CN107375213A - pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用 - Google Patents

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CN107375213A CN201710543363.3A CN201710543363A CN107375213A CN 107375213 A CN107375213 A CN 107375213A CN 201710543363 A CN201710543363 A CN 201710543363A CN 107375213 A CN107375213 A CN 107375213A
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Abstract

本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，尤其涉及一种pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用。该pH响应型无载体纳米药物制剂的制备方法是通过前药聚乙二醇‑阿霉素与疏水性药物进行自组装形成所述pH响应型无载体纳米药物制剂，用于肿瘤治疗。该pH响应型无载体纳米药物制剂具有安全性高、稳定性强、药物释放能力强等优势，可通过阿霉素和7‑乙基‑10‑羟基喜树碱的协同作用，可以同时杀伤肿瘤细胞和肿瘤干细胞。

Description

pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用
技术领域
本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，尤其涉及一种pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的最主要疾病之一，故寻找一种有效的癌症治疗方法已成为目前亟待解决的问题。
传统的化疗方式虽然对癌症具有一定的治疗效果，但是仍有一部分病人在化疗后会出现复发、转移等现象。引起这一现象的主要原因，是由于肿瘤组织是由异质性的细胞群体组成，在这其中除了有能够快速增殖的肿瘤细胞外，还存在一些极少量且具有干细胞特性及起始肿瘤能力的肿瘤干细胞。肿瘤干细胞虽然数量极少，却在肿瘤的发生、发展及转移中起着关键作用。而且肿瘤干细胞除了能够快速增殖、加快肿瘤组织生长外，也能在一定情况下自发转变成肿瘤细胞，从而使肿瘤的治疗变得更加复杂与困难。因此，同时杀伤肿瘤细胞及肿瘤干细胞是提高肿瘤治疗效果的关键。
研究表明，使用两种作用机理不同的药物联合治疗肿瘤是一种有效手段。近年来，已经有研究在使用两种作用机理不同的药物联合治疗肿瘤方面进行了尝试。例如：通过阿霉素(DOX)和伊立替康(CPT-11)的联合使用，对前列腺癌及乳腺癌的肿瘤细胞和肿瘤干细胞产生明显抑制作用，其中在CPT-11中起作用的活性成分是7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)。但DOX及SN38的强疏水性及其在体内的非特异性分布，不仅严重影响这两种药物在体内生物利用率，增加药物对正常组织的毒副作用，而且无法控制药物能够同时到达肿瘤组织实现对癌症的有效治疗。因此，如何提高药物的生物利用率，降低其毒副作用，并将多种药物同时递送至肿瘤部位进行治疗是提高癌症治疗效果所需解决的重要问题。
随着纳米技术的发展，利用纳米载体负载药物进行肿瘤治疗不仅可以提高疏水性抗癌药物在生理条件下的溶解度及稳定性、延长药物作用时间，还可以凭借其较小的尺寸通过EPR效应(实体瘤的高通透性和滞留效应)高效地聚集在肿瘤部位，从而在提高药物治疗效率的同时降低药物的使用剂量、减轻药物的毒副作用。此外，纳米材料可以同时负载多种化疗药物，实现多种药物的协同治疗作用，从而进一步提高肿瘤的治疗效果。然而，尽管用纳米载体装载药物具有很多优势，但是纳米载体在癌症治疗中同样有很多的应用限制。具体的限制因素如下：
(1)大多数载体自身或其降解产物均具有一定的毒性，而生物相容性是纳米载体应用的必备前提。许多载体在体内的毒性研究尚不明确和充分，必须经过更为深入的研究，只有在确保纳米载体无毒副作用且可被机体正常代谢之后，才能进行临床应用。
(2)由于载体自身结构的限制，载体装载药物的载药量通常很低。如若达到机体所需的注射药物剂量，载体的质量也会随之增多。大量药物进入体内后，纳米载体容易被单核巨噬细胞和网状内皮系统所清除，从而累积和滞留在肝脏和脾脏中，造成身体的负担。
(3)载体的制作工艺大多比较复杂、成本较高，这是与癌症药物的大规模制备和推广的愿望相背离的。
因此，在不引入外来的、对机体有潜在威胁的材料的条件下，通过药物之间的相互作用自组装形成一种无载体负载的纳米药物制剂很有必要，对纳米药物制剂的研发和应用具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无需载体负载的、仅通过自组装形成的纳米药物制剂及制备方法、应用，以解决现有纳米载体装载药物普遍存在的载药量低、具有一定毒性、载体制作工艺复杂成本高等问题。
第一个方面，本发明提供一种pH响应型无载体纳米药物制剂的制备方法，所述制备方法是通过前药聚乙二醇-阿霉素与疏水性药物进行自组装形成所述pH响应型无载体纳米药物制剂。
进一步地，所述制备方法包括以下步骤：
溶解：将所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述疏水性药物溶于有机溶剂，形成混合有机溶液；
超声：将所述混合有机溶液加入到水中，超声，得到乳液；
透析：对所述乳液进行透析，得到所述pH响应型无载体纳米药物制剂。
进一步地，在所述制备方法中，所述疏水性药物选自紫杉醇、姜黄素或7-乙基-10-羟基喜树碱中的一种。
优选地，所述疏水性药物为7-乙基-10-羟基喜树碱。
可以理解的是，本发明中的7-乙基-10-羟基喜树碱可以通过商业购买获得，例如购自百灵威科技有限公司的7-乙基-10-羟基喜树碱。
进一步地，在所述溶解步骤中，所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1～6：1，所述有机溶剂为DMSO溶剂。
其中，DMSO是二甲基亚砜有机溶剂。
优选地，所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为4：1。
进一步地，在所述超声步骤中：所述混合有机溶液与水的体积比为1:1～6，超声功率为7～14W，超声时间为90-120秒，且边超声边将所述混合有机溶液逐滴加入到水中。
优选地，所述混合有机溶液与水的体积比为1:4。
可选地，所述水包括自来水、矿泉水、纯净水、蒸馏水、去离子水或超纯水。
优选地，所述水采用超纯水。
进一步地，在所述透析步骤中，将所述乳液转移到相对分子质量为800-1200的透析袋中，室温避光条件下，在水中透析一夜，透析后透析袋中的液体为所述pH响应型无载体纳米药物制剂。
优选地，在所述透析步骤中，所述透析袋的相对分子质量为1000。
进一步地，所述前药聚乙二醇-阿霉素的制备方法是：将聚乙二醇的醛基与阿霉素的氨基通过亚胺腱作用连接，形成所述前药聚乙二醇-阿霉素。
进一步地，所述前药聚乙二醇-阿霉素的制备方法，包括以下步骤：
提取阿霉素：将盐酸阿霉素和三乙胺溶于有机溶剂中反应，得到混合液；
反应：使所述混合液与聚乙二醇醛反应，得到反应后溶液；
除杂：对所述反应后溶液进行透析、除杂；
冷冻、干燥：对除杂后的所述反应后溶液进行冷冻、干燥一天，得到所述前药聚乙二醇-阿霉素。
进一步地，在所述提取阿霉素步骤中，所述盐酸阿霉素和所述三乙胺的摩尔比为1:3，所述有机溶剂为DMSO，避光下搅拌反应2小时；
所述反应步骤为：按照所述盐酸阿霉素：聚乙二醇醛的摩尔比为1:2，取相对分子质量为1000的聚乙二醇醛溶于DMSO中，得到聚乙二醇醛的DMSO溶剂；将所述混合液滴加入所述聚乙二醇醛的DMSO溶剂中，室温条件下避光搅拌反应24小时，得到反应后溶液；
所述除杂步骤包括一次除杂和二次除杂，所述一次除杂步骤为：将所述反应后溶液转移至相对分子质量为1000的透析袋中，在DMSO中透析一夜，去除未反应的聚乙二醇醛、阿霉素、三乙胺；
所述二次除杂步骤为：将一次除杂后的所述反应后溶液转移到相对分子质量1000的透析袋中，超纯水中透析两天，去除DMSO。
第二个方面，本发明提供一种pH响应型无载体纳米药物制剂，所述pH响应型无载体纳米药物制剂通过上述制备方法制得。
进一步地，所述pH响应型无载体纳米药物制剂的剂型为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂或注射剂中的一种。
进一步地，所述制备方法包括以下步骤：
溶解：将所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述疏水性药物溶于有机溶剂，形成混合有机溶液；
超声：将所述混合有机溶液加入到水中，超声，得到乳液；
透析：对所述乳液进行透析，得到所述pH响应型无载体纳米药物制剂。
进一步地，在所述制备方法中，所述疏水性药物选自紫杉醇、姜黄素或7-乙基-10-羟基喜树碱中的一种。
优选地，所述疏水性药物为7-乙基-10-羟基喜树碱。
可以理解的是，本发明中的7-乙基-10-羟基喜树碱可以通过商业购买获得，例如购自百灵威科技有限公司的7-乙基-10-羟基喜树碱。
进一步地，在所述溶解步骤中，所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1～6：1，所述有机溶剂为DMSO溶剂。
其中，DMSO是二甲基亚砜有机溶剂。
优选地，所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为4：1。
进一步地，在所述超声步骤中：所述混合有机溶液与水的体积比为1:1～6，超声功率为7～14W，超声时间为90-120秒，且边超声边将所述混合有机溶液逐滴加入到水中。
优选地，所述混合有机溶液与水的体积比为1:4。
可选地，所述水包括自来水、矿泉水、纯净水、蒸馏水、去离子水或超纯水。
优选地，所述水采用超纯水。
进一步地，在所述透析步骤中，将所述乳液转移到相对分子质量为800-1200的透析袋中，室温避光条件下，在水中透析一夜，透析后透析袋中的液体为所述pH响应型无载体纳米药物制剂。
优选地，在所述透析步骤中，所述透析袋的相对分子质量为1000。
进一步地，所述前药聚乙二醇-阿霉素的制备方法是：将聚乙二醇的醛基与阿霉素的氨基通过亚胺腱作用连接，形成所述前药聚乙二醇-阿霉素。
进一步地，所述前药聚乙二醇-阿霉素的制备方法，包括以下步骤：
提取阿霉素：将盐酸阿霉素和三乙胺溶于有机溶剂中反应，得到混合液；
反应：使所述混合液与聚乙二醇醛反应，得到反应后溶液；
除杂：对所述反应后溶液进行透析、除杂；
冷冻、干燥：对除杂后的所述反应后溶液进行冷冻、干燥一天，得到所述前药聚乙二醇-阿霉素。
进一步地，在所述提取阿霉素步骤中，所述盐酸阿霉素和所述三乙胺的摩尔比为1:3，所述有机溶剂为DMSO，避光下搅拌反应2小时；
所述反应步骤为：按照所述盐酸阿霉素：聚乙二醇醛的摩尔比为1:2，取相对分子质量为1000的聚乙二醇醛溶于DMSO中，得到聚乙二醇醛的DMSO溶剂；将所述混合液滴加入所述聚乙二醇醛的DMSO溶剂中，室温条件下避光搅拌反应24小时，得到反应后溶液；
所述除杂步骤包括一次除杂和二次除杂，所述一次除杂步骤为：将所述反应后溶液转移至相对分子质量为1000的透析袋中，在DMSO中透析一夜，去除未反应的聚乙二醇醛、阿霉素、三乙胺；
所述二次除杂步骤为：将一次除杂后的所述反应后溶液转移到相对分子质量1000的透析袋中，超纯水中透析两天，去除DMSO。
第三个方面，本发明提供一种上述pH响应型无载体纳米药物制剂的应用，所述pH响应型无载体纳米药物制剂用于肿瘤治疗。
与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：
(1)本发明中提供一种全新的用于治疗肿瘤的药物制剂，具有安全性高、稳定性强、药物释放能力强等优势。首先，不同于常规的采用纳米载体负载药物来进行肿瘤治疗的思路，本发明仅引入被FDA批准已应用于临床的聚乙二醇(PEG)，不引入具有毒性的其他纳米载体，能够保证所使用材料的生物安全性，具有临床应用前景。其次，由于PEG的存在，在pH响应型无载体纳米药物制剂表面形成一层亲水性壳层，从而提高pH响应型无载体纳米药物制剂在体内的稳定性及通过EPR效应到达肿瘤组织的效率，也可使安全性大大提高。最后，本发明中的前药PEG-DOX是通过具有pH响应性的Schiff键连接，该化学键在pH 5.0-5.5左右的酸性环境中会断裂，而肿瘤部位是弱酸环境。利用该性质，本发明中得到的pH响应型无载体纳米药物制剂可以实现药物在肿瘤部位加速释放。
(2)本发明制备的pH响应型无载体纳米药物制剂不仅载药量大，包封率高，而且通过阿霉素(DOX)和7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)的协同作用，可以同时杀伤肿瘤细胞和肿瘤干细胞。对肿瘤细胞和肿瘤干细胞同时抑制杀伤可以进一步提高该纳米制剂的肿瘤治疗效果，抑制其复发和迁移。
(3)本发明首次通过自组装工艺方法将阿霉素和7-乙基-10-羟基喜树碱两种药物进行制备，不引入制作工艺复杂的纳米载体，使得pH响应型无载体纳米药物制剂的制备工艺简化、成本降低，利于pH响应型无载体纳米药物制剂的大规模生产制备。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是聚乙二醇-醛基、阿霉素及制备例中前药聚乙二醇-阿霉素的氢核磁谱图；
图2是实施例2中pH响应型无载体纳米制剂的透射电子显微镜照片；
图3是实施例2中pH响应型无载体纳米制剂在pH 7.4的磷酸缓冲液中不同时间的粒径分布，其中(A)0小时，(B)12小时，(C)24小时；
图4是实施例3中pH响应型无载体纳米制剂在pH 7.4及pH 5.0的缓冲液中的药物释放曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明实施例的术语“包括”和“具有”以及它们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
在本发明中所使用到的盐酸阿霉素、三乙胺、DMSO溶剂、聚乙二醇醛、7-乙基-10-羟基喜树碱等反应原料或有机溶剂均可通过商业购买获得；超纯水可通过超纯水机制得。
制备例：前药聚乙二醇-阿霉素
提取阿霉素：将盐酸阿霉素和三乙胺按照摩尔比为1:3加入到DMSO溶剂中反应，避光搅拌反应2小时，去除盐酸阿霉素中的盐酸，得到混合液；
反应：按照盐酸阿霉素：聚乙二醇醛的摩尔比为1:2，取相对分子质量为1000的聚乙二醇醛溶于DMSO溶剂中，得到聚乙二醇醛的DMSO溶剂；将混合液滴加入聚乙二醇醛的DMSO溶剂中，室温条件下避光搅拌反应24小时，得到反应后溶液；
一次除杂：将反应后溶液转移至相对分子质量为1000的透析袋中，在DMSO溶剂中透析一夜，去除未反应的聚乙二醇醛、阿霉素、三乙胺；
二次除杂：将一次除杂后的反应后溶液转移到相对分子质量1000的透析袋中，超纯水中透析两天，去除DMSO；
冷冻、干燥：对二次除杂后的反应后溶液进行冷冻、干燥一天，得到前药聚乙二醇-阿霉素，该前药聚乙二醇-阿霉素具有两亲性，是红色粉末。
通过氢核磁共振，对制得的前药聚乙二醇-阿霉素进行测定，如图1所示，根据7.90、7.65及3.51ppm的峰确定聚乙二醇和阿霉素之间已通过Schiff反应形成亚胺键，表明前药聚乙二醇-阿霉素合成成功。
实施例1：pH响应型无载体纳米药物制剂
溶解：按照摩尔比为2:1将前药聚乙二醇-阿霉素与7-乙基-10-羟基喜树碱溶于DMSO溶剂，形成混合有机溶液；
超声：将溶解后的混合有机溶液加入到超纯水中进行超声，具体是混合有机溶液与超纯水的体积比为1:4，边超声边将混合有机溶液逐滴加入到超纯水中，超声功率为7～14W，超声时间为90秒，得到乳液；
透析：将乳液转移到相对分子质量为1000的透析袋中，室温避光条件下，在超纯水中透析一夜，透析后透析袋中的液体为同时负载有阿霉素和7-乙基-10-羟基喜树碱的pH响应型无载体纳米药物制剂。
该pH响应型无载体纳米药物制剂是纳米粒子，以255.7纳米为有效直径成正态分布，多分散性为0.301。
可以理解的是，在本发明中，前药聚乙二醇-阿霉素除了可以负载7-乙基-10-羟基喜树碱，还可以负载其他疏水性药物，例如通过自组装工艺负载紫杉醇，也可得到pH响应型无载体纳米药物制剂。
实施例2：pH响应型无载体纳米药物制剂
溶解：按照摩尔比为4:1将前药聚乙二醇-阿霉素与7-乙基-10-羟基喜树碱溶于DMSO溶剂，形成混合有机溶液；
超声：将溶解后的混合有机溶液加入到超纯水中进行超声，具体是混合有机溶液与超纯水的体积比为1:4，边超声边将混合有机溶液逐滴加入到超纯水中，超声功率为7～14W，超声时间为90秒，得到乳液；
透析：将乳液转移到相对分子质量为1000的透析袋中，室温避光条件下，在超纯水中透析一夜，透析后透析袋中的液体为同时负载有阿霉素和7-乙基-10-羟基喜树碱的pH响应型无载体纳米药物制剂。
性能测试：
该pH响应型无载体纳米药物制剂是纳米粒子，以185.3纳米为有效直径成正态分布，多分散性为0.354。
透射电子电镜下观察该纳米粒子在乳液中分散良好，如图2所示。
37℃下，将纳米粒子孵育在体积比PBS：胎牛血清＝7:1的混合液中，分别在0h(图3中A图)，12h(图3中B图)，24h(图3中C图)取样测粒径，激光粒度分析表明，该纳米粒子稳定性良好，如图3所示。
酶标仪和高效液相色谱的测试结果(如表1所示)：载阿霉素量为313.005μg/mg，包封率为22.8％。载7-乙基-10-羟基喜树碱量为111.090μg/mg，包封率为33.2％。以MCF7细胞和MCF7细胞微球体为细胞模型，本实施例所制备的同时负载阿霉素及7-乙基-10-羟基喜树碱的pH响应型无载体纳米药物制剂对肿瘤细胞的毒性大于药物含量相同聚乙二醇-阿霉素、7-乙基-10-羟基喜树碱以及聚乙二醇-阿霉素和7-乙基-10-羟基喜树的混合液，说明本实施例的药物治疗效果有明显提高。
表1.pH响应型无载体纳米制剂的粒径、电位、载药量及包封率
实施例3：pH响应型无载体纳米药物制剂
溶解：按照摩尔比为4:1将前药聚乙二醇-阿霉素与7-乙基-10-羟基喜树碱溶于DMSO溶剂，形成混合有机溶液；
超声：将溶解后的混合有机溶液加入到超纯水中进行超声，具体是混合有机溶液与超纯水的体积比为1:4，边超声边将混合有机溶液逐滴加入到超纯水中，超声功率为7～14W，超声时间为90秒，得到乳液；
透析：将乳液转移到相对分子质量为1000的透析袋中，室温避光条件下，在超纯水中透析一夜，透析后透析袋中的液体为同时负载有阿霉素和7-乙基-10-羟基喜树碱的pH响应型无载体纳米药物制剂。
性能测试：
分别取2份本实施例的pH响应型无载体纳米药物制剂，每份3毫升，分别加入到相对分子质量7000的透析袋中，透析袋分别放入2个50毫升离心管中。分别向离心管中加入10毫升含体积百分数为0.2％吐温80，pH分别为7.4的磷酸盐缓冲液、5.0醋酸钠缓冲液。在相应的时刻点分别从离心管中取出3毫升缓冲液，同时加入相同pH的3毫升新鲜缓冲液。结果表明，酸性环境下药物的释放速率会大大增加，说明该纳米粒子在肿瘤部位可以加速释放，如图4所示。
以上对本发明实施例公开的一种pH响应型无载体纳米药物制剂及制备方法、应用进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (11)

1.一种pH响应型无载体纳米药物制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法是通过前药聚乙二醇-阿霉素与疏水性药物进行自组装形成所述pH响应型无载体纳米药物制剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
溶解：将所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述疏水性药物溶于有机溶剂，形成混合有机溶液；
超声：将所述混合有机溶液加入到水中，超声，得到乳液；
透析：对所述乳液进行透析，得到所述pH响应型无载体纳米药物制剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：在所述制备方法中，所述疏水性药物选自紫杉醇、姜黄素或7-乙基-10-羟基喜树碱中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述疏水性药物为7-乙基-10-羟基喜树碱。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在所述溶解步骤中，所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为1～6：1，所述有机溶剂为DMSO溶剂；在所述超声步骤中：所述混合有机溶液与水的体积比为1:1～6，超声功率为7～14W，超声时间为90-120秒，且边超声边将所述混合有机溶液逐滴加入到水中；在所述透析步骤中，将所述乳液转移到相对分子质量为800-1200的透析袋中，室温避光条件下，在水中透析一夜，透析后透析袋中的液体为所述pH响应型无载体纳米药物制剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在所述溶解步骤中，所述前药聚乙二醇-阿霉素与所述7-乙基-10-羟基喜树碱的摩尔比为4：1；在所述超声步骤中，所述混合有机溶液与水的体积比为1:4，所述水包括自来水、矿泉水、纯净水、蒸馏水、去离子水或超纯水。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述前药聚乙二醇-阿霉素的制备方法是：将聚乙二醇的醛基与阿霉素的氨基通过亚胺腱作用连接，形成所述前药聚乙二醇-阿霉素。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述前药聚乙二醇-阿霉素的制备方法，包括以下步骤：
提取阿霉素：将盐酸阿霉素和三乙胺溶于有机溶剂中反应，得到混合液；
反应：使所述混合液与聚乙二醇醛反应，得到反应后溶液；
除杂：对所述反应后溶液进行透析、除杂；
冷冻、干燥：对除杂后的所述反应后溶液进行冷冻、干燥一天，得到所述前药聚乙二醇-阿霉素。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：在所述前药聚乙二醇-阿霉素的制备方法中，在所述提取阿霉素步骤中，所述盐酸阿霉素和所述三乙胺的摩尔比为1:3，所述有机溶剂为DMSO，避光下搅拌反应2小时；
所述反应步骤为：按照所述盐酸阿霉素：聚乙二醇醛的摩尔比为1:2，取相对分子质量为1000的聚乙二醇醛溶于DMSO中，得到聚乙二醇醛的DMSO溶剂；将所述混合液滴加入所述聚乙二醇醛的DMSO溶剂中，室温条件下避光搅拌反应24小时，得到反应后溶液；
所述除杂步骤包括一次除杂和二次除杂，所述一次除杂步骤为：将所述反应后溶液转移至相对分子质量为1000的透析袋中，在DMSO中透析一夜，去除未反应的聚乙二醇醛、阿霉素、三乙胺；
所述二次除杂步骤为：将一次除杂后的所述反应后溶液转移到相对分子质量1000的透析袋中，超纯水中透析两天，去除DMSO。
10.一种pH响应型无载体纳米药物制剂，其特征在于：所述pH响应型无载体纳米药物制剂通过权利要求1-9任一项所述的制备方法制得。
11.一种上述pH响应型无载体纳米药物制剂的应用，其特征在于：所述pH响应型无载体纳米药物制剂通过权利要求1-9任一项所述的制备方法制得，所述pH响应型无载体纳米药物制剂用于肿瘤治疗。
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