CN102247335B - 一种蟾毒灵干粉吸入剂及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及干粉吸入剂,具体的说是蟾毒灵制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。一种蟾毒灵干粉吸入剂,其特征在于它是由蟾毒灵与医学上可接受的辅料组成,蟾毒灵与所述的辅料的质量比为1∶0.01-1∶110。以蟾毒灵为主药的干粉吸入剂,可以针对肺部肿瘤,直接作用于患部,降低毒副反应的发生,避免肝脏的首过效应,提高药物的生物利用度,既可克服口服制剂起效慢、制剂生物利用度较低等缺点,又可解决注射剂中蟾毒灵含量低、使用不便、病人顺应性差等问题。因此将蟾毒灵制成干粉吸入剂,对新药开发具有极大前景。
Description
技术领域:
本发明涉及干粉吸入剂,具体的说是蟾毒灵制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
背景技术:
蟾毒灵是蟾酥中的主要有效成分,属强心苷类物质,白色结晶,为脂溶性物质,分子式为:C24H34O4,具有抗肿瘤、镇痛强心、抗炎及增强免疫等药理作用。目前含蟾毒灵的注射剂、口服液、片剂已应用于临床,对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效,体外抗肿瘤试验表明含有蟾毒灵的制剂其肿瘤抑制率为26.3-69%。注射剂中主要是以水溶性成分为主,蟾毒灵的含量极低,且针剂需要在医院内使用,病人顺应性差。而口服制剂中蟾毒灵的含量也不高,且需经过肝脏的首过效应,起效慢,制剂生物利用度较低。虽然蟾毒灵的抗肿瘤效果较好,但若单独以蟾毒灵为有效成分米制备口服制剂,会因蟾毒灵较大的毒性,而引起较大的毒副反应。将蟾毒灵制成吸入制剂后,药物将直接作用于病患部位,药物浓度高,且会极大地降低因口服而产生的全身性毒副作用。
肺具有极大的表面积和丰富的血管,使得药物分子极易进入血液,因此肺吸入给药具有起效快、不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers,DPIs)不使用抛射剂和溶剂,靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化,进而使药物粉末传递到肺部,具有应用方便、吸收迅速、无肝脏首过、速释和靶向定位的特点,是一种新型的给药系统。
肺癌的发病率在全世界范围内正在迅速上升,已经成为癌症死因的第一位。当前的抗肿瘤药物大多数都是注射给药,这种全身给药方式不利于药物蓄积于肿瘤部位,导致药物的疗效降低,不良反应增多。
采用定位给药将抗肿瘤药物运送到人体的肿瘤病患部位,使药物在病患部位的浓度提高,对降低药物尤其是有毒药物的毒副作用、提高药物的治疗效果具有重大的临床应用价值。采用经肺给药方式的吸入剂可将蟾毒灵直接作用于肺癌的病灶,其优势在于可提高蟾毒灵对肺癌的疗效并降低其对正常组织的毒副作用。目前未见具有抗肺部肿瘤作用的蟾毒灵干粉吸入剂的研究报道。
发明内容:
发明目的:本发明的一个目的是提供蟾毒灵的肺部干粉吸入制剂及其制备方法。本发明的另一个目的是提供本发明所述干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
针对上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一种蟾毒灵干粉吸入剂,其特征在于它是由蟾毒灵与医学上可接受的辅料组成,蟾毒灵与所述的辅料的质量比为1∶0.01-1∶110。
所述的蟾毒灵干粉吸入剂,其特征在于它是由蟾毒灵加入辅料制成的吸入用粉末,粉末的粒径以D50计在0.1-1500微米之间。
所述的辅料选用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物质、环糊精、可生物降解的高分子物质、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种混合物。
所述的糖,可选用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种混合物;所述的醇,可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种混合物;所述的氨基酸,可选用甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种;所述的磷脂,可选用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种;所述的表面活性物质,可选用肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种混合物;所述的高分子物质,可选用符合安全要求的高分子,优选可生物降解的高分子物质例如白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠中的一种或几种混合物。
优选的方式为所述辅料为不同粒径乳糖的混合物,更优选的方式为所述辅料为吸入用乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物,其中乳糖颗粒平均粒径在45-250微米,微粉化乳糖平均粒径在1-10微米,乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为1100∶1-1∶1,最优选的方式为乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为100∶1-10∶1。
所述的蟾毒灵干粉吸入剂,其制备步骤如下:
将蟾毒灵通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与辅料混合均匀制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将蟾毒灵与辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将蟾毒灵和处方中部分辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与处方中剩余辅料混合均匀制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
优选的蟾毒灵干粉吸入剂,其制备步骤如下:
将蟾毒灵通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,与不同粒径的乳糖或乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物混合均匀制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
所述的蟾毒灵干粉吸入剂在制备肺部肿瘤药物中的应用。
有益效果:
1、肺具有极大的表面积和丰富的毛细血管,使得药物分子极易进入血液,因此肺吸入给药具有起效快、不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers,DPIs)不使用抛射剂和溶剂,靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化,进而使药物粉末传递到肺部,具有应用方便、病人依从性高、吸收迅速、无肝脏首过、速释和靶向定位的特点,是一种新型的给药系统。现有的干粉吸入剂多用于治疗呼吸道和肺部的感染,未见用于肺部肿瘤的治疗。同时,具有抗肺部肿瘤作用的蟾毒灵干粉吸入剂的研究也未见报道。目前含蟾毒灵的注射剂、口服液、片剂已应用于临床,对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效,体外抗肿瘤试验表明含有蟾毒灵的制剂其肿瘤抑制率为26.3-69%。虽然蟾毒灵的抗肿瘤效果较好,但若单独以蟾毒灵为有效成分来制备口服制剂,会因蟾毒灵较大的毒性,而引起较大的毒副反应。以蟾毒灵为主药的干粉吸入剂可以针对肺部肿瘤,直接作用于患部,降低毒副反应的发生,避免肝脏的首过效应,提高药物的生物利用度,既可克服口服制剂起效慢、制剂生物利用度较低等缺点,又可解决注射剂中蟾毒灵含量低、使用不便、病人顺应性差等问题。因此将蟾毒灵制成干粉吸入剂,对新药开发具有极大前景。
2、为了达到干粉吸入剂的粒度要求,需将蟾毒灵进行粉碎,实际操作中发现,蟾毒灵粉碎到一定粒度时因粉末之间静电作用、内聚力等影响,药物易于团聚,因此需要与辅料进行配比,克服药物团聚的问题,申请人经过大量实验获知,将蟾毒灵与辅料配比控制在特定范围内,特别是辅料选用乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物可以做成吸入性能优良的干粉吸入剂。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步详细说明,但本发明的范围并不受这些实例的任何限制。
实施例1
吸入剂的制备:将蟾毒灵采用气流粉碎至D90=4微米以下,与粒径在45-90微米的乳糖按质量比1∶9进行混合,将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例2
吸入剂的制备:将蟾毒灵采用气流粉碎至D90=4微米,与粒径在45-90微米的乳糖、粒径在45-65微米的亮氨酸按10∶90∶1的比例进行混合,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例3
吸入剂的制备:将蟾毒灵采用气流粉碎至D90=4微米,与粒径45-120微米的亮氨酸按1∶9的比例进行混合,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例4
吸入剂的制备:将蟾毒灵粉末、乳糖、甘露醇、甘氨酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、卵磷脂、硬脂酸镁按1∶3∶4∶3∶0.5∶0.5∶0.2的比例进行混合,气流粉碎至粉末D50=7微米,将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例5
吸入剂的制备:将蟾毒灵、乳糖、胆固醇按1∶9∶1的比例进行混合,气流粉碎至粉末D50=7微米,将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例6
吸入剂的制备:分别在蟾毒灵中加入质量5倍、2倍、3倍的乳糖、聚乙二醇6000、白蛋白,喷雾干燥,粉末D50=8微米,将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例7
吸入剂的制备:将平均粒径为5-8微米的蟾毒灵药物粉末、粒径在3-100微米的甘露醇、微粉化硅胶按10∶80∶10的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例8
吸入剂的制备:将蟾毒灵药物粉末、甘露醇、亮氨酸按10∶95∶5的比例进行混合,混合后加水适量,喷雾干燥得到D50为5微米的粉末,与平均粒径为150微米的乳糖颗粒混合,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例9
吸入剂的制备:将蟾毒灵粉末、甘露醇、甘氨酸按10∶95∶5的比例进行混合,气流粉碎至粉末D90=6.5微米,与平均粒径为75微米的乳糖颗粒混合,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例10
2、吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,蟾毒灵的肺部沉积率达到32.1%,室温条件下放置18个月后,蟾毒灵的肺部沉积率没有显著变化。
实施例11
1、吸入剂的制备:将蟾毒灵粉末、德国美剂乐
70乳糖、微粉化乳糖(D90=5.5微米)按17∶100∶5的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
2、吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,蟾毒灵的肺部沉积率达到29.4%,室温条件下放置18个月后,蟾毒灵的肺部沉积率没有显著变化。
实施例12
2、吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,蟾毒灵的肺部沉积率达到28.9%,室温条件下放置18个月后,蟾毒灵的肺部沉积率没有显著变化。
实施例13
吸入剂的制备:将平均粒径为6-10微米的蟾毒灵粉末、粒径为200-250微米的亮氨酸按1∶9的比例进行混合,混合后颗粒的D50为254微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例14
吸入剂的制备:将蟾毒灵与亮氨酸按1∶1的比例进行混合,气流粉碎,粉末D50在5微米以下,将该粉末再与9倍量的甘露醇混合,混合后颗粒的D50为282微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例15
吸入剂的制备:将蟾毒灵与泊洛沙姆按5∶1的比例进行混合,气流粉碎,粉末D50在5微米以下,将该粉末再与9倍量的乳糖颗粒、1倍量的硬脂酸镁混合,混合后颗粒的D50为232微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例16
吸入剂的制备:将蟾毒灵气流粉碎,粉末D50=5微米,将该粉末再与13倍量的乳糖颗粒混合,混合后颗粒的D50为255微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例17
按照实施例1-16获得吸入剂,进行药效学实验。
药效实验:
苯并芘经皮穿刺肺内注射的方法建立大鼠肺肿瘤动物模型,取建模大鼠180只,随机分为18组,每组10只。每天1次,用药7天。给药方式:第1-16组为实施例1-16获得的吸入剂吸入给药,给药剂量为0.5mg蟾毒灵/kg;第17组灌胃给予蟾毒灵,给药剂量为0.5mg蟾毒灵/kg;第18组为含有0.5%羧甲基纤维素钠的生理盐水对照组,腹腔注射10mL/kg。停药次日处死大鼠,解剖大鼠肺脏,观察肺脏病变情况。
实验结果:吸入剂给药各组的大鼠的肺部出现肿块或结节病变的发生率最低为18%,最高为36%;蟾毒灵灌胃组为65%,生理盐水组为100%,吸入剂给药各组与蟾毒灵灌胃组、生理盐水组在肺部病变发生率上有显著性差异(P<0.05)。
实施例18
按照实施例1-16获得吸入剂,进行药效学实验。
1、家兔VX2原位肺癌模型的建立
1)荷瘤种兔的制作 常规复苏VX2肿瘤冰冻细胞悬液,制成106/mL的活细胞悬液,取1mL接种于1只兔右后腿外侧肌肉内,3周后于接种部位可扪及一直径约30cm的肿块,即制成荷瘤种兔。
2)组织块悬液的制备 无菌条件下切取荷瘤种兔腿外侧肌肉内的肿瘤,取呈鱼肉样生长旺盛的肿瘤组织,剪成泥状。RPMI 1640培养液冲洗下过30目筛,去除单个细胞和过小的组织块,筛上部分在RPMI 1640培养液冲洗下过20目筛,去除过大的组织块。取筛下部分,离心沉淀后,取沉淀物2mL,加RPMI 1640培养液配制成组织块悬液20mL。
3)肺内接种 所有家兔右胸壁脱毛,肌内注射速眠新合剂0.8mL/kg麻醉后固定,常规消毒,取无菌三通接头,分别接12号注射针头、吸有兔自身血凝块的1mL注射器及吸有VX2肿瘤组织块悬液或细胞悬液1mL的注射器。在X线透视下,将12号针头刺入兔右肺下叶内,回吸无血后,注入0.4mL组织块悬液或细胞悬液,然后注入0.2mL兔自身血凝块,拔出针头,接种完毕。
4)移植瘤生长情况的观测 全部家兔自接种后第3天起,每日对胸部进行层宽、层厚均为5mm的CT扫描,观察肿瘤生长、胸腔内转移情况。
5)家兔VX2原位肺癌模型建立结果 家兔全部有肺内肿瘤生长,接种成功率100%。
2、药效学实验
取成功建模家兔180只,随机分为18组,每组10只。每天1次,用药12天。给药方式:第1-16组为实施例1-16获得的吸入剂吸入给药,给药剂量为0.5mg蟾毒灵/kg;第17组灌胃给予蟾毒灵,给药剂量为0.5mg蟾毒灵/kg;第18组为含有0.5%羧甲基纤维素钠的生理盐水对照组,腹腔注射10mL/kg。停药次日处死家兔,解剖家兔肺脏,剥离肿瘤组织,称重。
实验结果:吸入剂给药各组的抑瘤率最小为48.4%,最高为57.3%;蟾毒灵灌胃组的抑瘤率为35.3%,生理盐水对肿瘤无明显的抑制效果,吸入剂给药各组与蟾毒灵灌胃组、生理盐水组的抑瘤率有显著性差异(P<0.05)。
Claims (3)
1.一种蟾毒灵干粉吸入剂,其特征在于,将蟾毒灵粉末、德国美剂乐 InhaLac® 70乳糖、D90为4.5微米的微粉化乳糖按5:50:5的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
2.一种蟾毒灵干粉吸入剂,其特征在于,将蟾毒灵粉末、德国美剂乐 InhaLac® 70乳糖、D90为5.5微米的微粉化乳糖按17:100:5的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
3.一种蟾毒灵干粉吸入剂,其特征在于,将蟾毒灵粉末、德国美剂乐 InhaLac® 70乳糖、D90为4.8微米的微粉化乳糖按4:90:1的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
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