CN102188717A - 一种自乳化阿霉素纳米药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种自乳化阿霉素纳米药物，是由阿霉素上8-羟乙酰基的羰基通过体内可降解的化学键与亲水基团连接而成的；该药物前体通过将亲水性小分子基团或亲水性聚合物短链量引入到疏水的DOX分子上使其成为亲水-疏水型分子，在水中能自组装纳米大小的颗粒或囊泡，可利用EPR效应靶向肿瘤组织，具有载药量高、毒副作用小、保留了阿霉素本身的高细胞毒性的特点。本发明还公开了一种自乳化阿霉素纳米药物的制备方法，载药量高，产率高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备方法领域，特别是涉及一种自乳化阿霉素纳米药物及其制备方法。
背景技术
阿霉素(DOX)，英文名为Doxorubicin or Adriamycin，别名羟正定霉素、多柔比星或羟柔红霉素，市售的一般为阿霉素盐酸盐，其分子式为C27H29NO11·HCl，分子量为580.02，CAS号：25316-40-9，结构式如下：
阿霉素是一种广谱抗肿瘤药物，为周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。它具有很强的细胞毒性，其作用机理主要是嵌入DNA抑制核酸的合成，从而达到控制肿瘤细胞的扩散和杀死肿瘤细胞的目的。但是，由于其极差的水溶性，并有很强的毒副作用，极大地限制了阿霉素作为抗肿瘤药物的使用。
目前，将DOX包埋到胶束或囊泡，或将其键合到水溶性聚合物上，制成纳米制剂，是提高其水溶性并降低其毒副作用的主要手段。这种包载或键合的药物还可利用肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)而富集于癌症组织，从而将药物选择性地运送到肿瘤部位，把药物效应尽量限定在肿瘤细胞上，达到靶向杀灭肿瘤细胞的目的。H.Maeda等人详细的介绍了利用EPR效应输送大分子药物的方法(H.Maeda，J.Wu，T.Sawa，Y.Matsumura，K.Hori.Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics：a review.Journal of Controlled Release 65(2000)271-284.)。
通过脂质体或者其他纳米胶束等对药物进行包埋，是目前已广泛应用的制备纳米制剂的方式。以DOX为例，人们在将DOX通过包埋的方式制备成纳米制剂方面做了很多的尝试。目前，用脂质体来包埋DOX技术已经比较成熟，国内相关研究也已经取得重大突破，2007年常州太平洋药物研究所与常州金远药业制造公司共同开发出盐酸阿霉素脂质体注射剂，且已成功完成中试。Kenji Konoa等人就发明出聚2-(2-乙氧基)乙氧基乙烯基醚poly[2-(2-ethoxy)ethoxyethyl vinyl ether(EOEOVE)]这样一种温度敏感形的纳米胶束载体，再用它来包埋DOX，使之具有靶向和温度敏感释放的功能，实验证明，其在43℃的时候具有明显的突变，可以有效地释放出包埋药物，并且可以增强DOX的细胞毒性(Kenji Konoa，Toshiaki Ozawaa，Tomohide Yoshidab，Fuminori Ozakia，Yukihito Ishizakac，Kazuo Maruyamad，Chie Kojimae，Atsushi Haradaa，Sadahito Aoshima.Highly temperature-sensitive liposomes based on a thermosensitive block copolymerfor tumor-specific chemotherapy.Biomaterials，31(2010)7096-7105)。Yujiang Fan等人在含有二硫键的聚酰胺主链上接枝聚乙二醇后形成一种具有还原响应的纳米胶束载体，用它来包埋DOX，在有二硫苏糖醇(DTT)存在时具有明显的响应释放功能，10h就可以释放出90％以上的DOX，且该纳米药物同样保留了DOX的高细胞毒性(Yong Sun，Xiaoli Yan，Taiming Yuan，Jie Liang，Yujiang Fan*，Zhongwei Gu，Xingdong Zhang.Disassemblable micelles based on reduction-degradable amphiphilic graft copolymersfor intracellular delivery of doxorubicin.Biomaterials，31(2010)7124-7131.)。但是，利用包埋技术制造的纳米药物通常都需要大量聚合物载体，载药量比较低；同时，负载的药物有突释现象，在未达到癌症组织前就释放了大部分药物，导致毒副作用；其工艺指标波动性较大，批次之间重复性差，难以形成稳定的剂型，且引入的大分子聚合物通常都难于代谢。
将DOX键合到水溶性聚合物上形成键合物是制备新型纳米制剂的另一种形式(Rainer Haag*and Felix Kratz*.Polymer Therapeutics：Concepts and Applications.Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1198-1215)。Kathryn E.Uhrich等人使用一种两亲性大分子聚合物以腙键键合DOX形成纳米药物，实验证明，该纳米药物具有很好的PH响应释放功能，在水中能形成很好的胶束，且其细胞毒性高于DOX和通过物理包埋的DOX药物(Leilani S.del Rosario，Bahar Demirdirek，Alexander Harmon，David Orban，Kathryn E.Uhrich.Micellar Nanocarriers Assembled from Doxorubicin-Conjugated Amphiphilic Macromolecules(DOX-AM)a.Macromol.Biosci.2010，10，415-423)。Francesco M Veronese等人将不同分子量的聚乙二醇和DOX通过短肽链段连接起来形成键合纳米药物，通过肽链的断裂释放出药物DOX，研究证明这种药物能有效地延长体内药物清除时间和更好的细胞靶向功能，同时减小了DOX对心脏的毒副作用(Francesco M Veronese，*Oddone Schiavon，Gianfranco Pasut，Raniero Mendichi，Lars Andersson，Anders Tsirk，Jayne Ford，Gefei Wu，Samantha Kneller，John Davies，and Ruth Duncan*.PEG-DoxorubicinConjugates：Influence of Polymer Structure on Drug Release，in Vitro Cytotoxicity，Biodistribution，and Antitumor Activity.Bioconjugate Chem.2005，16，775-784)。这种通过化学键合方式形成的纳米药物，通常结构比较稳定、组成明确、工艺稳定，能有效的利用EPR效应被动靶向癌组织，并在癌组织内响应释放。但是，这些键合物所用的载体都为高分子量的聚合物，以使整个键合物溶于水，导致载药量很低(多为制剂重量的1％-2％)。同时，高分子量的聚合物才能使键合物具有EPR效应，这就需要用大量的聚合物辅料才能输送需要的药物剂量，但高分子量的聚合物一般难以排除体外，而其在体内的蓄积会导致毒副作用。此外，申请号为200910023552.3的中国专利申请中介绍了将DOX键合到高分子量的聚乙二醇(分子量为6000)链段上，但其为了使目标产物能够溶于水而引入高分子量的聚乙二醇，导致载药量很低，同时其得到的目标产物不能有效地形成纳米药物，导致其不能有效地利用EPR效应靶向输送DOX到癌症组织。
发明内容
本发明提供了一种自乳化阿霉素纳米药物，通过将亲水性小分子基团或聚合物短链引入到疏水的DOX分子上使其成为亲水-疏水型分子，在水中能自组装纳米大小的胶束或囊泡，可利用EPR效应靶向肿瘤组织，具有载药量高、毒副作用小、保留了阿霉素本身的高细胞毒性的特点。
本发明还提供了一种自乳化阿霉素纳米药物的制备方法，产率高，适于工业化生产。
一种自乳化阿霉素纳米药物，是由阿霉素上8-羟乙酰基的羰基通过体内可降解化学键与亲水基团连接而成的。
为了达到更好的效果，优选：
所述的亲水基团为分子量为200-1900的聚乙二醇的链段，由于只引入了分子量为200-1900的聚乙二醇的链段，是聚合物短链，自乳化阿霉素纳米药物及其纳米颗粒或囊泡的载药量很高。
所述的体内可降解化学键与亲水基团连接最好在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二甲基亚砜或N，N′-二甲基甲酰胺，该化学反应对温度、压强没有过多的限制，在常温常压、有氧或无氧的条件下就可进行体内可降解化学键与亲水基团连接的化学反应。
所述的体内可降解化学键选为腙键，因为采用腙键连接，相对于其他连接方式，有着更好的pH响应释放功能，能够保证在癌组织处有效地释放药物；而且细胞活性试验也证明本发明保留了阿霉素本身的高细胞毒性。
所述的体内可降解化学键为腙键时，所述的自乳化阿霉素纳米药物是在催化剂的作用下由以胺基为端基的聚乙二醇(即PEG-NH2)、以肼基为端基的聚乙二醇(即PEG-NHNH2)、以酰肼基为端基的聚乙二醇(即PEG-CONHNH2)中的一种与阿霉素反应得到的；所述的催化剂为酸或者碱。
所述的自乳化阿霉素纳米药物进一步优选为如下式I所示结构的化合物：
式I中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为200-1900。
所述的式I所示结构的自乳化阿霉素纳米药物的制备方法包括：
(1)将以羟基为端基的聚乙二醇与金属氢化物在第一有机溶剂中反应，反应至无气泡，再加入卤代乙酸乙酯反应，产物经旋转蒸发和萃取后取有机相，除去有机相中的萃取剂后在碳原子数为3～6的烷烃中的一种或多种中沉淀，所得沉淀为式a所示结构的以乙酸乙酯基为端基的聚乙二醇；
(2)将步骤(1)制得的式a所示结构的以乙酸乙酯基为端基的聚乙二醇与水合肼在第二有机溶剂中回流反应，产物经静置得到有机相，再经旋转蒸发后用醚沉淀，得到式b所示结构的以酰肼基为端基的聚乙二醇；
(3)将步骤(2)得到的式b所示结构的以酰肼基为端基的聚乙二醇与阿霉素在酸催化下在第三有机溶剂中反应，得到中间产物，加入三乙胺透析至透析液不再变红，将透析液冻干得到式I所示结构的自乳化阿霉素纳米药物；
a为
b为其中，聚乙二醇的链段的分子量200-1900。
所述的第一溶剂为无水四氢呋喃(THF)；所述的第二溶剂为四氢呋喃(THF)；所述的第三溶剂为无水N，N′-二甲基甲酰胺。
步骤(2)中，所述的醚为乙醚、丙醚、苯乙醚、异丙醚、乙二醇丁醚、甲硫醚、邻苯二甲醚、乙二醇苯醚、对氯苯乙醚、间苯二甲醚中的一种或多种。
步骤(3)中，所述的酸为磷酸、乙酸或三氟乙酸，作为催化剂，磷酸、乙酸或三氟乙酸加入量可以选择少量。透析过程中，透析袋可选择放在pH＝7.0～8.0的磷酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液或者4-羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)盐缓冲液进行透析。
所述的自乳化阿霉素纳米药物可自组装形成的胶束或囊泡(或称纳米颗粒)。由于所述的自乳化阿霉素纳米药物，具有两亲性，因而既可在水、缓冲盐溶液、生理盐水等亲水性溶剂中进行自组装成胶束或囊泡，也可在疏水性溶剂中进行自组装成胶束或囊泡。从医药用途来考虑，优选对人体无害的、适用于人体生理环境的溶剂，如水、缓冲盐溶液、生理盐水等。
本发明具有如下有益效果：
本发明通过引入短链聚乙二醇(PEG)链段制得的药物前体具备以下九个优点：1、由于短链聚乙二醇具有亲水性，提高了DOX在水中的溶解性；2、大大提高了DOX的载药量，载药量高达46％wt(重量百分比)，远远超过其他同类产品；且结构明确，性质稳定；3、聚乙二醇已经通过美国食品和药物管理局(FDA)的认证，无毒且易排除体外；4、本发明自乳化阿霉素纳米药物在水中能形成纳米颗粒，可以有效利用利用肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)，在癌症组织富集；5、和DOX一样具有很高的细胞毒性；6、可以在癌组织pH响应释放；7、本发明自乳化阿霉素纳米药物具有比DOX更长久的血液保留时间，血药浓度更为持久稳定；8、本发明药物前体的制备方法操作简单，采用本领域常规的合成反应即可实现，重现性好；9、本发明自乳化阿霉素纳米药物可自组装形成的胶束或囊泡，具有很好的药效，具有很好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备的自乳化阿霉素纳米药物(PEG-DOX)在水中形成的纳米颗粒的动态光散射图；
图2为实施例1制备的自乳化阿霉素纳米药物(PEG-DOX)对MCF-7癌细胞的毒性效果图；
图3是实施例1制备的自乳化阿霉素纳米药物(PEG-DOX)及DOX的血液清除对比曲线图；
图4是实施例1所用DOX的高效液相色谱(HPLC)谱图；
图5是实施例1中制备的自乳化阿霉素纳米药物(PEG-DOX)的高效液相色谱(HPLC)谱图。
具体实施方式
本发明提供一些具体实施案例，但本发明不受这些案例的限制。
实施例1
将PEG与DOX的8-羟乙酰基的羰基以腙键连接形成自乳化阿霉素纳米药物PEG-DOX.
(1)化合物a(PEG-CH2COOEt)的合成
将PEG-OH(Mn＝550，10.2154g)加入到烘干的三口烧瓶中，加热抽真空干燥，加入经过金属钾回流除水之后的THF30ml，快速向其中加入NaH(Mn＝24，0.6685g)，反应到无气泡产生为止，离心，取上清液。再向上清液中加入溴乙酸乙酯(Mn＝167，3.4120g，2.275ml)，随即生成大量白色沉淀，反应2h后结束。旋转蒸发除去THF，加入少量水，再用CH2Cl2萃取，取有机相。将有机相经旋转蒸发除去大部分CH2Cl2，加入正己烷沉淀，如此重复多次，后旋转蒸发掉溶剂，得到式a所示结构的PEG-CH2COOEt(5.4988g，产率46％)。该产物的1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.26(m)，4.13(s)，3.63(m)，3.36(s)，1.26(t)。
(2)化合物b(PEG-CH2CONHNH2)的合成
将PEG-CH2COOEt(Mn＝636，1.9656g)与质量百分数为85％的水合肼(Mn＝50，15.4528g)混合，加入100ml THF，回流7h至反应结束。静置，分液，取上层的THF相，旋转蒸发除掉大部分溶剂，后用乙醚沉淀3次，得到式b结构所述的PEG-CH2CONHNH2(1.6231g，产率84％)。该产物1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.38(br)，4.04(s)，3.68(m)，3.34(s)，2.61(br)。
(3)PEG-DOX的合成
准确称量DOX·HCl(Mn＝580，0.2473g)和PEG-CH2CONHNH2(Mn＝622，0.7956g)加入到10ml无水N，N′--二甲基甲酰胺中，再向其中加入10ul磷酸，室温避光反应48小时。然后加入100ul三乙胺，后用透析袋(截留分子量CutoffMW＝3500)在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液进行透析，直至透析液不再变红为止，取出透析液冻干即得到PEG-DOX(0.4792g，产率98％)。产物PEG-DOX是由高效液相色谱(HPLC)进行表征，如图5所示，PEG-DOX保留时间为3.209min；DOX的高效液相色谱如图4所示，DOX的保留时间为6.372min；结果证明得到式c所示结构的目标的键合物PEG-DOX，即自乳化阿霉素纳米药物。
上述合成路线如下所示：
将实施例1制得的自乳化阿霉素纳米药物(PEG-DOX)先溶于少量四氢呋喃中，后将其滴加入水中，真空抽去四氢呋喃，此时(PEG-DOX)在水中自乳化形成粒径分布为0.240、平均尺寸为125nm的纳米颗粒，如图1所示。
将实施例1制得的自乳化阿霉素纳米药物(PEG-DOX)与DOX进行体外抗肿瘤效果的对比实验，以乳腺癌MCF-7细胞为例，细胞培养48h，其体外抗乳腺癌效果如图2所示，结果显示，PEG-DOX与DOX具有相同的细胞毒性，PEG-DOX对MCF-7癌细胞的半致死量为0.55微克/毫升，可以用来做为抗癌药物。
将实施例1制得的自乳化阿霉素纳米药物(PEG-DOX)与DOX进行血液清除对比试验。简而言之，以(PEG-DOX)为例，将制好的溶液通过静脉注射进入小白鼠(剂量10mg/kg)，在0.0167，0.167，0.5，1，2，4，6，8，12，24h通过眼眶取血的方式取出血样100ul，5000rpm离心10min，取上清液50ul加入100ul乙腈沉淀，离心取上清液后在酶标仪上进行荧光测定(激发波长：480nm，发射波长：600nm)，将测出的荧光值对照之前绘制的荧光标准曲线得出血液中的PEG-DOX的浓度(下同DOX)，结果如图3所示，表明，PEG-DOX具有比DOX长的多的血液半清除时间t1/2，在24h时间内，其曲线下面积(AUC)是DOX的85倍。
Claims (10)
1.一种自乳化阿霉素纳米药物，是由阿霉素上8-羟乙酰基的羰基通过体内可降解化学键与亲水基团连接而成的。
2.如权利要求1所述的自乳化阿霉素纳米药物，其特征在于，所述的亲水基团为分子量为200-1900的聚乙二醇的链段。
3.如权利要求1或2所述的自乳化阿霉素纳米药物，其特征在于，所述的体内可降解化学键为腙键。
4.如权利要求3所述的自乳化阿霉素纳米药物，其特征在于，所述的自乳化阿霉素纳米药物是在催化剂的作用下由以胺基为端基的聚乙二醇、以肼基为端基的聚乙二醇、以酰肼基为端基的聚乙二醇中的一种与阿霉素反应得到的。
5.如权利要求4所述的自乳化阿霉素纳米药物，其特征在于，所述的自乳化阿霉素纳米药物为如下式I所示结构的化合物：
式I中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为200-1900。
6.如权利要求5所述的自乳化阿霉素纳米药物，其特征在于，所述的式I所示结构的自乳化阿霉素纳米药物的制备方法包括：
(1)将以羟基为端基的聚乙二醇与金属氢化物在第一有机溶剂中反应，反应至无气泡，再加入卤代乙酸乙酯反应，产物经旋转蒸发和萃取后取有机相，除去有机相中的萃取剂后在烷烃中沉淀，所得沉淀为式a所示结构的以乙酸乙酯基为端基的聚乙二醇；
(2)将步骤(1)制得的式a所示结构的以乙酸乙酯基为端基的聚乙二醇与水合肼在第二有机溶剂中回流反应，产物经静置得到有机相，再经旋转蒸发后用醚沉淀，得到式b所示结构的以酰肼基为端基的聚乙二醇；
(3)将步骤(2)得到的式b所示结构的以酰肼基为端基的聚乙二醇与阿霉素在酸催化下在第三有机溶剂中反应，得到中间产物，加入三乙胺透析至透析液不再变红，将透析液冻干得到式I所示结构的自乳化阿霉素纳米药物；
a为
b为
其中，聚乙二醇的链段的分子量200-1900。
7.如权利要求6所述的自乳化阿霉素纳米药物，其特征在于，所述的第一溶剂为无水四氢呋喃；所述的第二溶剂为四氢呋喃；所述的第三溶剂为无水N，N′-二甲基甲酰胺。
8.如权利要求6所述的自乳化阿霉素纳米药物，其特征在于，步骤(1)中，所述的烷烃为碳原子数为3～6的烷烃中的一种或多种；
或者，步骤(2)中，所述的醚为乙醚、丙醚、苯乙醚、异丙醚、乙二醇丁醚、甲硫醚、邻苯二甲醚、乙二醇苯醚、对氯苯乙醚、间苯二甲醚中的一种或多种。
9.如权利要求6所述的自乳化阿霉素纳米药物，其特征在于，步骤(3)中，所述的酸为磷酸、乙酸或三氟乙酸。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的自乳化阿霉素纳米药物自组装形成的胶束或囊泡。
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