JP2010528105A - 癌の診断と治療を同時に遂行する抗癌剤 - Google Patents
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Abstract
Description
下記化学式1:
Rはメチル、n−ブチル、2級ブチル、3級ブチルまたはメトキシであり、そして
nは10〜500の整数である。]
で表される鎖末端官能性化したポリマーと、
造影物質、及び
化学療法剤
を含み、ミセル構造を有するナノ粒子の形態であることを特徴とする、抗癌剤が提供される。
Rはメチル、n−ブチル、2級ブチル、3級ブチルまたはメトキシであり、
nは10〜500の整数である。]
で表されるポリマー、及び
造影物質を含み、
ミセル構造を有するナノ粒子の形態である造影剤が提供される。
本発明の一の実施態様では、上記化学式1のポリマーは、鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドであってもよい。本発明のまた他の実施態様では、上記化学式1のポリマーは、鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコール(m−PEG)であってもよい。具体的に、化学式1において、Rがメチル、n−ブチル、2級ブチルまたは3級ブチルの場合には、上記ポリマーは鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドである。一方、化学式1中、Rがメトキシの場合には、上記ポリマーは鎖末端官能性化したメトキシポリエチレングリコール(m−PEG)である。
下記化学式2のPEO−TMA−FAは、下記の方法:
(1)PEOの重合
先ず、PEOを、下記反応式1:
上記(2)で製造されたω−無水物−PEO(Mn=4,600g/mol、1g)と葉酸(0.48g、5eq.)を20mLのDMSO中において常温下で約24時間反応させた。これを再びジエチルエーテルに再沈殿させて固体を得た後、これを再びTHFに溶解させ、エタノール中において再結晶させて黄色の粉末を得た(PEO−TMA−FA)。数平均分子量は5,000g/molであり、そして反応収率はPEOを基準に98モル%以上であった。合成されたPEO−TMA−FA化合物の分析結果は、図2〜図4に示されている。
上記(2)で製造されたω−無水物−mPEG(Mn=5,200g/mol、1g)と葉酸(0.42g、5eq.)を20mLのDMSO中において常温下で約24時間反応させた。これを再びジエチルエーテルに再沈殿させて固体を得た後、これを再びTHF中に溶解させ、エタノールで再結晶させて黄色の粉末を得た(mPEG−TMA−FA)。数平均分子量は5,600g/molで、反応収率はmPEGを基準に80モル%以上であった。
100mLビーカーに上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)300mgを入れ、DMSO3.5mLを入れて完全に溶解させた。この溶液に酸化鉄(Aldrich、Cat# 637106、球形、粒子の大きさ20〜30nm、純度>98+%)250mgを入れ、5%マンニトール10mLを添加した。ビーカー上をホイルで覆った後、2時間超音波処理(sonication)を施した。しかる後、この溶液を50mL子に駆るチューブに入れて2000rpmで10分間遠心分離を施した。透析のために、先ず20l DDWにマンニトール1000gを溶かして5%マンニトール溶液を製造した。この際、pHは、NaOHを使用して7.4に調節した。しかる後、予め水に浸しておいた透析メンブレン(MWCO=3,500)に遠心分離が終わったサンプルを入れた後、ホルダーでその前後を縛って溶液が入れられた透析用容器に浸してから、5%マンニトール溶液を入れ替えながら24時間500rpmで撹拌して透析を進めた。透析が完了したサンプルをディープフリーザー(deep freezer)に入れて凍らせた後、凍結乾燥器を使用して3日間凍結乾燥させ、最終的にポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)500mgを混合したことを除いては、上記実施例1と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molの(PEO−TMA−FA)600mgを混合したことを除いては、上記実施例1と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)750mgを混合したことを除いては、上記実施例1と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)750mg及び酸化鉄50mgを混合したことを除いては、上記実施例1と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)750mg及び酸化鉄100mgを混合したことを除いては、上記実施例1と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)750mg及び酸化鉄150mgを混合したことを除いては、上記実施例1と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)750mg及び酸化鉄200mgを混合したことを除いては、上記実施例1と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)750mg及び酸化鉄225mgを混合したことを除いては、上記実施例1と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)750mg及び酸化鉄275mgを混合したことを除いては、上記実施例1と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
100mLビーカーに上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)300mgを入れ、DMSO3.5mLを入れて完全に溶解させた。この溶液に酸化鉄250mgを入れ、5%マンニトール10mLを添加した。ビーカーの上をホイルで覆った後、2時間超音波処理(sonication)を施した。しかる後、この溶液を50mL子に駆るチューブに入れて2000rpmで10分間遠心分離を施した。透析のために、先ず20 l DDWにマンニトール1000gを溶かして5%マンニトール溶液を製造した。この際、pHは、NaOHを使用して7.4に調節した。しかる後、予め水に浸しておいた透析メンブレイン(MWCO=3,500)に遠心分離が終わったサンプルを入れた後、ホルダーでその前後を縛って溶液が入れられた透析用容器に浸してから、5%マンニトール溶液を入れ替えながら24時間500rpmで撹拌して透析を進めた。透析が完了したサンプルをディープフリーザーに入れて凍らせた。その後、凍結乾燥器を使用して3日間凍結乾燥させ、最終的にポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)500mgを混合したことを除いては、上記実施例12と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)600mgを混合したことを除いては、上記実施例12と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)750mgを混合したことを除いては、上記実施例12と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)750mg及び酸化鉄50mgを混合したことを除いては、上記実施例12と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)750mg及び酸化鉄100mgを混合したことを除いては、上記実施例12と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)750mg及び酸化鉄150mgを混合したことを除いては、上記実施例12と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)750mg及び酸化鉄200mgを混合したことを除いては、上記実施例2と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)750mg及び酸化鉄225mgを混合したことを除いては、上記実施例12と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)750mg及び酸化鉄250mgを混合したことを除いては、上記実施例12と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)750mg及び酸化鉄275mgを混合したことを除いては、上記実施例12と同様に実施してポリマーミセル型造影剤を製造した。
ドキソルビシン塩酸塩60mgを20mLバイアルに入れ、DMSO1.5mLを添加して溶解した。次に、この溶液にトリエチルアミン(2eq)を入れて約10分間撹拌した。100mLビーカーに上記製造例1に従い製造された数平均分子量5,000g/molのポリマー(PEO−TMA−FA)750mgを入れ、DMSO3.5mLを入れて完全に溶解させた。これに、予め用意したドキソルビシンを含む溶液を入れてから、酸化鉄(Aldrich、Cat# 637106、球形、粒子の大きさ20〜30nm、純度>98+%)250mgと5%マンニトール10mLを添加した。ビーカーの上をホイルで覆った後、2時間超音波処理を施した。しかる後、この溶液を50mLコニカルチューブに入れて2000rpmで10分間遠心分離を施してサンプルを製造した。透析のために、先ず20 l DDWにマンニトール1000gを溶かして5%マンニトール溶液を製造した。この際、pHは、NaOHを使用して7.4に調節した。しかる後、予め水に浸しておいた透析メンブレイン(MWCO=3,500)に遠心分離が終わったサンプルを入れた。次に、ホルダーでその前後を縛って溶液が入れられた透析用容器に浸した。5%マンニトール溶液を入れ替えながら24時間500rpmで撹拌して透析を進めた。透析が完了したサンプルをディープフリーザーに入れて凍らせた。その後、凍結乾燥器を使用してサンプルを3日間凍結乾燥させ、最終的にドキソルビシンが封入されたポリマーミセル型抗癌剤を製造した。
ドキソルビシン塩酸塩70mgを混合したことを除いては、上記実施例23と同様に実施してポリマーミセル型抗癌剤を製造した。
ドキソルビシン塩酸塩80mgを混合したことを除いては、上記実施例23と同様に実施してポリマーミセル型抗癌剤を製造した。
ドキソルビシン塩酸塩60mgを20mLバイアルに入れ、DMSO1.5mLを添加して溶解した。次に、この溶液にトリエチルアミン(2eq)を入れて約10分間撹拌した。100mLビーカーに上記製造例2に従い製造された数平均分子量5,600g/molのポリマー(mPEG−TMA−FA)750mgを入れ、DMSO3.5mLを入れて完全に溶解させた。これに、予め用意したドキソルビシンを含む溶液を入れてから、酸化鉄(Aldrich、Cat# 637106、球形、粒子の大きさ20〜30nm、純度>98+%)250mgと5%マンニトール10mLを添加した。ビーカーの上をホイルで覆った後、2時間超音波処理を施した。しかる後、この溶液を50mL円錐管に入れて2000rpmで10分間遠心分離を施してサンプルを製造した。透析のために、先ず20 l DDWにマンニトール1000gを溶かして5%マンニトール溶液を製造した。この時点で、pHは、NaOHを使用して7.4に調節した。しかる後、予め水に浸しておいた透析メンブレイン(MWCO=3,500)に遠心分離が終わったサンプルを入れた後、ホルダーでその前後を縛って溶液が入れられた透析用容器に浸してから、5%マンニトール溶液を入れ替えながら24時間500rpmで撹拌して透析を進めた。透析が完了したサンプルをディープフリーザーに入れて凍らせた後、凍結乾燥器を使用して3日間凍結乾燥させ、最終的にドキソルビシンが封入されたポリマーミセル型抗癌剤を製造した。
塩酸ドキソルビシン70mgを混合したことを除いては、上記実施例26と同様に実施してポリマーミセル型抗癌剤を製造した。
塩酸ドキソルビシン80mgを混合したことを除いては、上記実施例26と同様に実施してポリマーミセル型抗癌剤を製造した。
ポリマーミセル化製造プロセスに供されていない標準ドキソルビシン(フリードキソルビシン)を用意した。
先ず、上記実施例1〜28に従い製造された製剤のポリマーミセルの粒子の大きさ、酸化鉄及び薬物の封入率は、下記表1に表したとおりである。
*wt.:重量あたりのサイズ
*封入割合(%):酸化鉄及び薬物の封入割合は3回測定した平均値を示し、誤差範囲は±0.2である。
正常マウスの肝臓における造影効果
先ず、マウスの肝臓における造影効果をみるために、雄SD−ラットを麻酔させた。次にマウスのしっぽ静脈に実施例10及び21による造影剤をそれぞれ0.9cc(固定量)ずつ注入した後、MR映像を得た。そのうちの実施例10及び21の結果を図11及び図12にそれぞれ示した。左側写真がT2造影前の映像で、右側写真がT2造影後の映像である。その結果として、T2強調映像において、MR造影剤の注入後の肝臓の信号強さが低減することを確認した。言い換えると、肝臓におけるMR造影剤として適合していることが分かった。
肝癌モデルを作るために8週齢のSD系雄マウスにジエチルニトロソアミン(diethyl nitrosamine)を1:10,000に希釈した水を腫瘍ができるまで12週間毎日与えた。飼育10週後にマウスの肝癌発生を確認後、マウスのしっぽ静脈に実施例10及び21に従い製造されたMR造影剤2mL/kg(固定量)を注入した。その結果、T2強調映像とT2*強調映像からマウスの肝癌の造影効果を見ることができた。そのうちの実施例10及び21による造影剤の結果を図13と図14に示した。図13と図14に示されたように、肝実質が低い信号強度を示しつつも肝癌が相対的に高い信号強度を示し、肝癌を容易に発見することができ、既存の市場で使用されているResovistと同じ効果を得た。また、造影剤が鉄を含有したナノ粒子であるため、この粒子が肝癌に選択的に摂取されることで肝癌の信号強さ関心領域(ROI)の低減が期待できる。実際に図13及び図14に示すように肝癌において信号強さのROIが低減した。
毒性試験
生分解性ポリマーミセル型抗癌剤の毒性をKB(ヒト表皮癌)細胞とA549(ヒト肺癌)細胞で測定した。細胞を200uL RPM1640に5×104cells/mLで希釈して96−ウエル細胞培養プレートに播種した。24時間後にドキソルビシンフリー溶液(Doxorubicin free solution、FD)とブランク(blank)ミセル、上記実施例23に従い製造したドキソルビシンが封入された抗癌剤(Micelle doxorubicin、MD)を各種の濃度にて細胞培地に処理した後、48時間インキュベート(37℃、5% CO2)した。インキュベートした後、PBSで3回洗浄してから20μL MTT(テトラゾリウム塩)溶液が含まれた培地100μLを各ウエルに加え、再び4時間インキュベートした。100uL DMSOを各ウエルに加え、細胞を分解するためにプレートを強く撹拌した。ELISAリーダーを利用して540nmにおける吸光度を測定して細胞毒性を確認した。MTT測定結果を図15に示した。図15におけるMDは、実施例23に従い製造されたミセル溶液を示す。細胞毒性程度の確認結果、実験した濃度の範囲においてMDが、FD(フリードキソルビシン)に比べて高い癌細胞殺傷能を示すことを確認することができた。
KB(ヒト表皮癌)細胞とA549(ヒト肺癌)細胞は、韓国細胞株銀行から購入した。各細胞株をRPMI 1640培地(10%ウシ胎児血清、100ユニット/mLペニシリン、0.1mg/mLのストレプトマイシン)に培養し、細胞の培養時には、37℃、5%CO2と90%湿度の条件を常に維持した。葉酸塩競争的阻害実験時には、葉酸塩を追加して実験を行った。
経時的血漿濃度の変化
Sprague Dawley(SD)成体ラットをケタミンとアセプロマジンで軽く麻酔した。次に、大腿静脈には生理食塩水を、動脈には、40 I.U./mL濃度の生理食塩水を満たしたヘパリン処理済のポリエチレン管(PE−50、intramedic、Clay-Adams)をカニューレ挿入した。所定の回復時間が経過した後、ドキソルビシンフリー溶液と上記実施例23に従い製造したポリマーミセル剤形のドキソルビシンのそれぞれを10mg/kg(ドキソルビシン基準)を静脈に投与した。投与してから0(ブランク)、1、5、15、30、60、120分になった時に血液0.3mLずつを採取し、これを遠心分離(13,000rpm、3分)して約0.1mLの血漿を分離した。その後、それを除タンパクしてからHPLCで分析を行った。
SD成体ラットをエーテルで軽く麻酔した後、大腿静脈にポリエチレン管(PE−50、intramedic、Clay-Adams)をカニュール挿入した。約30〜60分ぐらい安定化した後、上記実施例23及び26に従い製造されたポリマーミセル型抗癌剤(MD)とフリードキソルビシン(FD)剤形のそれぞれを10mg/kg(ドキソルビシン基準)の量で静脈に投与した。薬物を投与してから2時間後にラットを骨頭切除(decapitation)し、肝臓、心臓、腎臓、肺、脾臓を摘出し、これらの組職約1gを取った。当該組織を冷生理食塩水(0.9%NaCl)で洗浄し、各組職の重さを測定した後、その4倍にあたる冷生理食塩水(0.9%NaCl)を加え、組職ホモジナイザ((Ultra-Turrax T25、Janke & Kunkel、IKA-Labortechnik)を使用して3分間ホモジナイズさせ、遠心分離(3000rpm、10分)を施して上澄液0.1mLを取った。当該上澄液に対して、HPLCで各組職におけるドキソルビシン分布濃度を測定した。その結果を図19及び図20に示した。図19は実施例23の結果で、図20は実施例26の結果である。
塩酸ドキソルビシン(Boryung Inc.)約10mgを100mL容量のフラスコ内に精密に取り、DMSO80mLを入れて10分間撹拌して溶解した。次に、ジメチルスルホキシドを入れて100mLにした。この溶液10mLを取り、それに移動相を入れて100mLにした液を標準液とした。上記実施例23に従い製造したポリマーミセル約10mgを100mL容量フラスコ内に精密に取り、DMSO10mLを入れて10分間撹拌して溶かした。つぎに、移動相を入れて100mLにした液をサンプル溶液とした。分析は、サンプル溶液及び標準液を用い次の試験条件にて液体クロマトグラフィー法によって試験を行い、ドキソルビシンのピーク面積At及びAsを求めた。(前処理及び分析過程は、全体的に遮光された所で迅速に行う。)
ドキソルビシン(C27H29NO11)の量(mg)
=塩酸ドキソルビシン標準品の量(mg)=0.9371×(At/As)×1/10
0.9371:ドキソルビシンの分子量(543.53)/塩酸ドキソルビシンの分子量(579.99)
DMSOだけを使用した製造方法
塩酸ドキソルビシン10、20、40、60mgを20mLバイアルに入れ、DMSO1mLを添加して溶解した。この溶液にトリエチルアミン(2eq)を入れて約10分間撹拌した。100mLビーカーに上記製造例1に従い製造されたポリマー(PEO−TMA−FA)750mg、酸化鉄250mg、水10mLを添加してからドキソルビシンを入れ、ビーカーの上をホイルで覆った後、2時間超音波処理を施した。しかる後、この溶液を50mLコニカルチューブに入れて2000rpmで10分間遠心分離を施してサンプルを製造した。透析のために、先ず20 l DDWにマンニトール1000gを溶かして5%マンニトール溶液を製造し、このとき、pHは、NaOHを使用して7.4に調節した。しかる後、予め水に浸しておいた透析メンブレイン(MWCO=3,500)に遠心分離が終わったサンプルを入れた後、ホルダーでその前後を縛って溶液が入れられた透析用容器に浸してから、5%マンニトール溶液を入れ替えながら24時間500rpmで撹拌して透析を進めた。透析が完了したサンプルをディープフリーザーに入れて凍らせた後、凍結乾燥器を使用して3日間凍結乾燥させ、最終的にドキソルビシンが封入されたミセルを製造した。
塩酸ドキソルビシン10、20、40、60mgを20mLバイアルに入れ、DMSO0.5mLを添加して溶解した。この溶液に水3mLを入れ、トリエチルアミン(2eq)を入れて約10分間撹拌した。100mLビーカーに上記製造例1に従い製造されたポリマー(PEO−TMA−FA)750mg、酸化鉄250mg、水7mLを添加してからドキソルビシンを入れ、ビーカーの上をホイルで覆った後、2時間超音波処理を施した。しかる後、この溶液を50mL円錐管に入れて2000rpmで10分間遠心分離を施してサンプルを製造した。透析のために、先ず20 l DDWにマンニトール1,000gを溶かして5%マンニトール溶液を製造した。この時点で、NaOHを使用してpHを7.4に調節した。しかる後、予め水に浸しておいた透析メンブレイン(MWCO=3,500)に遠心分離が終わったサンプルを入れた後、ホルダーでその前後を縛って溶液が入れられた透析用容器に浸してから、5%マンニトール溶液を入れ替えながら24時間500rpmで撹拌して透析を進めた。透析が完了したサンプルをディープフリーザーに入れて凍らせた後、凍結乾燥器を使用して3日間凍結乾燥させ、最終的にドキソルビシンが封入されたミセルを製造した。ポリマーミセル型抗癌剤の封入率を下記表3、4及び図23に示した。表3はDMSOのみを使用した場合の結果で、表4はDMSOと水を一緒に使用した場合の結果を示す。表3及び図23に示したように、DMSOのみを使用した場合に封入率がより高かった。
肝癌モデルを作るために8週齢のSD系雄マウスにジエチルニトロソアミンを1:10,000に希釈した水を腫瘍ができるまで12週間毎日供給した。肝癌が100%形成され、飼育10週後にMRIで腫瘍の有無を確認した。最も大きな腫瘍の大きさが直径5mmになったときに生理食塩水、ドキソルビシン(ADM)、上記実施例23及び26に従い製造されたポリマーミセル型抗癌剤(YCC)を2mg/kg容量でマウスのしっぽに静脈注射し、再びMRI撮影をした。5日間隔で3回ずつ静脈注射し、最後の静脈注射1週間後にMRI撮影をして腫瘍の大きさを比較した。図24は実施例23の腫瘍の大きさと体重の変化を、図25は実施例26の腫瘍の大きさと体重の変化を示した図である。図26は実施例23のMRI写真であり、図27は実施例26のMRI写真である。図24と図25に示すように、本発明によるポリマーミセル型抗癌剤が腫瘍の成長を最も抑制し、また体重の損失をもたらしていないことが分かった。図26及び図27に示すように、生理食塩水とドキソルビシンの場合、却って腫瘍の大きさが大きくなったのに対し、本発明によるポリマーミセル製剤を投与した場合には、腫瘍の大きさが非常に小さくなったことを確認することができた。
上記実施例23及び26に従い製造されたポリマーミセル型抗癌剤2mg/mLをラットのしっぽ静脈に注射した後の薬物投与によるラットの体重変化を測定した。その結果を図24及び図25に示す。図24は実施例23の結果であり、図25は実施例26の結果である。図24と図25に示すように、薬物投与後に死んだマウスは一匹もなく生存率100%であった。
本発明によるポリマーミセル型抗癌剤は、癌を治療すると共に造影剤としても機能し、これにより、癌の診断及び病期の推移をモニターすることができる。
本発明が、特定の好適な実施態様に関して示され、そして記載されたが、態様及び詳細における各種変更が、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の本質及び範囲から逸脱することなくなされうるということが理解されたい。
Claims (25)
- 化学式Iの鎖末端官能基化されたポリマーのRが、n−ブチルである、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 化学式Iの鎖末端官能基化されたポリマーのRが、メトキシである、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記鎖末端官能基化されたポリマーが、1,100〜23,000の数平均分子量を有する、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記ポリマー抗癌剤の粒子サイズが、30〜200nmである、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記鎖末端官能基化したポリマー:前記造影物質:前記化学療法剤の重量比は、5〜50:2.5〜20:1〜2である、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 上記造影物質が、酸化鉄、ガドリニウム、マンガン、アルミニウム、シリコン、バリウム、イットリウム及び稀土類元素から選ばれる、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記造影物質が酸化鉄である、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記化学療法剤が、ドキソルビシン、アドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、5−フルオロウラシル、または製薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記化学療法剤が、ドキソルビシンまたは製薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記化学療法剤が、塩酸ドキソルビシンである、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記癌が、固形癌である、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記癌は原発癌である、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 前記癌は転移癌である、請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤。
- 化学式Iの鎖末端官能基化されたポリマーのRが、n−ブチルである、請求項15に記載のミセル構造を有するポリマー造影剤。
- 化学式Iの鎖末端官能基化されたポリマーのRが、メトキシである、請求項15に記載のミセル構造を有するポリマー造影剤。
- 前記鎖末端官能基化されたポリマーが、1,100〜23,000の数平均分子量を有する、請求項15に記載のミセル構造を有するポリマー造影剤。
- 前記ポリマー型造影物質の粒子サイズが、30〜200nmである、請求項15に記載のミセル構造を有するポリマー造影剤。
- 前記鎖末端官能基化されたポリマー:前記造影物質の重量比が、1〜10:0.5〜4である、請求項15に記載のミセル構造を有するポリマー造影剤。
- 前記造影物質が、酸化鉄、ガドリニウム、マンガン、アルミニウム、シリコン、バリウム、イットリウム及び稀土類元素から選ばれる、請求項15に記載のミセル構造を有するポリマー造影剤。
- 前記造影物質が酸化鉄である、請求項15に記載のミセル構造を有するポリマー造影剤。
- 請求項1に記載のミセル構造を有するポリマー抗癌剤を製造する方法であって、
ジメチルスルホキシド(DMSO)中に薬剤を溶解させて、薬剤のDMSO溶液を調製し;
上記得られた溶液にトリエチルアミンを添加し;
鎖末端官能基化されたポリマーをDMSOに溶解させて、ポリマーのDMSO溶液を調製し;
上記得られた薬剤のDMSO溶液とポリマーのDMSO溶液とを混合し;
上記得られた溶液に造影物質を添加し;そして
上記得られた溶液を透析し凍結乾燥させる工程
を含む、前記方法。 - 前記薬物が、塩酸ドキソルビシンであり、
前記造影物質は酸化鉄であり、
前記薬物をDMSOに溶解する工程において、塩酸ドキソルビシンをDMSOだけに溶解させる請求項23に記載の方法。 - 請求項15に記載のミセル構造を有するポリマー造影剤の製造方法であって、
鎖末端官能基化されたポリマーをDMSOに溶解させてポリマーのDMSO溶液を調製し;
上記得られたポリマー溶液に造影物質を添加し、そして
上記得られた溶液を透析し凍結乾燥させる工程
を含む、前記方法。
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