CN102038690B - 沙蟾毒精在制备抗肿瘤药物制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了沙蟾毒精在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。抗肿瘤药物制剂中含有沙蟾毒精，余量为药用辅料或其它可配伍的药物；所述药用辅料可以是各种药用溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂；所述的抗肿瘤药物制剂包括多种临床药物剂型。本发明的沙蟾毒精在较低浓度下(20nM)即可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成、逆转肿瘤细胞多药耐药性以及抑制肿瘤细胞侵袭和迁移，预示沙蟾毒精具有良好的药用前景；沙蟾毒精在体内的毒性低于蟾毒灵，在治疗剂量下未观察到明显的毒副作用(尤其是对心脏和肝脏的毒副作用)。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物及化学药物领域，具体涉及沙蟾毒精(Arenobufagin)在治疗肿瘤药物制剂中的应用。
背景技术
癌症是危害人类生命的第一大杀手，研究开发抗癌药物一直是全世界医药界研究的热点。在抗癌药物研究中，诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成、逆转肿瘤细胞多药耐药性及抑制肿瘤细胞侵袭和迁移的药物是近年来抗肿瘤药物研究开发的主要方向。
蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo bufo gargarizans Cantor)或黑眶蟾蜍(Bufo melanostictus Schneider)的干燥分泌物，主要产于我国的浙江、江苏、山东、河北等地。该品性温味苦辛，归心经，具有解毒，止痛，开窍醒神之功效，用于治疗痈疽疔疮、咽喉肿痛、中暑神昏及腹痛吐泻(中华本草，1999；9：362-367)。近年来的研究结果显示，蟾酥不仅具有镇痛、消炎、麻醉的功效，还具有抗癌、抗辐射、强心等多种生物活性(中华医药杂志，2003；(10)：26-27)。由于蟾酥在临床治疗癌症方面的确切疗效，从而引起了人们的广泛关注。研究表明，蟾毒灵、华蟾素等是蟾酥抗肿瘤的主要活性成分(中草药，1996；27(4)：246-248)。另外，也有研究报道从蟾蜍的皮肤分泌物中分离得到沙蟾毒精(沈阳药科大学学报，2007；24(8)：484-487)，但沙蟾毒精抑制人肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞新生血管形成、逆转肿瘤细胞多药耐药性及抑制肿瘤细胞侵袭和迁移等抗肿瘤作用及其在药物方面的应用尚未见报道。
沙蟾毒精的化学结构式
发明内容
本发明的目的是提供沙蟾毒精在抗肿瘤药物制剂中的应用，特别是在制备治疗肺癌、结肠癌、鼻咽癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌和食道癌等各种肿瘤的药物制剂中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
沙蟾毒精在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，所述药物制剂中含有治疗有效量的沙蟾毒精，余量为药用辅料或其它可配伍的药物。
所述药用辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等。
所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的沙蟾毒精为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品。
所述的抗肿瘤药物制剂包括多种临床药物剂型，如胶囊剂、颗粒剂、片剂、注射剂、脂质体纳米粒、缓释剂、控释剂或分散片等。
所述抗肿瘤药物制剂能够诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤细胞多药耐药性、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移以及抑制肿瘤新生血管形成。
所述的肿瘤细胞是指人非小细胞肺癌细胞、人结肠癌细胞、人鼻咽癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人食道癌细胞、人前列腺癌细胞、人黑色毒瘤细胞、人口腔上皮癌细胞、人肝癌氟尿嘧啶耐药细胞、人肝癌多柔比星耐药细胞、人肺癌紫杉醇耐药细胞株、人胃癌阿霉素耐药细胞、人结肠癌长春新碱耐药细胞、人口腔上皮癌长春新碱耐药细胞和人乳腺癌抗雌激素耐药细胞。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明发掘了蟾酥的活性成分沙蟾毒精的新医疗用途。
(2)本发明的沙蟾毒精在较低浓度下(20nM)即可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成、逆转肿瘤细胞多药耐药性以及抑制肿瘤细胞侵袭和迁移，预示沙蟾毒精具有良好的药用前景。
(3)本发明的沙蟾毒精在体内的毒性低于蟾毒灵，在治疗剂量下未观察到明显的毒副作用(尤其是对心脏和肝脏的毒副作用)。
(4)本发明的沙蟾毒精在蟾酥(中华大蟾蜍皮肤分泌物)中含量高于2％，资源丰富，预示着良好的药物开发前景。
附图说明
图1是不同浓度沙蟾毒精药物作用后细胞形态变化。
图2是不同浓度沙蟾毒精药物作用后细胞Hoechst染色图。
图3是不同浓度沙蟾毒精药物作用后细胞PI/Anexin V染色图。
图4是不同浓度沙蟾毒精药物作用后HepG2/ADM细胞对Rh123的摄取量变化。
图5是沙蟾毒精对人肝癌HepG2/ADM细胞迁移作用的影响。
图6是沙蟾毒精对人肝癌HepG2/ADM细胞侵袭作用的影响。
图7是沙蟾毒精对鸡胚尿囊膜新生血管的影响。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明实施例用到的沙蟾毒精由暨南大学药学院中药及天然药物研究所提供，白色方晶(溶剂为甲醇)，含量高于98％。
实验例1沙蟾毒精对肿瘤细胞增殖的抑制作用
试验方法：将对数生长期的细胞(人非小细胞肺癌细胞A549、人结肠癌细胞Lovo、人鼻咽癌细胞CNE-2、人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人胃癌细胞SGC-7901、人食道癌细胞Eca-109、人结肠癌细胞HCT-8、人前列腺癌细胞PC-3、人前列腺癌细胞DU145、人口腔上皮癌细胞KB、人黑色素瘤细胞A375、人肝癌氟尿嘧啶耐药株BEL-7402/5-Fu、人肝癌多柔比星耐药株HepG2/ADM、人胃癌阿霉素耐药株SGC7901/ADR、人结肠癌长春新碱耐药株HCT-8/V、人乳腺癌阿霉素耐药株MCF-7/ADR、人口腔上皮癌长春碱耐药株KBV200和人乳腺癌抗雌激素耐药株LCC9)消化，离心，计数，以1×106/mL接种于96孔培养板中，每孔100μL，37℃、5％CO2孵箱孵育24小时后，加入浓度梯度的沙蟾毒精，同时设溶剂对照和空白对照，培养24小时后，每孔加入
μL MTT(5mg/mL)，再培养4小时，弃上清，每孔加100.μL二甲基亚砜，充分振荡至颗粒溶解，应用酶标仪(Thermo产品)于570nm处测OD值。
细胞生长抑制率按如下公式计算：
以样品浓度为横轴，以细胞生长抑制率为纵轴绘制曲线。根据细胞生长抑制曲线，计算出半数有效抑制浓度IC50值。
试验结果沙蟾毒精对多种肿瘤细胞及其耐药株的生长均具有显著抑制作用，并且对不同细胞具有选择性的抑制作用，对肝癌、乳腺癌、肺癌细胞株的作用最强，而对前列腺癌的作用较弱(表1)。
表1.MTT法测定沙蟾毒精对多种肿瘤细胞的生长抑制作用
实验例2沙蟾毒精作用人肝癌HepG2及HepG2/ADM的细胞形态学观察
试验方法：将处于对数生长期的细胞(HepG2(人肝癌细胞)和HepG2/ADM(人肝癌多柔比星耐药株))消化，离心，计数，以1×105/mL接种于6孔培养板中，每孔3mL，37℃、5％CO2孵箱孵育24小时后，加入浓度梯度的沙蟾毒精(0、20和500nM)，培养24小时后，显微镜下观察。
试验结果：如图1所示，正常的细胞饱满，折光率强，加入20nM沙蟾毒精后，细胞变得瘦长，少部分变圆。随着药物浓度的增加，变圆细胞数目增加，折光率降低，在500nM时，大部分细胞已漂浮在培养液中。结果表明沙蟾毒精能够剂量依赖性抑制肿瘤细胞的增殖。
实验例3沙蟾毒精作用人肝癌HepG2及HepG2/ADM细胞的Hoechst染色观察
试验方法：将处于对数生长期的细胞(人肝癌细胞HepG2和人肝癌多柔比星耐药株HepG2/ADM)消化，离心，计数，以1×105/mL接种于6孔培养板中，每孔3mL，37℃、5％CO2孵箱孵育24小时后，加入浓度梯度的沙蟾毒精(0、20和500nM)，培养24小时后，吸去培养液，用PBS清洗一次，加Hoechst染料(购于Sigma公司)于培养箱中孵育。15分钟后，吸去染料，PBS再次清洗，用荧光倒置显微镜观察。
试验结果：在荧光倒置显微镜下，与正常细胞仅呈微弱荧光相比，沙蟾毒精作用24小时后，HepG2/ADM细胞体积变小，染色质固缩，细胞核呈亮蓝色及明显的核形态变化(图2，箭头所指为凋亡细胞)，表明沙蟾毒精能够诱导肿瘤细胞发生凋亡。
实验例4沙蟾毒精作用人肝癌HepG2及HepG2/ADM的PI/Anexin V染色观察
试验方法：将处于对数生长期的细胞(人肝癌细胞HepG2和人肝癌多柔比星耐药株HepG2/ADM)消化，离心，计数，以1×105/mL接种于6孔培养板中，每孔3mL，37℃、5％CO2孵育24小时后，加入浓度梯度的沙蟾毒精(0、20和500nM)，培养24小时后，吸去培养液，用PBS清洗一次，加入5μLAnnexinV-FITC(购于南京铂优公司)和5μL PI(购于南京铂优公司)，混匀，室温避光孵育10分钟。300目筛网过滤，用Epics XL型流式细胞仪(Becman-Coulter产品)检测AnnexinV-FITC和PI的荧光强度(Ex＝488nm，Em＝530nm)。
试验结果：对照组和沙蟾毒精处理组的细胞经Annexin V-FITC/PI双染后，在流式细胞仪检测结果中呈现3个细胞群：即正常细胞(AnnexinV-/PI-)、早期凋亡细胞(AnnexinV+/PI-)、晚期凋亡和坏死细胞(AnnexinV+/PI+)(图3)。20和500nM沙蟾毒精作用HepG2、HepG2/ADM细胞24小时后，均发现有诱导细胞凋亡的作用，随着沙蟾毒精浓度的提高，HepG2和HepG2/ADM凋亡细胞比例分别增加到49.7％和20.9％，具有一定的剂量依赖性(图3)。
实验例5沙蟾毒精逆转肿瘤细胞HepG2/ADM和MCF-7/ADR多药耐药性
试验方法：将处于对数生长期的细胞(人肝癌细胞HepG2、人肝癌多柔比星耐药株HepG2/ADM、人乳腺癌细胞MCF-7和人乳腺癌阿霉素耐药株MCF-7/ADR)消化，离心，计数，以1×106/mL接种于96孔培养板中，每孔100μL，37℃、5％CO2孵箱孵育48小时后，加入(0或20nM)沙蟾毒精预处理1h后，再加入不同浓度梯度的药物(多柔比星Dox、长春新碱VCR或紫杉醇Taxol，均购于北京百灵威科技有限公司)，同时设溶剂对照和空白对照，培养48小时后，每孔加入
μL MTT(5mg/mL)，再培养4小时，弃上清，每孔加
μL二甲基亚砜，充分振荡至颗粒溶解，应用酶标仪(Thermo产品)于570nm处测OD值。
细胞生长抑制率按如下公式计算：
以样品浓度为横轴，以细胞生长抑制率为纵轴绘制曲线。根据细胞生长抑制曲线，计算出半数有效抑制浓度IC50值。
试验结果：如表2所示，20nM沙蟾毒精可逆转p-糖蛋白高表达的肿瘤细胞HepG2/ADM和MCF-7/ADR细胞多药耐药性。
表2 MTT法测定沙蟾毒精的多药耐药逆转作用
试验方法：将对数生长期HepG2/ADM细胞消化，离心，计数，以1×105/mL接种于6孔培养板中，每孔3mL，37℃、5％CO2孵箱孵育24小时后，加入不同浓度沙蟾毒精(0、20和40nM)，及VRP(10μM)(Sigma公司产品)培养4小时后，吸去培养液，用PBS清洗一次，加Rh123染料(5μM)(Sigma公司产品)于培养箱中孵育。60分钟后，吸去染料，PBS再次清洗，用流式细胞仪(Becman-Coulter产品)分析。
试验结果：如图4，HepG2/ADM在不同浓度沙蟾毒精的作用下，Rhm123荧光吸收峰向右移动，表明细胞内Rh123的累积增加。由此推断，沙蟾毒精可能是通过抑制P-gp的功能而逆转肿瘤细胞的多药耐药性。
实验例6沙蟾毒精对人肝癌HepG2/ADM细胞迁移及侵袭作用的观察
试验方法：将处于对数生长期的细胞(人肝癌多柔比星耐药株HepG2/ADM)消化，离心，计数，以0.5×105/mL分别接种于铺有ECM(Sigma公司)和不铺ECM的Transwell小室，每孔0.2mL，37℃、5％CO2孵箱孵育24小时后，加入不同浓度沙蟾毒精(0、20和40nM)培养24小时后，吸去培养液，用PBS清洗一次，4％多聚甲醛固定15分钟，用吉姆萨染料着色30分钟，PBS清洗一次，显微镜观察拍照。
试验结果：Transwell小室加入沙蟾毒精后，膜上细胞减少。不同浓度的沙蟾毒精均具有抑制肿瘤细胞HepG2/ADM迁移及侵袭的作用，随着药物浓度的提高，抑制作用逐渐增强(如图5、6)。
实验例7沙蟾毒精对新生血管生成的抑制作用
试验方法：将5日龄鸡胚(购于广东省农业科学院畜牧研究所)的气室端打1cm2小孔，用眼科镊取掉卵膜。露出尿囊膜后，于血管较少处放入载有不同浓度(0、20和500nM)沙蟾毒精的滤纸。将小孔用封口膜封口置于培养箱24小时后，用4％多聚甲醛固定15分钟，剪下固定好的尿囊膜，置于载玻片上，用眼科显微镜观察拍照。
试验结果：如图7，鸡胚尿囊膜上加入沙蟾毒精后，新生血管减少变细。不同浓度的沙蟾毒精均能够明显抑制鸡胚新生血管的生成，随着药物浓度的提高，抑制作用逐渐增强。
实验例8沙蟾毒精急性毒性实验
试验方法：取体重18-22g的昆明种小鼠(购自广东省动物中心)，随机分组，每组10只，腹腔注射不同剂量的沙蟾毒精，根据小鼠存活情况，计算半数致死剂量LD50。
半数致死量按如下公式计算：
试验结果：结果表明(参见表3)，沙蟾毒精在16mg/kg的给药剂量下，未观察到小鼠的死亡，半数致死剂量为20mg/kg，而蟾毒灵在18mg/kg的给药剂量下，已观察到小鼠的死亡。
表3沙蟾毒精对小鼠的急性毒性作用
实验例9沙蟾毒精体内抗肿瘤作用
试验方法：取体重18-22g的昆明种小鼠(购自广东省动物中心)，随机分组，每组10只。分别在其右前肢腋下接种瘤细胞(H22和S180腹水瘤细胞)2×107个，24小时后腹腔注射给药，每天给药一次，连续注射10天后停药，处死动物，取瘤称重。
抑瘤率按如下公式计算：
统计分析采用t检验处理，P＜0.05认为有显著性差异。结果见表4和5。
表4沙蟾毒精对小鼠S180实体瘤生长的抑制作用(n＝10)
与模型组相比，*P＜0.05有显著性差异
表5沙蟾毒精对小鼠H22实体瘤生长的抑制作用(n＝10)
与模型组相比，*P＜0.05有显著性差异
取体重18-22g的裸鼠(购自广东省动物中心)，随机分组，每组10只。分别在其右前肢腋下接种人肝癌细胞HepG21×107个，24小时后腹腔注射给药，沙蟾毒精每天给药一次，5-氟尿嘧啶(5-Fu，购于北京百灵威科技有限公司)隔天给药，连续注射21天后停药，处死动物，取瘤称重。抑瘤率按如下公式计算：抑瘤率(％)＝(1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100％。统计分析采用t检验处理，P＜0.05认为有显著性差异。结果见表6。
表6沙蟾毒精对人肝癌细胞HepG2裸鼠移植瘤生长的抑制作用(n＝10)
与模型组相比，*P＜0.05有显著性差异
取体重18-22g的裸鼠(购自广东省动物中心)，随机分组，分为对照组、沙蟾毒精治疗组、多柔比星(Dox，购于北京百灵威科技有限公司)治疗组、沙蟾毒精和Dox合并治疗组，每组10只。分别在其右前肢腋下接种人肝癌细胞(人肝癌多柔比星耐药株HepG2/ADM)1×107个，24小时后腹腔注射给药，连续注射21天后停药，处死动物，取瘤称重。
抑瘤率按如下公式计算：
统计分析采用t检验处理，P＜0.05认为有显著性差异。结果见表7。
表7沙蟾毒精与多柔比星联合用药对人肝癌细胞HepG2/ADM裸鼠移植瘤生长的抑制作用(n＝10)
与Dox给药组相比，*P＜0.05有显著性差异
试验结果：结果表明，沙蟾毒精对小鼠腹水瘤H22、S180和人肝癌细胞HepG2裸鼠移植瘤生长均有明显的抑制作用。不同浓度给药组和对照组小鼠体重无明显差异，未见小鼠外观、活动状态等方面异常，且血清CK、LDH酶水平未见明显变化，说明沙蟾毒精的毒副作用较小。沙蟾毒精(5.0mg/kg/day)对小鼠肝癌H22和S180实体瘤的抑制率分别为40.78％和50.00％，沙蟾毒精(6.0mg/kg/day)对人肝癌细胞HepG2裸鼠移植瘤生长的抑制率为45.63％。当沙蟾毒精与Dox联合给药与单独给药Dox相比，抑瘤率从33.73％增加到54.62％。上述结果说明沙蟾毒精不仅具有明显的体内抗肿瘤作用，而且具有逆转肿瘤细胞多药耐药性。
实施例10胶囊剂的制备
沙蟾毒精50g，乳糖2000g，羟甲基淀粉钠10g，淀粉浆适量，硬脂酸镁10g混合，过筛制粒，干燥后混匀装入胶囊，每个胶囊含沙蟾毒精0.005g，每日口服1-2粒，每日两次。
实施例11颗粒剂的制备
沙蟾毒精50g，乳糖2000g，羟甲基淀粉钠10g，淀粉浆适量，用适量乙醇制粒，干燥，整粒。每袋含沙蟾毒精0.005g。口服，一次一袋，每日两次。
实施例12片剂的制备
沙蟾毒精50g，乳糖2000g，淀粉浆适量，硬脂酸镁10g，混合，过筛，干燥后压片。每片含沙蟾毒精0.005g。每日口服1-2片，每日两次。
实施例13注射液的制备
沙蟾毒精1g，丙二醇50g，研磨，再加少量注射用水稀释，混匀，然后加入氯化钠适量，溶解后再加入注射用水至1000ml，调PH值5.5-6.5，滤过，灌封，灭菌，即得1000支注射用针剂。
实施例14脂质体纳米粒的制备
沙蟾毒精1g，大豆卵磷脂500mg，溶于25ml乙醇中，另取硬脂酸200mg和大豆卵灵脂500mg溶于25ml环己烷中，混合搅拌均匀。于37℃恒温水浴中减压旋转蒸发除去有机溶剂，使药物及辅料在烧瓶壁形成均匀脂质薄膜，于真空干燥器中放置过夜，除尽有机溶剂；另取聚乙二醇单硬脂酸酯3750mg，搅拌溶解在175ml水中，加入上述薄膜中，超声10min，定容至250ml，得淡黄色透明溶液。将此溶液冷冻干燥可得冻干粉。用球磨机研磨24小时，制得粒径均匀的纳米粒，混匀并分装。每袋含沙蟾毒精0.005g。口服，一次一袋，每日两次。
实施例15缓释剂的制备
将沙蟾毒精50g，羟丙基甲基纤维素30g，乳糖10g，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.3g，混合均匀，压片。每片含沙蟾毒精0.005g。每日口服1-2片，每日一次。
实施例16控释剂的制备
沙蟾毒精1g，乳糖40g和淀粉浆适量直接装到旋转制粒机/包衣器制备颗粒，将稀释到15％固体的塑化乙基纤维素包衣剂悬浮液喷雾到沙蟾毒精颗粒的旋转床上。在喷雾期间，用泊洛沙姆188制成的分散体载体膜包衣沙蟾毒精颗粒，形成平均颗粒度大约为450μm的持续释放的颗粒。混匀装入胶囊，每个胶囊含沙蟾毒精0.005g，每日口服1-2粒，每日两次。
实施例17分散片的制备
取沙蟾毒精50g，羟乙酸淀粉钠50g，预凝胶淀粉340g，低取代羧丙基纤维素25g，糖精钠3g，薄荷香精3g，混合均匀制粒，并控制粒度在35-80μm范围内，直接压片。每片含沙蟾毒精0.005g。每日口服1-2片，每日两次。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.沙蟾毒精在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，肿瘤细胞是指人非小细胞肺癌细胞、人结肠癌细胞、人鼻咽癌细胞、人乳腺癌细胞、人食道癌细胞、人前列腺癌细胞、人黑色毒瘤细胞、人口腔上皮癌细胞、人肝癌氟尿嘧啶耐药细胞、人肝癌多柔比星耐药细胞、人胃癌阿霉素耐药细胞、人结肠癌长春新碱耐药细胞、人口腔上皮癌长春新碱耐药细胞和人乳腺癌抗雌激素耐药细胞。
2.根据权利要求1所述的沙蟾毒精在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物制剂能够诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成、逆转肿瘤细胞多药耐药性以及抑制肿瘤细胞侵袭和迁移。
3.根据权利要求1所述的沙蟾毒精在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于：所述药物制剂中含有药用辅料和治疗有效剂量的沙蟾毒精。
4.根据权利要求3所述的沙蟾毒精在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于：所述药用辅料是指各种药用溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂或粘合剂。
5.根据权利要求1所述的沙蟾毒精在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物制剂是胶囊剂、颗粒剂、片剂、注射液、缓释剂。
6.根据权利要求1所述的沙蟾毒精在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于：所述的抗肿瘤药物制剂是脂质体纳米粒或控释剂。
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