CN1810827A - 蟾蜍或蟾酥中三种抗癌化合物的制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种治疗肿瘤的脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵和蟾蜍或蟾酥制剂及其制备方法，它主要由蟾蜍或蟾酥，经提取精制后制作在药学剂学上所说的各种的制剂。与现有技术相比，本发明提取分离方法简单，合理可行，疗效可靠。具有杀灭肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞分化、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞新生血管形成、降低肿瘤转移率等作用。主要用于治疗原发性肝癌、中晚期肺癌、乳腺癌、消化道癌、白血病等各种肿瘤。

Description

蟾蜍或蟾酥中三种抗癌化合物的制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种从蟾蜍或蟾酥中提取具有抗肿瘤作用的脂溶性强心苷类化合物的方法及其制剂的制备方法，以及利用本发明方法得到的具有抗肿瘤作用的脂溶性强心苷类化合物及其制剂在制药领域中的应用，特别是在制备治疗原发性肝癌、中晚期肺癌、乳腺癌、消化道癌、白血病等各种肿瘤的药物中的应用。
背景技术
癌症是危害人类生命的一大杀手，研究开发有效的抗癌药物，是世界药物研究者面临的一个共同课题。在抗癌新药的研究开发领域，寻找能将肿瘤细胞转化为正常细胞(诱导肿瘤细胞分化)、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞新生血管形成、降低肿瘤转移，是近年来抗肿瘤药物研究开发的热点，同时也是临床上最迫切需要的抗肿瘤药物。药用蟾蜍为两栖纲蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo bufogargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍(Bufo melanostictus Schneider)。蟾酥为中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的耳后腺及皮肤腺分泌的白色浆液，经加工干燥制成。蟾蜍之名首载于《名医别录》，早在《神农本草经》就载有“虾蟆”的性味与主治。《本草蒙筌》：“味辛、气凉、微毒”，《本草再新》：“入心、肝、脾、肾四经”。古今验方广泛应用蟾蜍、蟾酥拔毒消肿、定痛杀虫、强心利尿。在我国有长期内服或外敷蟾蜍、蟾酥制剂治疗肝癌等多种癌症的历史，蟾酥中抗肿瘤活性成分是哪类成分？它们的抗肿瘤活性如何，是否可将其开发成抗肿瘤药物。我们经过多年的研究，发现蟾酥中的脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵三种成分的混合物不但在动物实验上具有明显的抗肿瘤作用，而且还能将肿瘤细胞转化为正常细胞(诱导肿瘤细胞分化)、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞新生血管形成、降低肿瘤转移等作用。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术存在的缺陷和不足，提供一种可以从蟾蜍或蟾酥中高效率的提取出具有抗肿瘤作用的主要有效成分的方法。
本发明的另一个目的是提供蟾蜍或蟾酥中具有抗肿瘤作用的脂溶性成分的制剂的制备方法。
本发明进一步的目的是提供上述蟾蜍或蟾酥中具有抗肿瘤作用的脂溶性成分及其制剂在制药领域中的应用，特别是在制备治疗原发性肝癌、中晚期肺癌、乳腺癌、消化道癌、白血病等各种肿瘤的药物中的应用。
本发明通过下述技术方案予以实施。
本发明涉及一种从蟾蜍或蟾酥中提取具有抗肿瘤作用的主要含有脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵三种成分的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)将蟾蜍或蟾酥粉碎成细粉，必要时加入一定的分散剂，用有机溶剂(如乙醇、丙酮、氯仿、石油醚等)提取(包括渗漉、冷浸、温浸、回流等)，合并提取液；
(2)减压浓缩或常压浓缩后得提取物，提取物经色谱柱分离(包括硅胶柱色谱、氧化铝柱色谱、ODS反相柱色谱等)，以不同比例的有机溶剂梯度洗脱(包括石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇等的各种比例的混合溶剂)；
(3)以TLC或HPLC等方法检查，合并含有脂蟾毒配基(resibufogenin)、华蟾毒精(cinobufagin)、蟾毒灵(bufalin)的洗脱液，回收溶剂即得具有抗肿瘤作用的脂溶性成分。
本发明还涉及主要含有脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵三种成分的混合物或其中任两种成分的混合物或任一单一成分制剂的制备方法，在这些成分中加入适当的辅料如抗氧剂、络合剂、填充剂、骨架材料等制成任何一种药剂学上所说的各种制剂。如用于口服时，可制成相应的片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式；用于注射时制成粉针、冻干粉针、输液等。
利用本发明得到的蟾蜍或蟾酥中具有抗肿瘤作用的脂溶性成分制备所需药物的各种剂型时，可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使用本发明方法得到的蟾蜍或蟾酥中具有抗肿瘤作用的脂溶性成分与一种或多种载体混合，然后制成相应的剂型。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明。但不以任何方式限制本发明。
实施例1：从蟾酥中提取具有抗肿瘤作用的强心苷
将蟾酥100克粉碎成细粉，加入100克海沙，置于沙氏提取器中用氯仿提取3次，合并提取液，回收溶剂得提取物。提取物以硅胶色谱柱分离，用不同比例石油醚—丙酮梯度洗脱，以TLC检查，合并主要含有脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵的洗脱液，回收溶剂即得具有抗肿瘤作用的脂溶性成分。
实施例2：从蟾酥中提取具有抗肿瘤作用的强心苷
将蟾酥100克粉碎成细粉，加入100克海沙，用乙醇回流提取3次，合并提取液，回收溶剂得提取物。提取物以硅胶色谱柱分离，用不同比例石油醚—丙酮梯度洗脱，以TLC检查，合并主要含有脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵的洗脱液，回收溶剂即得具有抗肿瘤作用的脂溶性成分。
实施例3：从蟾酥中提取具有抗肿瘤作用的强心苷
将蟾酥100克粉碎成细粉，加入100克海沙，用乙醇回流提取3次，合并提取液，回收溶剂得提取物。提取物以氧化铝色谱柱分离，用不同比例乙酸乙酯—丙酮梯度洗脱，以TLC检查，合并主要含有脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵的洗脱液，回收溶剂即得具有抗肿瘤作用的脂溶性成分。
实施例4：从蟾酥中提取具有抗肿瘤作用的强心苷
将蟾酥100克粉碎成细粉，加入100克海沙，用丙酮回流提取3次，合并提取液，回收溶剂得提取物。提取物以硅胶色谱柱分离，用不同比例乙酸乙酯—丙酮梯度洗脱，以TLC检查，合并主要含有脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵的洗脱液，回收溶剂即得具有抗肿瘤作用的脂溶性成分。
实施例5：具有抗肿瘤作用的强心苷水针剂的制备方法
强心苷提取物1克；丙二醇50克；注射用水加至1000毫升。将上述物质混合均匀后，采用常规水针剂制备方法即可制得1000支注射用水针。
实验例1蟾蜍强心苷对小鼠H22的抗肿瘤作用
取体重18～22克的昆明种小白鼠，随机分组，每组10只。分别在其右前肢腋下部皮下接种H22瘤细胞2×107个，24小时后尾静脉注射给药，每天给药一次，连续注射10次后停药，处死动物，取瘤称重，计算抑瘤率。
对小鼠H22肝癌的抑制作用
  组别   剂量   瘤重(g)   抑瘤率
  模型组蟾蜍强心苷蟾酥注射液 0.22mg/Kg2.5ml/Kg   1.080.571.06 47％1％
实验例2蟾蜍强心苷对小鼠S180的抗肿瘤作用
取体重18～22克的昆明种小白鼠，随机分组，每组10只。分别在其右前肢腋下部皮下接种S180瘤细胞2×107个，24小时后尾静脉注射给药，每天给药一次，连续注射10次后停药，处死动物，取瘤称重，计算抑瘤率。
对小鼠S180实体瘤的抑制作用
  组别   剂量   瘤重(g)   抑瘤率
  模型组蟾蜍强心苷 0.88mg/Kg   1.290.67 48％

Claims (9)

1.一种从蟾蜍或蟾酥中提取具有抗肿瘤作用的脂溶性成分的方法和用途。其特征在于：该方法包括下列步骤：
(1)将蟾蜍或蟾酥粉碎成细粉，必要时加入一定的分散剂，用有机溶剂(如乙醇、丙酮、氯仿、石油醚等)提取，合并提取液；
(2)减压浓缩后得提取物，提取物经色谱柱分离，以不同比例的有机溶剂梯度洗脱；
(3)以TLC或HPLC等方法检查，合并含有脂蟾毒配基
(resibufogenin)、华蟾毒精(cinobufagin)、蟾毒灵(bufalin)的洗脱液，回收溶剂即得具有抗肿瘤作用的脂溶性成分。
2、根据权利要求1要求所述的提取分离方法，其特征在于：该方法中所使用的提取溶剂优选为乙醇或丙酮；所使用的吸附剂优选为硅胶或氧化铝；所使用的柱色谱洗脱剂优选为石油醚-丙酮混合溶剂。
3、根据权利要求1要求所述的提取分离方法，其特征在于：该方法中所得到的具有抗肿瘤作用的脂溶性成分中脂蟾毒配基(resibufogenin)、华蟾毒精(cinobufagin)、蟾毒灵(bufalin)三种成分的总含量要高于80％。
4、权利要求1要求所述的提取分离方法，其特征在于：该方法中所得到的具有抗肿瘤作用的脂溶性成分中脂蟾毒配基(resibufogenin)：华蟾毒精(cinobufagin)：蟾毒灵(bufalin)的比例为2～4∶1～2∶1～2。
5、根据权利要求1要求所述的提取分离方法，其特征在于：所得到的活性成分是蟾蜍或蟾酥中的具有抗肿瘤作用的脂溶性成分。
6、根据权利要求1所述的蟾蜍或蟾酥中的具有抗肿瘤作用的脂溶性成分，其特征在于：蟾蜍或蟾酥中的具有抗肿瘤作用的脂溶性成分可以是用来制备任何一种药剂学上所说的制剂。
7.一种含有权利要求6所述的蟾蜍或蟾酥中的具有抗肿瘤作用的脂溶性成分的水针剂制备方法，其特征在于：优选的增溶剂是丙二醇。
8.蟾蜍或蟾酥中的具有抗肿瘤作用的脂溶性成分在防治各种肿瘤中的应用。其中包括脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵三种成分的混合物或其中任两种成分的混合物或任一单一成分在防治各种肿瘤中的应用。
9.脂蟾毒配基、华蟾毒精、蟾毒灵三种成分的混合物或其中任两种成分的混合物或任一单一成分可以是用来制备任何一种药剂学上所说的制剂。
Figure A2006100458930003C1
脂蟾毒配基R1＝CH3，R2＝R3＝H    蟾毒灵华蟾毒精  R1＝CH3，R2＝H，R3＝OCOCH3。
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