CN102091062A

CN102091062A - 一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法

Info

Publication number: CN102091062A
Application number: CN 200910229152
Authority: CN
Inventors: 郑洪浩
Original assignee: China National Academy Nanotechnology & Engineering
Current assignee: China National Academy Nanotechnology & Engineering
Priority date: 2009-12-11
Filing date: 2009-12-11
Publication date: 2011-06-15

Abstract

一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于它由以下步骤构成：1)可供吸入用的以紫杉醇为主药成分的组合物颗粒；2)通过吸入的给药途径，使该组合物沉积于肺部，直接治疗肺部的癌症。本发明的优越性：本发明通过利用可吸入的紫杉醇微粒，通过吸入给药，发现在降低给药剂量的同时，对于肺部肿瘤也具有一定的治疗作用，可显著延长患肺癌小鼠生存时间，且不会带来注射紫杉醇的白细胞抑制作用。

Description

一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法

(一)技术领域：

本发明主要涉及药剂学和药理学领域，特别是通过改变传统以静脉注射或滴注紫杉醇治疗癌症的给药途径，采用吸入以紫杉醇为主药的组合物来治疗癌症的新方法，即一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法。

(二)背景技术：

肺癌是指来自于支气管或细支气管表皮细胞的恶性肿瘤，占了肺实质恶性肿瘤的90-95％，其分布情况右肺多于左肺，上叶多于下叶，从主支气管到细支气管均可发生癌肿。目前对于非小细胞肺癌的治疗以外科治疗为主，对于非小细胞肺癌晚期、小细胞肺癌以及不适宜手术的患者则采取化疗和放射治疗的形式。

目前肺癌的化学治疗仍然是以静脉滴注抗癌药物为主，辅以口服制剂的全身给药的形式。由于全身给药需要通过血液转运药物到肿瘤部位，才能发挥药物的杀灭肿瘤细胞，抑制其生长的作用，但是绝大多数抗癌药物均有细胞毒性，或者对于人体的免疫系统具有抑制作用，所以在药物转运的过程中，往往会对人体的正常细胞造成损伤，增加了毒副作用发生的风险。而且全身给药的药物用量大，药费成本高昂，也增加了患者的经济负担。同时长时间、高频率的静脉滴注往往会造成患者的不适感和不便性增加，从而导致患者的顺应性下降。

在肿瘤治疗中，理想的治疗方式是使高浓度的抗癌药物集中于肿瘤组织，且持续作用而不影响其他器官。肺部给药技术，是一种既简单又无创伤的呼吸道疾病局部治疗方法。随着最近几年对吸入治疗法的药代动力学和初步的临床试验，采用同位素吸入扫描的方法发现，呼吸道管腔内肿瘤可干扰纤毛运动，减弱其排泄功能，这种现象使得抗癌药物在肿瘤部位积聚，形成高浓度且持续更长时间，使其被肿瘤组织摄入更多。考虑到肺癌病灶的特殊性，结合呼吸道的生理结构特点，通过吸入紫杉醇来治疗位于肺部的肿瘤，可以直接作用肿瘤细胞，降低给药剂量。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，它能够解决现有技术存在的不足，通过吸入紫杉醇来治疗位于肺部的肿瘤，可以直接作用肿瘤细胞，降低给药剂量。

本发明的技术方案：一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于它由以下步骤构成：

1)可供吸入用的以紫杉醇为主药成分的组合物颗粒；

2)通过吸入的给药途径，使该组合物沉积于肺部，直接治疗肺部的癌症。

上述所说的步骤1)中的以紫杉醇为主药成分的组合物含有紫杉醇可吸入用微粒及非治疗用药用辅料，其中紫杉醇与非治疗用辅料的比例为1∶1-30。

上述所说的非治疗用药用辅料为添加剂、赋形剂中的至少一种，其中添加剂为防腐剂或稳定剂，选用纤维素二糖八醋酸酯；所说的赋形剂根据用途可分为稀释剂与载体，均为细粉乳糖或粗粉乳糖。

上述所说的步骤1)中的以紫杉醇为主药成分的组合物形式为干粉形式，或包括脂质体在内的非固体形式。

上述所说的干粉形式的以紫杉醇为主药成分的组合物含有紫杉醇可吸入用微粒和赋形剂，所说的赋形剂为乳糖。

上述所说的紫杉醇可吸入用微粒的粒径介于0.1μm和10μm之间。

上述所说的紫杉醇可吸入用微粒为粒径介于1-7μm的治疗颗粒。

上述所说的赋形剂分为粒度小于15μm的细赋形剂和粒度大于20μm但小于150μm的粗赋形剂。

上述所说的干粉形式的以紫杉醇为主药成分的组合物的载体形式为胶囊、泡罩、储库式吸入给药装置或含有抛射剂的喷雾装置。

上述所说的以紫杉醇为主药成分的组合物颗粒的制备方法包括控制沉淀法、超临界流体法、喷雾干燥法或气流粉碎法。

本发明的技术效果：本发明通过动物实验，气管给予肺部接种Lewis肺癌的C57BL/6小鼠紫杉醇可吸入用颗粒，可显著延长荷瘤小鼠生存时间；通过对各实验组小鼠白细胞计数，发现吸入给药紫杉醇组小鼠白细胞数与对照组无显著差别，因此对免疫系统无抑制作用。

本发明的优越性：本发明通过利用可吸入的紫杉醇微粒，通过吸入给药，发现在降低给药剂量的同时，对于肺部肿瘤也具有一定的治疗作用，可显著延长患肺癌小鼠生存时间，且不会带来注射紫杉醇的白细胞抑制作用。

(四)具体实施方式：

实施例：一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法：

1、制备紫杉醇可吸入微粒的方法很多，有气流粉碎、喷雾干燥以及超临界流体抗溶剂法等。本实施例采用气流粉碎的方法制备紫杉醇可吸入用微粒，使其粒径范围在1-7μm。将该微粒与适量乳糖混合，其主药紫杉醇微粒与非药用成分乳糖的质量比例范围在1∶1-30，该处方选取二者质量比为1∶4，即得可吸入用紫杉醇干粉；

2、经C57BL/6小鼠的腋后线第6肋间胸腔移植鼠源性Lewis肺癌细胞0.2ml，细胞浓度为5×10⁶个/ml，建立小鼠肺癌模型。接瘤第三天，将荷瘤小鼠分为模型组、阳性对照组(尾静脉给予紫杉醇注射液48mg/kg)、吸入给药组(剥离气管给予紫杉醇吸入细粉4mg/kg)。各实验组均给药一次，观察各组实验小鼠存活时间。实验结果显示，气管吸入给药组小鼠，生存时间有所延长，与模型组比较有显著性差异。静脉给药组，生存时间略长于模型组，但无显著性差异。

组别	剂量(mg/kg)	存活时间(天)
			模型组	-	13.7±1.4

静脉给药组	48	14.8±1.4
			吸入给药组	4	16.3±2.2^*

^*P＜0.01，

3、给药第二天，小鼠后丛眼眶静脉取血，计数白细胞数。实验结果显示，气管吸入给药组与模型组比较，白细胞数无显著差别，静脉给药组白细胞数低于模型组，有显著性差别。该结果说明吸入给于紫杉醇，并未引起免疫抑制作用。

组别	剂量(mg/kg)	白细胞数(10⁹·L^-1)
			模型组	-	6.58±0.89
静脉给药组	48	5.54±0.49^*
			吸入给药组	4	6.74±0.43

^*P＜0.01

Claims

1.一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于它由以下步骤构成：

1)可供吸入用的以紫杉醇为主药成分的组合物颗粒；

2.根据权利要求1所说的一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于所说的步骤1)中的以紫杉醇为主药成分的组合物含有紫杉醇可吸入用微粒及非治疗用药用辅料，其中紫杉醇与非治疗用辅料的比例为1∶1-30。

3.根据权利要求2所说的一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于所说的非治疗用药用辅料为添加剂、赋形剂中的至少一种，其中添加剂为防腐剂或稳定剂，选用纤维素二糖八醋酸酯；所说的赋形剂根据用途可分为稀释剂与载体，均为细粉乳糖或粗粉乳糖。

4.根据权利要求1所说的一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于所说的步骤1)中的以紫杉醇为主药成分的组合物形式为干粉形式，或包括脂质体在内的非固体形式。

5.根据权利要求4所说的一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于所说的干粉形式的以紫杉醇为主药成分的组合物含有紫杉醇可吸入用微粒和赋形剂，所说的赋形剂为乳糖。

6.根据权利要求2或5所说的一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于所说的紫杉醇可吸入用微粒的粒径介于0.1μm和10μm之间。

7.根据权利要求6所说的一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于所说的紫杉醇可吸入用微粒为粒径介于1-7μm的治疗颗粒。

8.根据权利要求3或5所说的一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于所说的赋形剂分为粒度小于15μm的细赋形剂和粒度大于20μm但小于150μm的粗赋形剂。

9.根据权利要求4或5所说的一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于所说的干粉形式的以紫杉醇为主药成分的组合物的载体形式为胶囊、泡罩、储库式吸入给药装置或含有抛射剂的喷雾装置。

10.根据权利要求1所说的一种采取吸入给药紫杉醇治疗肺癌的方法，其特征在于所说的以紫杉醇为主药成分的组合物颗粒的制备方法包括控制沉淀法、超临界流体法、喷雾干燥法或气流粉碎法。