CN108815530B - 一种丹参酮iia的纳米载体及其应用 - Google Patents

一种丹参酮iia的纳米载体及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种丹参酮IIA的纳米载体及其应用，属于生物医药技术领域，纳米载体为甲氧基聚乙二醇‑聚乳酸‑聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯共聚物(mPEG‑PLA‑TPGS)或其药用酸加成盐；mPEG‑PLA‑TPGS合成的原料包括左旋丙交酯、聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。本发明制备的纳米载体能改善丹参酮IIA在水中的溶解度，提高丹参酮IIA生物利用度，减少药物剂量和减轻毒副作用、刺激性。

Description

一种丹参酮IIA的纳米载体及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种丹参酮IIA的纳米载体及其应用。
背景技术
心血管疾病是当今世界上严重危害人类健康的头号杀手，具有“发病率高、复发率高、致残率高和死亡率高”以及“并发症多”等特点。世界各国政府和制药行业都非常重视研究开发防治心血管疾病的药物。目前国内的心血管病药物分为化学药物和中药两大类。以往的治疗用药主要是硝酸酯类、β-阻断剂和钙制剂等。由于心血管疾病需要长期用药，而化学合成药物的长期应用会带来毒副作用，因此心血管中药的研究开发日益受到关注。
丹参酮IIA(Tanshinone IIA，TS)是从唇形科植物丹参中提取分离出的一种脂溶性化合物，属二萜醌类化合物。丹参酮IIA的药效明确、药理活性强，药理作用广泛，其不仅具有天然抗氧化性、心血管药理作用和抗菌消炎作用，还具有明显的抗肿瘤作用。大量实验表明，丹参酮IIA能改善冠状动脉血循环和血管内皮细胞修复，抗动脉粥样硬化(AS)，抗心肌肥厚，防治糖尿病的并发症，抗癌和抗炎镇痛等。尽管丹参酮IIA在心血管疾病治疗中取得了一定的治疗效果，但由于丹参酮IIA是一种脂溶性化合物、生物利用度较低，体内给药后在短时间内达到血药峰浓度，半衰期短，给药后药物广泛分布于胃、小肠、肝脏、肺脏和胰腺等多器官中并被迅速清除，排出体外。这种药代动力学特点限制了丹参酮IIA在肿瘤治疗领域的使用，影响其药效的发挥，如何提高其利用率依然是亟需解决的重要问题。
纳米技术的发展使得纳米给药系统在心脑血管疾病治疗上突显出了巨大的优势和前景，纳米载药系统是通过聚合物、胶束、脂质体、凝胶、树枝状大分子或纳米管等载体将药物(抗肿瘤药物、多肽蛋白质药物、基因药物)以包覆、偶联、分散等方式制成药物传递系统，它可以有效稳定疏水性药物，具有缓释、控释、剂量少、毒副作用小和利于储存等特性。
目前，丹参酮IIA制剂溶解时常用的有机溶剂有乙醇、乙二醇等，或者是加入吐温20、吐温80、PEG和PVP等表面活性试剂；但由于这些试剂具有一定的刺激性和细胞毒性，且使用时存在局限性：不具备缓释效果，药剂量高。
虽然加入有机试剂和表面活性剂可以改善丹参酮IIA溶解性，但作为静脉注射剂时，由于这些试剂具有一定的刺激性以及细胞毒性，在使用时存在局限性，同时，这些物质的加入不具备缓释效果，在给药次数上会有所增加。
因此，有必要制备出一种新型的丹参酮IIA的载体，其能改善丹参酮IIA在水中的溶解度，提高丹参酮IIA生物利用度，减少药物剂量和减轻毒副作用、刺激性。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种丹参酮IIA的纳米载体及其应用，该载体能改善丹参酮IIA在水中的溶解度，提高丹参酮IIA生物利用度，减少药物剂量和减轻毒副作用、刺激性。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种丹参酮IIA的纳米载体，所述纳米载体为式(I)所述结构的聚合物或其药用酸加成盐；
Figure BSA0000166398680000021
其中，x≥2，y≥2，n≥2；
式(I)所述聚合物为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯共聚物，且缩写为mPEG-PLA-TPGS。
本发明mPEG-PLA-TPGS纳米载体与丹参酮IIA构成的纳米复合物为核壳结构，纳米复合物的粒径大小为10～20nm，颗粒规则无粘连；在纳米复合物中，聚乙二醇单甲醚(mPEG)附着在mPEG-PLA-TPGS聚合物载体的表面，mPEG的长链能使纳米复合物有效地逃避网状内皮系统的吞噬，从而达到长循环的目的，有助于取得较好的治疗效果；包裹丹参酮IIA的聚乳酸(PLA)为可降解聚合物，其毒性相对很低，同时PLA可使该丹参酮IIA被缓慢释放出来，从而达到较长时间的治疗效果；TPGS作为两亲性，可以更好包裹丹参酮IIA以及提高纳米复合物的水溶性，且抗氧化材料已获得美国FDA批准。本发明的纳米载体mPEG-PLA-TPGS能改善丹参酮IIA在水中的溶解度，提高丹参酮IIA生物利用度，减少药物剂量和减轻毒副作用、刺激性；可用于静脉注射用。
另外，本发明还提供一种所述的纳米载体的合成方法，包括式(I)聚合物的合成，式(I)所述合成聚合物的原料包括左旋丙交酯、聚乙二醇单甲醚(mPEG)、丁二酸酐和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)。
作为上述技术方案的改进，所述合成方法依次包括以下步骤：
S1)将1～50份左旋丙交酯、1～40份聚乙二醇单醚和0.1～10份异辛酸亚锡溶解于二氯甲烷中，100～160℃反应2～48h；反应后，在有机溶剂中沉淀，再真空干燥，即获得式(II)所述结构的聚合物，式(II)所述聚合物的缩写为mPEG-PLA-OH；
Figure BSA0000166398680000031
其中，y≥2；
S2)将1～30份式(II)所述聚合物、1～10份丁二酸酐和0.5～10份4-二甲氨基吡啶溶于氯仿中，混匀后加入三乙胺；室温反应后，在有机溶剂中沉淀，并过滤；过滤后，真空干燥，即获得式(III)所述结构的聚合物，式(III)所述聚合物的缩写为mPEG-PLA-COOH；
Figure BSA0000166398680000041
其中，y≥2，n≥2；
S3)将0.5～5份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.5～10份式(III)所述聚合物、0.1～5份二环己基碳二亚胺、0.1～1份4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温反应24h；反应后，依次进行浓缩、过滤和透析，冷冻后即获得式(I)所述聚合物。
mPEG-PLA-TPGS合成的方程式为：
Figure BSA0000166398680000042
作为上述技术方案进一步的改进，所述合成方法依次包括以下步骤：
S1)将14.4份左旋丙交酯、7.6份聚乙二醇单醚和0.2份异辛酸亚锡溶解于二氯甲烷中，130℃反应18h；反应后，在冰乙醚中沉淀3次，再在40℃中真空干燥3d，即获得式(II)所述聚合物；在步骤S1)中，所述左旋丙交酯与所述二氯甲烷的料液比为0.72g/mL；
S2)将10份式(II)所述聚合物、2份丁二酸酐和1.2份4-二甲氨基吡啶溶于氯仿中，混匀后加入三乙胺；室温反应3d后，在冰乙醚中沉淀3次，并过滤；过滤后，40℃中真空干燥3d，即获得式(III)所述聚合物；在步骤S2)中，式(II)所述聚合物与所述氯仿的料液比为0.1g/mL，式(II)所述聚合物与所述三乙胺的料液比为5g/mL；
S3)将2份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.513份式(III)所述聚合物、0.618份二环己基碳二亚胺、0.366份4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温反应24h；反应后，依次进行浓缩、过滤和透析；透析3d后，冷冻即获得式(I)所述聚合物；在步骤S3)中，式(III)所述聚合物与所述三乙胺的料液比为51.3mg/mL，式(III)所述聚合物与所述二氯甲烷的料液比为12.825mg/mL。
另外，本发明还提供一种丹参酮IIA的纳米复合物，其包括所述纳米载体，所述纳米复合物的粒径大小为10～20nm，纳米复合物负载丹参酮IIA的载药率为1.36％～1.6％。本发明制备的丹参酮IIA纳米复合物的包封率约为61.3％，96小时内药物释放为60％左右；纳米复合物具有高载药量、高水溶性、优良的组织渗透性和靶向性等优点。
另外，本发明还提供一种所述的纳米复合物的制备方法，其包括以下步骤：将1～80份式(I)所述聚合物和1份丹参酮IIA溶解在丙酮中，蒸发去除丙酮直至薄膜形成；干燥后，加入磷酸缓冲液，并加热搅拌；搅拌后，进行过滤和冷冻，即获得纳米载体与丹参酮IIA的纳米复合物。
作为上述技术方案的改进，所述纳米复合物的制备方法包括以下步骤：将40份式(I)所述聚合物和1份丹参酮IIA溶解在丙酮中，蒸发去除丙酮直至薄膜形成；40℃干燥一夜后，加入磷酸缓冲液，并在60℃中搅拌30min；搅拌后，进行过滤和冷冻，即获得式(I)所述聚合物与丹参酮IIA的纳米复合物；式(I)所述聚合物与所述丙酮的料液比20mg/mL，式(I)所述聚合物与所述磷酸缓冲液的料液比为8mg/mL。
另外，本发明还提供所述的纳米复合物在制备用于治疗心脑血管疾病药物中的应用。
另外，本发明还提供一种包括所述的纳米复合物的药物，其还包括药学上可接受的辅料。
本发明的有益效果在于：本发明提供一种丹参酮IIA的纳米载体及其应用，纳米载体为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯共聚物或其药用酸加成盐，mPEG-PLA-TPGS纳米载体与丹参酮IIA构成的纳米复合物为核壳结构，纳米复合物的粒径大小为10～20nm，颗粒规则无粘连，纳米复合物的载药率约为1.48％，包封率约为61.3％，96小时内药物释放为60％左右；纳米载体mPEG-PLA-TPGS能改善丹参酮IIA在水中的溶解度，提高丹参酮IIA生物利用度，减少药物剂量和减轻毒副作用、刺激性，可用于静脉注射用；另外，丹参酮IIA纳米载体和纳米复合物的制备方法简单，易于产量化。
附图说明
图1为本发明纳米载体及纳米复合物特性测定的工艺流程图；
图2为本发明纳米载体的核磁共振图；
图3为本发明纳米载体的红外光谱图；
图4本发明纳米复合物的粒径电位图；
图5为本发明纳米复合物的透射电镜图；
图6为纳米复合物的药物释放图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例、和附图对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种纳米载体的合成方法，依次包括以下步骤：
S1)将1份左旋丙交酯、1份聚乙二醇单醚和0.1份异辛酸亚锡溶解于二氯甲烷中，100℃反应48h；反应后，在冰乙醚中沉淀3次，再在40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-OH；在步骤S1)中，所述左旋丙交酯与所述二氯甲烷的料液比为0.72g/mL，所述mPEG-PLA-OH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000071
其中，y≥2；
S2)将1份mPEG-PLA-OH、1份丁二酸酐和0.5份4-二甲氨基吡啶溶于氯仿中，混匀后加入三乙胺；室温反应3d后，在乙醚中沉淀3次，并过滤；过滤后，40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-COOH；在步骤S2)中，所述mPEG-PLA-OH与所述氯仿的料液比为0.1g/mL，所述mPEG-PLA-OH与所述三乙胺的料液比为5g/mL；所述mPEG-PLA-COOH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000072
其中，y≥2，n≥2；
S3)将0.5份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.5份mPEG-PLA-COOH、0.1份二环己基碳二亚胺、0.1份4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温反应24h；反应后，依次进行浓缩、过滤和透析；透析3d后，冷冻即获得mPEG-PLA-TPGS；在步骤S3)中，所述mPEG-PLA-COOH与所述三乙胺的料液比为51.3mg/mL，所述mPEG-PLA-COOH与所述二氯甲烷的料液比为12.825mg/mL。
本实施例还利用所述纳米载体制备丹参酮IIA与载体的纳米复合物，所述纳米复合物的制备方法包括以下步骤：将1份mPEG-PLA-TPGS和1份丹参酮IIA溶解在丙酮中，蒸发去除丙酮直至薄膜形成；40℃干燥一夜后，加入磷酸缓冲液，并在60℃中搅拌30min；搅拌后，进行过滤和冷冻，即获得mPEG-PLA-TPGS与丹参酮IIA的纳米复合物。
实施例2
本实施例提供一种纳米载体的合成方法，依次包括以下步骤：
S1)将14.4份左旋丙交酯、7.6份聚乙二醇单醚和0.2份异辛酸亚锡溶解于二氯甲烷中，130℃反应18h；反应后，在冰乙醚中沉淀3次，再在40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-OH；在步骤S1)中，所述左旋丙交酯与所述二氯甲烷的料液比为0.72g/mL所述mPEG-PLA-OH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000081
其中，y≥2；
S2)将10份mPEG-PLA-OH、2份丁二酸酐和1.2份4-二甲氨基吡啶溶于氯仿中，混匀后加入三乙胺；室温反应3d后，在乙醚中沉淀，并过滤；过滤后，40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-COOH；在步骤S2)中，所述mPEG-PLA-OH与所述氯仿的料液比为0.1g/mL，所述mPEG-PLA-OH与所述三乙胺的料液比为5g/mL所述mPEG-PLA-COOH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000082
其中，y≥2，n≥2；
S3)将2份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.513份mPEG-PLA-COOH、0.618份二环己基碳二亚胺、0.336份4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温反应24h；反应后，依次进行浓缩、过滤和透析；透析3d后，冷冻即获得mPEG-PLA-TPGS；在步骤S3)中，所述mPEG-PLA-COOH与所述三乙胺的料液比为51.3mg/mL，所述mPEG-PLA-COOH与所述二氯甲烷的料液比为12.825mg/mL。
本实施例还利用所述纳米载体制备丹参酮IIA与载体的纳米复合物，所述纳米粒的制备方法包括以下步骤：将40份mPEG-PLA-TPGS和1份丹参酮IIA溶解在丙酮中，蒸发去除丙酮直至薄膜形成；40℃干燥一夜后，加入磷酸缓冲液，并在60℃中搅拌30min；搅拌后，进行过滤和冷冻，即获得mPEG-PLA-TPGS与丹参酮IIA的纳米复合物。
实施例3
本实施例提供一种纳米载体的合成方法，依次包括以下步骤：
S1)将50份左旋丙交酯、40份聚乙二醇单醚和10份异辛酸亚锡溶解于二氯甲烷中，160℃反应2h；反应后，在冰乙醚中沉淀3次，再在40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-OH；在步骤S1)中，所述左旋丙交酯与所述二氯甲烷的料液比为0.72g/mL所述mPEG-PLA-OH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000091
其中，y≥2；
S2)将30份mPEG-PLA-OH、10份丁二酸酐和10份4-二甲氨基吡啶溶于氯仿中，混匀后加入三乙胺；室温反应3d后，在乙醚中沉淀，并过滤；过滤后，40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-COOH；在步骤S2)中，所述mPEG-PLA-OH与所述氯仿的料液比为0.1g/mL，所述mPEG-PLA-OH与所述三乙胺的料液比为5g/mL所述mPEG-PLA-COOH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000092
其中，y≥2，n≥2；
S3)将5份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、10份mPEG-PLA-COOH、5份二环己基碳二亚胺、1份4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温反应24h；反应后，依次进行浓缩、过滤和透析；透析3d后，冷冻即获得mPEG-PLA-TPGS；在步骤S3)中，所述mPEG-PLA-COOH与所述三乙胺的料液比为51.3mg/mL，所述mPEG-PLA-COOH与所述二氯甲烷的料液比为12.825mg/mL。
本实施例还利用所述纳米载体制备丹参酮IIA与载体的纳米复合物，所述纳米粒的制备方法包括以下步骤：将80份mPEG-PLA-TPGS和1份丹参酮IIA溶解在丙酮中，蒸发去除丙酮直至薄膜形成；40℃干燥一夜后，加入磷酸缓冲液，并在60℃中搅拌30min；搅拌后，进行过滤和冷冻，即获得mPEG-PLA-TPGS与丹参酮IIA的纳米复合物。
实施例4
本实施例提供一种纳米载体的合成方法，依次包括以下步骤：
S1)将22份左旋丙交酯、24份聚乙二醇单醚和4份异辛酸亚锡溶解于二氯甲烷中，120℃反应24h；反应后，在冰乙醚中沉淀3次，再在40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-OH；在步骤S1)中，所述左旋丙交酯与所述二氯甲烷的料液比为0.72g/mL所述mPEG-PLA-OH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000101
其中，y≥2；
S2)将19份mPEG-PLA-OH、6份丁二酸酐和3份4-二甲氨基吡啶溶于氯仿中，混匀后加入三乙胺；室温反应3d后，在乙醚中沉淀，并过滤；过滤后，40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-COOH；在步骤S2)中，所述mPEG-PLA-OH与所述氯仿的料液比为0.1g/mL，所述mPEG-PLA-OH与所述三乙胺的料液比为5g/mL所述mPEG-PLA-COOH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000102
其中，y≥2，n≥2；
S3)将2份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、3份mPEG-PLA-COOH、1.5份二环己基碳二亚胺、0.5份4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温反应24h；反应后，依次进行浓缩、过滤和透析；透析3d后，冷冻即获得mPEG-PLA-TPGS；在步骤S3)中，所述mPEG-PLA-COOH与所述三乙胺的料液比为51.3mg/mL，所述mPEG-PLA-COOH与所述二氯甲烷的料液比为12.825mg/mL。
本实施例还利用所述纳米载体制备丹参酮IIA与载体的纳米复合物，所述纳米粒的制备方法包括以下步骤：将40份mPEG-PLA-TPGS和1份丹参酮IIA溶解在丙酮中，蒸发去除丙酮直至薄膜形成；40℃干燥一夜后，加入磷酸缓冲液，并在60℃中搅拌30min；搅拌后，进行过滤和冷冻，即获得mPEG-PLA-TPGS与丹参酮IIA的纳米复合物。
实施例5
本实施例提供一种纳米载体的合成方法，依次包括以下步骤：
S1)将40份左旋丙交酯、30份聚乙二醇单醚和7.5份异辛酸亚锡溶解于二氯甲烷中，140℃反应15h；反应后，在冰乙醚中沉淀3次，再在40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-OH；在步骤S1)中，所述左旋丙交酯与所述二氯甲烷的料液比为0.72g/mL所述mPEG-PLA-OH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000111
其中，y≥2；
S2)将23份mPEG-PLA-OH、7份丁二酸酐和6份4-二甲氨基吡啶溶于氯仿中，混匀后加入三乙胺；室温反应3d后，在乙醚中沉淀，并过滤；过滤后，40℃中真空干燥3d，即获得mPEG-PLA-COOH；在步骤S2)中，所述mPEG-PLA-OH与所述氯仿的料液比为0.1g/mL，所述mPEG-PLA-OH与所述三乙胺的料液比为5g/mL所述mPEG-PLA-COOH的结构式为：
Figure BSA0000166398680000112
其中，y≥2，n≥2；
S3)将4份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、8份mPEG-PLA-COOH、3.5份二环己基碳二亚胺、0.8份4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温反应24h；反应后，依次进行浓缩、过滤和透析；透析3d后，冷冻即获得mPEG-PLA-TPGS；在步骤S3)中，所述mPEG-PLA-COOH与所述三乙胺的料液比为51.3mg/mL，所述mPEG-PLA-COOH与所述二氯甲烷的料液比为12.825mg/mL。
本实施例还利用所述纳米载体制备丹参酮IIA与载体的纳米复合物，所述纳米粒的制备方法包括以下步骤：将60份mPEG-PLA-TPGS和1份丹参酮IIA溶解在丙酮中，蒸发去除丙酮直至薄膜形成；40℃干燥一夜后，加入磷酸缓冲液，并在60℃中搅拌30min；搅拌后，进行过滤和冷冻，即获得mPEG-PLA-TPGS与丹参酮IIA的纳米复合物。
纳米载体及纳米粒的特性测定
如图1所示，按照所述工艺流程对实施例1～5纳米载体和纳米复合物进行测定。测定结果发现，纳米载体mPEG-PLA-TPGS及其药用酸加成盐能改善丹参酮IIA在水中的溶解度，提高丹参酮IIA生物利用度，减少药物剂量和减轻毒副作用、刺激性，可用于静脉注射用。具体实验结果如下：
1)如图2和3所示，应用核磁共振和红外光谱表征mPEG-PLA-TPGS的结构，结果8.16ppm处存在酰胺键质子峰，同时在红外谱图中，出现了酰胺I带和II带吸收峰，分别在1643cm-1和1566cm-1；表明mPEG-PLA与TPGS与接枝成功；
2)当与丹参酮IIA与纳米载体复合形成纳米复合物后，其粒径、电位及形貌通过粒径电位仪和透射电镜进行表征，结构如图4和5所示，制备的纳米复合物粒径为小于100nm，分散性良好(PDI小于0.25)，包封率和载药率分别为61.30±1.96％，1.48±0.12％；
3)如图6所示，丹参酮IIA与纳米载体的复合物在96小时内累积释放率接近60％，显示具有缓释的作用。
最后所应当说明的是，以上实施例用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种丹参酮IIA的纳米载体，其特征在于，所述纳米载体为式(I)所述结构的聚合物；
Figure FDA0003145392600000011
其中，x≥2，y≥2，n≥2；
所述的纳米载体的合成方法包括式(I)聚合物的合成，式(I)所述聚合物合成的原料包括左旋丙交酯、聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
2.如权利要求1所述的纳米载体，其特征在于，其合成方法依次包括以下步骤：
S1)将1～50份左旋丙交酯、1～40份聚乙二醇单醚和0.1～10份异辛酸亚锡溶解于二氯甲烷中，100～160℃反应2～48h；反应后，在有机溶剂中沉淀，再真空干燥，即获得式(Ⅱ)所述结构的聚合物；
Figure FDA0003145392600000012
其中，y≥2；
S2)将1～30份式(Ⅱ)所述聚合物、1～10份丁二酸酐和0.5～10份4-二甲氨基吡啶溶于氯仿中，混匀后加入三乙胺；室温反应后，在有机溶剂中沉淀，并过滤；过滤后，真空干燥，即获得式(Ⅲ)所述结构的聚合物；
Figure FDA0003145392600000021
其中，y≥2，n≥2；
S3)将0.5～5份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.5～10份式(Ⅲ)所述聚合物、0.1～5份二环己基碳二亚胺、0.1～1份4-二甲氨基吡啶，以及三乙胺溶于二氯甲烷中，室温反应24h；反应后，依次进行浓缩、过滤和透析，冷冻后即获得式(Ⅰ)所述聚合物。
3.如权利要求2所述的纳米载体，其特征在于，其合成方法依次包括以下步骤：
S1)将14.4份左旋丙交酯、7.6份聚乙二醇单醚和0.2份异辛酸亚锡溶解于二氯甲烷中，130℃反应18h；反应后，在冰乙醚中沉淀3次，再在40℃中真空干燥3d，即获得式(Ⅱ)所述聚合物；在步骤S1)中，所述左旋丙交酯与所述二氯甲烷的料液比为0.72g/mL；
S2)将10份式(Ⅱ)所述聚合物、2份丁二酸酐和1.2份4-二甲氨基吡啶溶于氯仿中，混匀后加入三乙胺；室温反应3d后，在冰乙醚中沉淀3次，并过滤；过滤后，40℃中真空干燥3d，即获得式(Ш)所述聚合物；在步骤S2)中，式(Ⅱ)所述聚合物与所述氯仿的料液比为0.1g/mL，式(Ⅱ)所述聚合物与所述三乙胺的料液比为5g/mL；
S3)将2份聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、0.513份式(Ⅲ)所述聚合物、0.618份二环己基碳二亚胺、0.366份4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温反应24h；反应后，依次进行浓缩、过滤和透析；透析3d后，冷冻即获得式(Ⅰ)所述聚合物；在步骤S3)中，式(Ⅲ)所述聚合物与所述三乙胺的料液比为51.3mg/mL，式(Ⅲ)所述聚合物与所述二氯甲烷的料液比为12.825mg/mL。
4.一种丹参酮IIA的纳米复合物，其特征在于，包括如权利要求1所述的纳米载体，所述纳米复合物的粒径大小为10～20nm，纳米复合物负载丹参酮IIA的载药率为1.36％～1.6％。
5.一种如权利要求4所述的纳米复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将1～80份式(Ⅰ)所述聚合物和1份丹参酮IIA溶解在丙酮中，蒸发去除丙酮直至薄膜形成；干燥后，加入磷酸缓冲液，并加热搅拌；搅拌后，进行过滤和冷冻，即获得纳米载体与丹参酮IIA的纳米复合物。
6.一种如权利要求5所述的纳米复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将40份式(Ⅰ)所述聚合物和1份丹参酮IIA溶解在丙酮中，蒸发去除丙酮直至薄膜形成；40℃干燥一夜后，加入磷酸缓冲液，并在60℃中搅拌30min；搅拌后，进行过滤和冷冻，即获得纳米载体与丹参酮IIA的纳米复合物；式(Ⅰ)所述聚合物与所述丙酮的料液比20mg/mL，式(Ⅰ)所述聚合物与所述磷酸缓冲液的料液比为8mg/mL。
7.如权要求4所述的纳米复合物在制备用于治疗心脑血管疾病药物中的应用。
8.一种包括如权利要求4所述的纳米复合物的药物，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。
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Nanoparticles of poly(lactide)/vitamin E TPGS copolymer for cancer chemotherapy: Synthesis, formulation, characterization and in vitro drug release;Zhiping Zhang et al.;《Biomaterials》;20050718;第27卷(第2期);263页2.1、2.2，第264页2.4,Fig.2 *

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