CN113368051A - 一种载沙蟾毒精纳米胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种载沙蟾毒精纳米胶束及其制备方法和应用。将聚乙二醇单甲醚、聚己内酯或聚乳酸、催化剂和溶剂混合，进行开环聚合反应，生成纳米材料后采用薄膜水化法对沙蟾毒精进行包载，得到所述载沙蟾毒精纳米胶束。该载沙蟾毒精纳米胶束具有良好的水溶性，在生理条件下较为稳定，可在体内长效循环而不被快速代谢，能够快速释放出有效药物成分，在抗肿瘤的治疗和药物研发方面具有很好的应用前景。此外，本发明经过剂型改造后的沙蟾毒精胶束组裸鼠的死亡情况明显好于沙蟾毒精游离药物组，毒性减低，表明该纳米胶束具有较好的安全性，对拓宽沙蟾毒精抗肿瘤的剂量窗口具有较为重要的意义。

Description

一种载沙蟾毒精纳米胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种载沙蟾毒精纳米胶束及其制备方法和应用。
背景技术
蟾酥中的活性成分沙蟾毒精是一种蟾毒配基类成分，属于乙型强心苷，具有显著的抗肿瘤作用，是中药注射剂华蟾素的主要活性成分之一，沙蟾毒精能抑制人肝癌HepG2肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭，还具有抑制血管生成的活性。但是，沙蟾毒精水溶性较差且具有较强的心脏毒性，安全窗口较窄，静脉给药时伴有强烈的刺激性，因而限制了临床使用。近年来，纳米技术在医药领域的发展为沙蟾毒精的减毒增效及拓展其临床应用提供了可能性，目前仍然迫切需要一种方法能够降低沙蟾毒精的毒性及副作用并提高其生物利用度。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种载沙蟾毒精纳米胶束及其制备方法和应用。本发明提供的载沙蟾毒精纳米胶束具有良好的水溶性、稳定性及体外释药性能，且毒性减低，具有较好的安全性。
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种载沙蟾毒精纳米胶束，由纳米材料包载沙蟾毒精得到，所述沙蟾毒精结构如式I所示，所述纳米材料结构如式II和式III所示，其中，n＝10～150之间的整数，m＝10～90之间的整数。
Figure BDA0003139667980000011
Figure BDA0003139667980000021
优选地，n＝30～150之间的整数，m＝10～90之间的整数。
更优选地，n＝45或125，m＝17或44。
第二方面，本发明还提供一种载沙蟾毒精纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
S1.将聚乙二醇单甲醚、聚合物、催化剂和溶剂混合，采用开环聚合法合成纳米材料聚乙二醇单甲醚-聚合物；其中，聚合物为聚己内酯或聚乳酸，聚乙二醇单甲醚-聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(PELA)或聚乙二醇单甲醚-聚己内酯(PECL)；
S2.采用薄膜水化法利用纳米材料对沙蟾毒精进行包载。
优选地，步骤S1所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为400～10000，所述聚乙二醇单甲醚-聚合物的数均分子量为400～15000。
更优选地，步骤S1所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为1000～5000(最优选为2000和5000)。
优选地，步骤S1所述催化剂为二甲氨基吡啶、吡啶、辛酸亚锡、咪唑中的至少一种，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醚、二氧六环、二甲基甲酰胺中的至少一种。
更优选地，步骤S1所述催化剂为辛酸亚锡。
优选地，步骤S1所述溶剂与所述纳米材料摩尔比为1～10：1，步骤S1所述催化剂与纳米材料质量比为1：100～1000。
更优选地，步骤S1所述溶剂与所述纳米材料摩尔比为5～10：1(最优选为10：1)，步骤S1所述催化剂与纳米材料质量比为1：100～500(最优选为1：200)。
优选地，步骤S1所述混合的顺序为先加聚乙二醇单甲醚，再加聚合物，最后加催化剂，所述混合的方式为搅拌，所述混合反应在圆底支口烧瓶中进行。
优选地，步骤S1所述开环聚合反应的温度为0～150℃，时间为1～72h。
更优选地，步骤S1所述开环聚合反应的温度为25～145℃(最优选为130℃)，时间为20～48h(最优选为24h)。
优选地，步骤S1所述开环反应完成后，将所得反应产物依次进行纯化和过滤液减压干燥，得到所述纳米材料。
优选地，步骤S2所述纳米材料聚乙二醇单甲醚-聚合物与沙蟾毒精的质量比为1～20：1。
更优选地，步骤S2所述纳米材料聚乙二醇单甲醚-聚合物与沙蟾毒精的质量比为1～15：1(最优选为10：1)。
第三方面，本发明还提供一种载沙蟾毒精纳米胶束在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明的有益效果为：
本发明提供的载沙蟾毒精纳米胶束在水性介质中可自发组装成球形胶束，分子中亲水性聚乙二醇单甲醚在胶束外层，疏水性聚乳酸或聚己内酯在胶束内核，通过物理包埋的方式对沙蟾毒精进行包载，本发明制得的载沙蟾毒精纳米胶束具有良好的水溶性，在生理条件下较为稳定，可在体内长效循环而不被快速代谢，能够快速释放出有效药物成分，在抗肿瘤的治疗和药物研发方面具有很好的应用前景。
蟾毒配基类成分沙蟾毒精属于乙型强心苷，具有较强的心脏毒性且其安全窗口较窄，静脉给药时伴有强烈的刺激性，因而限制了临床使用，本发明经过剂型改造后的沙蟾毒精胶束组裸鼠的死亡情况明显好于沙蟾毒精游离药物组，毒性减低，表明该纳米胶束具有较好的安全性，对拓宽沙蟾毒精抗肿瘤的剂量窗口具有较为重要的意义。
附图说明
利用附图对本发明作进一步说明，但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制，对于本领域的普通技术人员，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据以下附图获得其它的附图。
图1为本发明一种载沙蟾毒精纳米胶束的技术路线图；
图2为本发明一种载沙蟾毒精纳米胶束的纳米材料合成路线图；
图3为本发明一种载沙蟾毒精纳米胶束的纳米材料核磁共振氢谱；
图4为本发明一种载沙蟾毒精纳米胶束在37℃条件下的稳定性结果图；
图5为本发明一种载沙蟾毒精纳米胶束的药物释放曲线图；
图6为本发明一种载沙蟾毒精纳米胶束的药物抗肿瘤作用评价瘤体积图；
图7为本发明一种载沙蟾毒精纳米胶束的药物抗肿瘤作用评价生存曲线图；
图8为本发明一种载沙蟾毒精纳米胶束的药物抗肿瘤作用评价肿瘤体重图；
图9为本发明一种载沙蟾毒精纳米胶束的药物抗肿瘤作用评价抑瘤率图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
根据图1所示的技术路线图，采用开环聚合法合成PEG-PLA2k/2k及PEG-PCL2k/2k。具体按照图2的合成路线图制备纳米材料，以聚乙二醇单甲醚，D,L-丙交酯或己内酯为原料，在辛酸亚锡和甲苯存在的条件下，进行开环聚合反应，合成了目标纳米材料。
称取1g(0.5mmol)mPEG2k(2k表示mPEG的分子量为2kDa)置于支口圆底烧瓶中，加入20mL甲苯(TL)溶解，将油浴锅调至130℃进行除水；1:1称取D,L-丙交酯或己内酯，加入适量的甲苯，除水过程同mPEG。除水后加入催化剂辛酸亚锡(加入量为mPEG的0.5％)，在氮气保护下130℃反应24h。冷却后，产物用冷乙醚沉淀、洗涤、过滤、真空干燥得白色或淡黄色固体。收率为89％，产物的结构式如式Ⅱ所示，在PEG-PLA2k/2k材料中n＝45，m＝17，在PEG-PCL2k/2k材料中n＝44，m＝20。图3为实施例1制得的PEG-PLA和PEG-PCL核磁共振氢谱，其中，A为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(PELA)的1H NMR谱图，B为聚乙二醇单甲醚-聚己内酯(PECL)的1HNMR谱图。
实施例2
采用开环聚合法合成PEG-PLA5k/5k。称取2.5g(0.5mmol)mPEG5k(5k表示mPEG的分子量为5kDa)于圆底支口烧瓶中，加入20mL甲苯(TL)溶解，将油浴锅调至130℃进行除水；1:1称取D,L-丙交酯或己内酯，加入适量的甲苯，除水过程同mPEG。除水后加入催化剂辛酸亚锡(加入量为mPEG的0.5％)，在氮气保护下130℃反应24h。冷却后，产物用冷乙醚沉淀、洗涤、过滤、真空干燥除去乙醚，得白色或淡黄色固体。收率为85％，产物的结构式如式Ⅱ所示，其中，n＝125，m＝44。
实施例3
通过实施例1～2制得纳米胶束后，采用薄膜水化法对沙蟾毒精进行包载。精密称取纳米材料PEG-PLA2k/2k、PEG-PCL2k/2k和PEG-PLA5k/5k各100mg及沙蟾毒精10mg，分别置于25mL茄型瓶中，加入5mL甲醇使之溶解，于50℃下减压回收溶剂至干，得到均一透明薄膜，加入5mL去离子水，快速涡旋10min使薄膜充分溶解，经0.22μm的微孔滤膜过滤后得到沙蟾毒精及其修饰物的各胶束溶液，冷冻干燥后待用。空白胶束的制备采用相似方法，取聚合物100mg加5mL甲醇溶解，旋干溶剂，水化，过滤，冻干即得。
实施例4
测定实施例1～3制得载沙蟾毒精纳米胶束在室温7天内的粒径变化，考察其稳定性。
精密称取PEG-PLA2k/2k、PEG-PLA5k/5k、PEG-PCL2k/2k沙蟾毒精纳米胶束冻干粉200mg加水定容至25mL量瓶中，置于室温，于激光粒度仪下测量各载药胶束7天内的粒径分布记录并绘制粒径随时间的变化曲线，结果如图4所示，可以看出，室温下PEG-PLA2k/2k、PEG-PLA5k/5k、PEG-PCL2k/2k沙蟾毒精纳米胶束粒径在4天内几乎没有变化，比较稳定，PEG-PCL2k/2k在96小时后粒径骤增，说明本发明制得的沙蟾毒精纳米胶束具有良好的稳定性。
实施例5
采用透析法考察实施例1～3制得沙蟾毒精纳米胶束在37℃下的药物释放释放行为，考察其释药性能。
将冻干后的三种载药胶束分别用3mL的去离子水溶解并封装在透析袋中(相对分子质量3500及5000)，放入具塞三角瓶中。分别向瓶中加入20mL含0.5％(w/v)Tween 80的pH7.4的PBS溶液，放入37℃恒温培养振荡器中，振荡速率120r/min。在0.125，0.5，1，2，4，8，12，24，48h取样，并用新的透析介质替换原有透析介质，通过UPLC检测3种载药胶束中沙蟾毒精的释放量，计算不同时间点药物的累积释放率，以沙蟾毒精累积释放率为纵坐标，时间为横坐标，绘制的沙蟾毒精纳米胶束的药物释放曲线如图5，可以看出，沙蟾毒精载药胶束在4h最大累积释放量均在77.8％，在24h内基本释放完全，累积释放率均在90％以上。沙蟾毒精纳米胶束表现出较好的释药性能，说明本发明制得的沙蟾毒精纳米胶束具有良好的体外释药性能。
实施例6
采用荷瘤小鼠肺癌模型对沙蟾毒精纳米胶束进行抗肿瘤作用研究，以腹腔注射的方式对小鼠进行给药，其中，模型组为不给药的空白对照。图6-9为实施例1～3制得的沙蟾毒精纳米胶束的药物体内抗肿瘤作用评价图，分别为给药后各组小鼠瘤体积、生存曲线、体重和抑瘤率随着时间的变化情况，可见，如图7的生存曲线所示，沙蟾毒精胶束组(PEG-PLA胶束5mg/kg和PEG-PLA胶束8mg/kg)的死亡情况明显好于沙蟾毒精游离药物组(沙蟾毒精5mg/kg和沙蟾毒精8mg/kg)，毒性减低，说明纳米胶束具有较好的安全性，该结果对拓宽沙蟾毒精抗肿瘤的剂量窗口具有较为重要的意义。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种载沙蟾毒精纳米胶束，其特征在于，所述载沙蟾毒精纳米胶束由纳米材料包载沙蟾毒精得到，所述沙蟾毒精结构如式I所示，所述纳米材料结构如式II和式III所示，其中，n＝10～150之间的整数，m＝10～90之间的整数。
Figure FDA0003139667970000011
2.一种根据权利要求1所述的载沙蟾毒精纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将聚乙二醇单甲醚、聚合物、催化剂和溶剂混合，采用开环聚合法合成纳米材料聚乙二醇单甲醚-聚合物；其中，聚合物为聚己内酯或聚乳酸，聚乙二醇单甲醚-聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸或聚乙二醇单甲醚-聚己内酯；
S2.采用薄膜水化法利用纳米材料对沙蟾毒精进行包载。
3.根据权利要求2所述的载沙蟾毒精纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为400～10000；所述聚乙二醇单甲醚-聚合物的数均分子量为400～15000。
4.根据权利要求2所述的载沙蟾毒精纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1所述催化剂为二甲氨基吡啶、吡啶、辛酸亚锡、咪唑中的至少一种，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醚、二氧六环、二甲基甲酰胺中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的载沙蟾毒精纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1所述溶剂与所述纳米材料摩尔比为1～10：1，所述催化剂与纳米材料质量比为1：100～1000。
6.根据权利要求2所述的载沙蟾毒精纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1所述混合的顺序为先加聚乙二醇单甲醚，再加聚合物，最后加催化剂，所述混合的方式为搅拌，所述混合反应在圆底支口烧瓶中进行。
7.根据权利要求2所述的载沙蟾毒精纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1所述开环聚合反应的温度为0～150℃，时间为1～72h。
8.根据权利要求2所述的载沙蟾毒精纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤S1所述开环反应完成后，将所得反应产物依次进行纯化和过滤液减压干燥，得到所述纳米材料。
9.根据权利要求2所述的载沙蟾毒精纳米胶束的制备方法，其特征在于，步骤S2所述纳米材料聚乙二醇单甲醚-聚合物与沙蟾毒精的质量比为1～20：1。
10.一种根据权利要求1所述的载沙蟾毒精纳米胶束在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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