CN109875964B - 一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用 - Google Patents
一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109875964B CN109875964B CN201910239271.5A CN201910239271A CN109875964B CN 109875964 B CN109875964 B CN 109875964B CN 201910239271 A CN201910239271 A CN 201910239271A CN 109875964 B CN109875964 B CN 109875964B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- drug
- adriamycin
- carrier
- doxorubicin
- dialysis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title claims abstract description 244
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 28
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 14
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 claims description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 3
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N Glycodeoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WVULKSPCQVQLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- -1 lincomone Chemical compound 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N nadifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCC(O)CC1 JYJTVFIEFKZWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003808 nadifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用，本发明通过阿霉素与小分子羧基药物通过简单的透析法自组装形成的纳米粒，很少引入其他大分子材料，因此本发明的阿霉素无载体纳米药物的载药量高，同时也避免了大分子材料引入造成的代谢问题和毒副作用；其次，本发明的阿霉素无载体纳米药物制剂组分明确，质量易控，制备工艺简单，易于大规模工业化生产，在癌症治疗过程中具有重大的意义。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的最主要疾病之一，故寻找一种有效的癌症治疗方法已成为目前亟待解决的问题。
传统的化疗是临床上恶性肿瘤治疗的最主要的手段之一。目前化疗多使用小分子药物，存在药物在体内代谢速度快，到达肿瘤部位的有效剂量不足等问题。此外，大部分的化疗药物不溶于水，为增加药物水溶性，需要大量的有机溶剂或者表面活性剂作为助溶剂，最终导致对人体正常组织的副作用。随着纳米技术的发展，出现了各种装载抗癌药物的纳米载体，如脂质体，胶束，树状大分子等。经载体的包裹，增强了药物分子对外界环境的稳定性，但因此引入大量的辅料，导致载药量较低及对人体的副作用等弊端。
随着纳米技术的发展，利用纳米载体负载药物进行肿瘤治疗展现了极大的发展潜力，越来越受研究者的青睐。虽然纳米药物载体以其优异且独特的性质在疾病诊断、治疗和卫生保健方面发挥重要作用，但是能够应用临床的很少。当前的纳米药物载体虽在一定程度上提高了疏水性药物的生物利用度，但是载体本身的生物相容性和细胞毒性不容忽视。最新的研究发现大多数人工合成的纳米载体存在安全性问题，据报道一些纳米载体在临床试验中引起休克、呼吸困难、低血压等十分严重的不良症状，甚至有死亡的现象。纳米载体在体内的代谢机制不明确，对细胞产生毒副作用将成为阻碍纳米载药体系向前发展和进一步应用于临床的棘手问题。与传统的纳米载药体系相比，无载体纳米载药体系解决了纳米载体体系复杂、质控困难、作用机制不明确和代谢不清楚等问题。无载体纳米载药体系消除了引入载体对人体带来的安全问题，同时减轻对人体额外代谢的负担，更解决了载体纳米粒制备过程中批次质量不可控的问题。
阿霉素(doxorubicin，DOX)是一种蒽环糖苷类的广谱抗肿瘤药物，阿霉素结构上既有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易通过细胞膜进入肿瘤细胞，具有很强的药理活性。临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱瘤、甲状腺瘤、绒毛膜上皮癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。
阿霉素抗肿瘤作用的主要机制为其本身可插入双链DNA，导致DNA的重复损伤，另外，其可抑制拓扑异构酶Ⅱ的功能，导致DNA的结构损伤从而抑制肿瘤细胞增殖，导致肿瘤细胞凋亡。分子态的阿霉素制剂，如各种盐酸阿霉素注射液，其经静脉注射进入体内后分布于全身，由于不能选择性的达到肿瘤部位，在杀伤肿瘤细胞的同时对全身产生毒副作用较大。针对这一问题，各类阿霉素靶向制剂已成为现在的研究热点，如阿霉素靶向胶束，磁性微球阿霉素纳米粒，阿霉素脂质体等。但迄今为止研发出的阿霉素靶向制剂尚不能达到理想标准，只能使阿霉素在肿瘤部位的分布相对提高，并且由于纳米粒中辅料所占比重较大，载药量低，往往需要提高注射剂量以达到理想药物浓度，因此对患者身体带来较大负担。如目前临床上使用的用于治疗乳腺癌的阿霉素脂质体，虽较盐酸阿霉素注射液有较好的疗效，但仍存在引起严重静脉炎等副作用的问题。
针对相关技术中的问题，目前尚未提出有效的解决方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用，本发明通过阿霉素与多种小分子羧基药物通过简单的透析法自组装形成的纳米粒，以解决现有技术中载药量低、毒副作用较大的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种阿霉素无载体纳米药物，其是由阿霉素与多种小分子羧基药物通过简单的透析法自组装形成的纳米粒。
优选的，所述小分子羧基药物包括布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托灭酸、利克飞龙、二氟尼柳、阿司匹林、吡哌酸、那氟沙星、甲氨喋呤、4-苯基丁酸、维甲酸、吉非贝齐、氟伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸、熊去氧胆酸、石胆酸、脱氧胆酸、甘氨脱氧胆酸中的一种或多种。
一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
A.将阿霉素与小分子羧基药物共溶于水溶性有机溶剂中，使用超声仪辅助使物料充分溶解；超声仪使用的具体时间在此不做限制，以阿霉素溶解为参考，阿霉素溶解完全后，关闭超声仪即可；
B.将该两种药品的混合溶液置于截留分子量为1000-10000 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，其中，透析温度为4-15℃；其中，透析时间为12-48h；
C.透析结束后取出透析袋中的溶液，冷冻干燥即可制得目标产物。
优选的，所述步骤A中阿霉素和小分子羧基药物的质量比为1-4：4-1。
优选的，所述步骤A中的水溶性有机溶剂的浓度为0.1-20mg/mL，容积为0.5mL-5mL。
优选的，所述阿霉素为疏水阿霉素。
优选的，所述水溶性有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或者其组合。
优选的，所述步骤B透析过程中每隔30min-60min要更换一次去离子水。
一种阿霉素无载体纳米药物在抗癌药物中的应用。
与相关技术相比，本发明具有如下技术效果：本发明通过阿霉素与一种或多种小分子羧基药物通过简单的透析法自组装形成的纳米粒，很少引入其他大分子材料，因此本发明的阿霉素无载体纳米药物的载药量高，同时也避免了大分子材料引入造成的代谢问题和毒副作用；其次，本发明的阿霉素无载体纳米药物制剂组分明确，质量易控，制备工艺简单，易于大规模工业化生产，在癌症治疗过程中具有重大的意义。
说明书附图
图1为阿霉素和吲哚美辛在投量比4/1的情况下通过自组装制备得到的纳米晶体的透射电镜图；
图2为阿霉素和吲哚美辛在投量比2/1的情况下通过自组装制备得到的纳米晶体的透射电镜图；
图3为阿霉素和吲哚美辛在投量比1/1的情况下通过自组装制备得到的纳米晶体的透射电镜图；
图4为阿霉素和熊去氧胆酸在投量比2/1的情况下通过自组装制备得到的粒径分布图；
图5为阿霉素和甲灭酸在投量比2/1的情况下通过自组装制备得到的纳米粒溶液图；
图6为阿霉素和克洛芬在投量比2/1的情况下通过自组装制备得到的纳米粒溶液图；
图7为阿霉素和吲哚美辛纳米粒在投量比2/1的情况下对肿瘤细胞的细胞毒性分布图；
图8为HepG2荷瘤小鼠接收不同阿霉素制剂治疗的肿瘤生长曲线；
图9为HepG2荷瘤小鼠接收不同阿霉素制剂治疗21天后的肿瘤质量。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明中所使用到的阿霉素、小分子羧基药物和水溶性有机溶剂、去离子水均为市售产品，具体厂商在此不做限制。
如图1-9所示，一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
A.将阿霉素与小分子羧基药物共溶于浓度为0.1-20mg/mL，容积为0.5mL-5mL的水溶性有机溶剂中，使用超声仪辅助使物料充分溶解；
B.将该两种药品的混合溶液置于截留分子量为1000-10000 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，其中，透析温度为4-15℃；其中，透析时间为12-48h；透析过程中每隔30min-60min要更换一次去离子水；
C.透析结束后取出透析袋中的溶液，冷冻干燥即可制得目标产物。
实施例1
如图1所示，一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
A.将4mg阿霉素和1mg吲哚美辛共同溶于1mL二甲基亚砜中，其中阿霉素溶液的浓度为4mg/mL，吲哚美辛浓度为1mg/mL，二甲基亚砜浓度为0.5mg/mL；超声波作用2分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为1000 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔30min更换去离子水，于24h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
实施例2
如图2所示，一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
A.将10mg阿霉素和5mg吲哚美辛共同溶于1mL乙腈中，其中阿霉素溶液的浓度为10mg/mL，吲哚美辛浓度为5mg/mL，乙腈浓度为0.5mg/mL；超声波作用5分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为5000 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔30min更换去离子水，于48h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
实施例3
如图3所示，一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
A.将5mg阿霉素和5mg吲哚美辛共同溶于1mL二甲基亚砜中，其中阿霉素溶液的浓度为5mg/mL，吲哚美辛浓度为5mg/mL，二甲基亚砜浓度为2mg/mL；超声波作用5分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为2000 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔30min更换去离子水，于12h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
实施例4
如图4所示，一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
A.将10mg阿霉素和5mg熊去氧胆酸共同溶于1mL甲醇中，其中阿霉素溶液的浓度为10mg/mL，吲哚美辛浓度为5mg/mL，甲醇浓度为1mg/mL；超声波作用2分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为3500 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔30min更换去离子水，于24h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
实施例5
如图5所示，一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
A.将8mg阿霉素和4mg甲灭酸共同溶于1mL二甲基亚砜中，其中阿霉素溶液的浓度为8mg/mL，吲哚美辛浓度为4mg/mL，二甲基亚砜浓度为5mg/mL；超声波作用5分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为8500 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔30min更换去离子水，于24h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
实施例6
如图6所示，一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
A.将10mg阿霉素和5mg克洛芬共同溶于1mL甲醇中，其中阿霉素溶液的浓度为10mg/mL，吲哚美辛浓度为5mg/mL，甲醇浓度为5mg/mL；超声波作用2分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为3500 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔30min更换去离子水，于24h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
实施例7
与上述实施例不同的是，一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
A.将1mg阿霉素和总量为4mg的吲哚美辛和克洛芬混合物共同溶于0.1mL二甲基甲酰胺中，其中阿霉素溶液的浓度为10mg/mL，吲哚美辛和克洛芬混合物的浓度为40mg/mL，甲醇浓度为5mg/mL，二甲基甲酰胺的浓度为2mg/mL；超声波作用2分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为5000 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔40min更换去离子水，于24h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
实施例8
如图7所示，一种阿霉素无载体纳米药物对肿瘤细胞的杀伤能力，包括以下步骤：
A.将5mg阿霉素和2.5mg吲哚美辛共同溶于1mL二甲基亚砜中，其中阿霉素溶液的浓度为5mg/mL，吲哚美辛浓度为2.5mg/mL；超声波作用5分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为5000 Da的透袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔30min更换去离子水，于48h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
C.将人肝癌细胞Hep G2细胞系以5000个/每孔的密度接种至96孔板中，分别将阿霉素自组装纳米粒、阿霉素与吲哚美辛混合药、吲哚美辛，三组阿霉素制剂用细胞培养液稀释至阿霉素浓度40μg/mL,20μg/mL,10μg/mL,5μg/mL,2.5μg/mL,1.25μg/mL；吲哚美辛浓度20μg/mL,10μg/mL,5μg/mL,2.5μg/mL,1.25μg/mL,0.63μg/mL,使用这三组阿霉素制剂溶液培养肿瘤细胞于37℃，5％CO2条件下48h后，分别测量三组制剂中孔板中活细胞数量得到肿瘤细胞生长曲线。
实施例9
如图8所示，一种阿霉素无载体纳米药物对HepG2荷瘤小鼠接种试验，包括以下步骤：
A.将8mg阿霉素和4mg吲哚美辛共同溶于2mL乙腈中，其中阿霉素溶液的浓度为4mg/mL，吲哚美辛浓度为2mg/mL；超声波作用5分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为3000 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔30min更换去离子水，于48h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
C.将人肝癌细胞Hep G2以1*107个细胞/只的浓度接种于裸鼠皮下，待移植瘤体积增长至8mm3后，分别将阿霉素自组装纳米粒、阿霉素与吲哚美辛混合药、阿霉素三种制剂使用0.9％生理盐水稀释至阿霉素浓度5mg/mL、吲哚美辛浓度2.5mg/mL，以4天/次的治疗频率，尾静脉注射治疗20天，测量并记录每次治疗时肿瘤体积，得到荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线。
实施例10
如图9所示，不同阿霉素无载体纳米药物治疗HepG2荷瘤小鼠，接收21天后的肿瘤质量，包括以下步骤：
A.将8mg阿霉素和4mg吲哚美辛共同溶于2mL乙腈中，其中阿霉素溶液的浓度为4mg/mL，吲哚美辛浓度为2mg/mL；超声波作用5分钟左右至阿霉素溶解即可；
B.将该溶液置于截留分子量为3000 Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，温度保持4-15℃左右，每隔30min更换去离子水，于48h后取出透析袋中溶液，冷冻干燥即可得到自组装聚集体。
C.将人肝癌细胞Hep G2以1*107个细胞/只的浓度接种于裸鼠皮下，待移植瘤体积增长至8mm3后，使用4组不同阿霉素制剂以4天/次的治疗频率，5mg/mL的阿霉素浓度，尾静脉注射治疗21天后，处死小鼠剥离肿瘤组织，测量并记录其重量。
本发明通过阿霉素与多种小分子羧基药物通过简单的透析法自组装形成的纳米粒，很少引入其他大分子材料，因此本发明的阿霉素无载体纳米药物的载药量高，同时也避免了大分子材料引入造成的代谢问题和毒副作用；其次，本发明的阿霉素无载体纳米药物制剂组分明确，质量易控，制备工艺简单，易于大规模工业化生产，在癌症治疗过程中具有重大的意义。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (8)
1.一种阿霉素无载体纳米药物，其特征在于，其是由阿霉素与小分子羧基药物通过简单的透析法自组装形成的纳米粒，所述小分子羧基药物选自布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、二氟尼柳、阿司匹林中的一种或多种；
其制备方法，包括以下步骤：
A.将阿霉素与小分子羧基药物共溶于水溶性有机溶剂中，使用超声仪辅助使物料充分溶解；
B.将该两种药品的混合溶液置于截留分子量为1000-10000Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，其中，透析温度为4-15℃；其中，透析时间为12-48h；
C.透析结束后取出透析袋中的溶液，冷冻干燥即可制得目标产物。
2.一种如权利要求1所述的阿霉素无载体纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
A.将阿霉素与小分子羧基药物共溶于水溶性有机溶剂中，使用超声仪辅助使物料充分溶解；
B.将该两种药品的混合溶液置于截留分子量为1000-10000Da的透析袋中，避光磁力搅拌下在去离子水中透析，其中，透析温度为4-15℃；其中，透析时间为12-48h；
C.透析结束后取出透析袋中的溶液，冷冻干燥即可制得目标产物；
其特征在于，所述步骤A中阿霉素和小分子羧基药物的质量比为1-4：4-1。
3.如权利要求2所述的一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，其特征在于，所述步骤A中的水溶性有机溶剂的浓度为0.1-20mg/mL，容积为0.5mL-5mL。
4.如权利要求2所述的一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，其特征在于，所述阿霉素为疏水阿霉素。
5.如权利要求1所述的一种阿霉素无载体纳米药物，其特征在于，所述阿霉素为疏水阿霉素。
6.如权利要求2所述的一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，其特征在于，所述水溶性有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或者其组合。
7.如权利要求2所述的一种阿霉素无载体纳米药物的制备方法，其特征在于，所述步骤B透析过程中每隔30min-60min要更换一次去离子水。
8.如权利要求1所述的一种阿霉素无载体纳米药物，其特征在于，所述药物应用在抗癌药物中。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910239271.5A CN109875964B (zh) | 2019-03-27 | 2019-03-27 | 一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910239271.5A CN109875964B (zh) | 2019-03-27 | 2019-03-27 | 一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109875964A CN109875964A (zh) | 2019-06-14 |
| CN109875964B true CN109875964B (zh) | 2021-08-27 |
Family
ID=66934674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910239271.5A Active CN109875964B (zh) | 2019-03-27 | 2019-03-27 | 一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109875964B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111568866A (zh) * | 2020-06-03 | 2020-08-25 | 太原师范学院 | 一种乙酸根调控的阿霉素无载体纳米药物及其制备方法和应用 |
| CN112023059B (zh) * | 2020-06-03 | 2023-03-24 | 太原师范学院 | 一种pH响应型阿霉素无载体纳米药物及其制备方法和应用 |
| CN115845067A (zh) * | 2021-09-26 | 2023-03-28 | 成都拂尔医药科技有限公司 | 一种自分散粒子系统及其制备与应用 |
| CN114642637B (zh) * | 2022-03-09 | 2022-12-30 | 吉林大学 | 一种纯萘醌类化合物纳米粒子及其无载体无表面活性剂的制备方法 |
| CN117223707B (zh) * | 2023-09-05 | 2024-05-10 | 甘肃农业大学 | 一种无载体阿维菌素纳米农药的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008013416A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Amorepacific Corporation | Process for preparing powder comprising nanoparticles of sparingly soluble drug |
| WO2013188979A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Frank Gu | Mucoadhesive nanoparticle delivery system |
| CN104436211A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-03-25 | 张建祥 | 一种基于亲水性酰胺类聚合物和含羧基药物的自组装体药物递送系统及其制备方法 |
| CN107158014A (zh) * | 2017-05-19 | 2017-09-15 | 福州大学 | 无载体共组装肿瘤靶向抗癌纳米药物及其制备方法与应用 |
| CN107375213A (zh) * | 2017-07-05 | 2017-11-24 | 西安交通大学 | pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050025797A1 (en) * | 2003-04-08 | 2005-02-03 | Xingwu Wang | Medical device with low magnetic susceptibility |
| US8802240B2 (en) * | 2011-01-06 | 2014-08-12 | Nanopharmaceuticals Llc | Uses of formulations of thyroid hormone analogs and nanoparticulate forms thereof to increase chemosensitivity and radiosensitivity in tumor or cancer cells |
| KR101722503B1 (ko) * | 2015-03-13 | 2017-04-04 | 포항공과대학교 산학협력단 | 홍합 접착 단백질을 이용한 약물전달용 pH-반응성 나노입자 및 이의 제조방법 |
| CN106420664A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-02-22 | 福州大学 | 一种具有抗癌活性的阿司匹林偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用 |
-
2019
- 2019-03-27 CN CN201910239271.5A patent/CN109875964B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008013416A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Amorepacific Corporation | Process for preparing powder comprising nanoparticles of sparingly soluble drug |
| WO2013188979A1 (en) * | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Frank Gu | Mucoadhesive nanoparticle delivery system |
| CN104436211A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-03-25 | 张建祥 | 一种基于亲水性酰胺类聚合物和含羧基药物的自组装体药物递送系统及其制备方法 |
| CN107158014A (zh) * | 2017-05-19 | 2017-09-15 | 福州大学 | 无载体共组装肿瘤靶向抗癌纳米药物及其制备方法与应用 |
| CN107375213A (zh) * | 2017-07-05 | 2017-11-24 | 西安交通大学 | pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Synergistic combination chemotherapy using carrier-free celastrol and doxorubicin nanocrystals for overcoming drug resistance;Xiao et al.;《Nanoscale》;20180612;第1-28页 * |
| Synergistic Effect of Indomethacin with Adriamycin and Cisplatin on tumor Growth;Hattori et al.;《Biol. Pharm. Bull.》;20011231;第24卷(第10期);第1214—1217页 * |
| 吲哚美辛增强阿霉素对胶质瘤U251细胞毒性的研究;黄宁等;《中国细胞生物学学报》;20130412;第35卷(第5期);第649页摘要 * |
| 黄宁等.吲哚美辛增强阿霉素对胶质瘤U251细胞毒性的研究.《中国细胞生物学学报》.2013,第35卷(第5期),第649-654页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109875964A (zh) | 2019-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109875964B (zh) | 一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用 | |
| Xia et al. | pH-responsive gold nanoclusters-based nanoprobes for lung cancer targeted near-infrared fluorescence imaging and chemo-photodynamic therapy | |
| CN103705940B (zh) | 一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备及其抗肿瘤的应用 | |
| CN101791411B (zh) | 两亲性多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用 | |
| CN102125547B (zh) | 一种含藤黄酸类药物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN105727309A (zh) | 双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物及其药学组合物的制备和应用 | |
| CN103705939B (zh) | 两亲性熊果酸-多糖偶联物的制备及其在肿瘤治疗中的应用 | |
| Zhang et al. | Redox-and light-responsive alginate nanoparticles as effective drug carriers for combinational anticancer therapy | |
| CN103611165B (zh) | 透明质酸-环糊精-金刚烷聚乙二醇载体及其制备方法和应用 | |
| Sun et al. | Development of low molecular weight heparin based nanoparticles for metastatic breast cancer therapy | |
| Zhu et al. | Exogenous vitamin C boosts the antitumor efficacy of paclitaxel containing reduction-sensitive shell-sheddable micelles in vivo | |
| Li et al. | A macromolecular prodrug strategy for combinatorial drug delivery | |
| Luo et al. | Multifunctional composite nanoparticles based on hyaluronic acid-paclitaxel conjugates for enhanced cancer therapy | |
| CN113663079B (zh) | 一种无载体自组装纳米粒子及其制备方法和应用 | |
| Zhang et al. | An intelligent cell-selective polymersome-DM1 nanotoxin toward triple negative breast cancer | |
| Zhang et al. | GSH responsive nanomedicines self-assembled from small molecule prodrug alleviate the toxicity of cardiac glycosides as potent cancer drugs | |
| US20140296173A1 (en) | Stable nanocomposition comprising epirubicin, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical compositions containing it | |
| KR101429668B1 (ko) | 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법 | |
| CN110755379B (zh) | 一种能抗耐药肿瘤的靶向载药系统及其制备方法 | |
| CN109953974B (zh) | 一种酶-还原双响应性透明质酸-聚硫化丙烯共聚物纳米胶囊的制备方法 | |
| CN109675052B (zh) | 生物点击触发的高效靶向偶联物及其多元组合物、制备方法和应用 | |
| CN107899018B (zh) | 一种cd44靶向硫酸软骨素-阿霉素缀合物及其plga混合胶束 | |
| KR101332001B1 (ko) | 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법 | |
| Yuan et al. | In vivo metabolizable branched poly (ester amide) based on inositol and amino acids as a drug nanocarrier for cancer therapy | |
| CN113908276A (zh) | 一种光控释药纳米粒子及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220331 Address after: 401320 69 Hongguang Avenue, Banan District, Chongqing Patentee after: Chongqing University of Technology Address before: 641000 Building 1, 788 Hanchen Road, Neijiang economic and Technological Development Zone, Neijiang City, Sichuan Province Patentee before: NEIJIANG XIKAI JIECHENG MEDICINE TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240226 Address after: No. 1, wutong Road, Dongxing District, Neijiang, Sichuan 641199 Patentee after: Neijiang Sanyi Weibo Construction Engineering Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 401320 69 Hongguang Avenue, Banan District, Chongqing Patentee before: Chongqing University of Technology Country or region before: China |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240521 Address after: No. 32-01-24, Building 4, No. 68 Yangzheng Street, Yangjiaping Street, Jiulongpo District, Chongqing, 400050, with self registration number 552 (cluster registration) Patentee after: Chongqing Quansheng Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: No. 1, wutong Road, Dongxing District, Neijiang, Sichuan 641199 Patentee before: Neijiang Sanyi Weibo Construction Engineering Co.,Ltd. Country or region before: China |