y una superficie específica (SSA) de al menos 18 m2/g, siendo la superficie específica (SSA) la superficie total de la nanopartícula taxano por unidad de masa de taxano según la isoterma de Brunauer-Emmett-Teller (BET) de acuerdo con la descripción, y la composición es anhidra e hidrófoba y comprende más del 50% p/p de la composición de un soporte hidrófobo y de 5 a 24% p/p de la composición de uno o más fluidos de silicona volátiles.

2. Composición para uso según la reivindicación 1, en donde las nanopartículas de taxano son nanopartículas de paclitaxel, y en donde la concentración de nanopartículas de paclitaxel es de 0,1 a 5% p/p de la composición.

3. Composición para uso según la reivindicación 2, en donde las nanopartículas de paclitaxel tienen una superficie específica (SSA) de 18 m2/g a 50 m2/g.

4. Composición de uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el soporte hidrófobo comprende un hidrocarburo, y en donde el hidrocarburo es petrolato, aceite mineral o parafina, o mezclas de estos.

5. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el fluido de silicona volátil es ciclometicona o ciclopentasiloxano.

6. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición es una composición semisólida y en donde la composición semisólida es una pomada.

7. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la malignidad de la piel es un cáncer de piel.

8. Composición para uso según la reivindicación 7, en donde el cáncer de piel es melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas o sarcoma de Kaposi.

9. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la malignidad de la piel es una metástasis cutánea.

10. Composición para uso según la reivindicación 9, en donde la metástasis cutánea es de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, y/o Sarcoma de Kaposi.

11. Composición para uso según la reivindicación 1, en donde la pluralidad de nanopartículas penetra en las partes dérmicas o epidérmicas de la piel.

12. Composición para uso según la reivindicación 1, en donde la pluralidad de nanopartículas penetra en las partes dérmica y epidérmica de la piel.