CN101259284A - 一种基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统、制备及用途 - Google Patents
一种基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统、制备及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统，提供了制备该前药系统方法及其用途，属生物医药技术领域，也属于纳米医学技术领域。本发明是以远端带肝靶向基团(T)的聚乙二醇修饰PAMAM树状聚合物为载体(T－PEG－PAMAM)，以阿霉素(DOX)作为治疗药物，载体与阿霉素之间通过溶酶体可降解的共价键连接而得前药(T－PEG－PAMAM－DOX)。本发明还提供了一种基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统在制备治疗实体肿瘤药物中的应用。该发明在血液中能够长效循环，并能增强肝癌细胞对聚合物纳米胶束的吞噬作用，实现对肝部肿瘤组织的主动与被动靶向，提高了现有肝癌治疗药物的临床疗效和生物利用度，降低毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统，提供了该前药系统的制备方法及用途，属生物医药技术和纳米医学技术领域。
背景技术
肿瘤是继心血管疾病之后影响人类健康乃至生命的最严重的疾病之一，患恶性肿瘤的病人死亡率一直居高不下，尤其是肝癌。目前药物疗法是癌症患者的主要治疗方法之一。通常情况下，化学药物和放射药物的选择性不高，在治疗中出现明显的毒副作用。临床上所用的抗肿瘤药物一般为小分子药物，其特点是除了杀死癌细胞外，对正常的细胞也有较大的毒副作用。此外小分子药物还有代谢快、半衰期短等缺点。为了提高肝癌治疗效果，新的肝癌治疗药物的发现或现有肝癌治疗药物疗效，选择性和生物利用度的提高成为改善肝癌临床治疗效果的关键。
1906年Enrililich首次提出药物选择性地分布于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用，使病变组织的药物浓度增大，从而提高药物利用率这一靶向给药的概念。此后靶向药物的载体材料一直吸引了医药工作者的兴趣。其中纳米粒子以其特有的优点是近年来国内外一个极为重要的研究热点。特定设计的纳米载体所具有的独特理化性质及生物学代谢行为几乎可以满足药物载体所必须具备的各项功能。除了纳米载体尺度比人体组织细胞还要小，具有异常的细胞通透性，一定粒径的纳米载体微粒具有能被组织或细胞选择性代谢的特性之外，纳米微粒的表面结构也是影响纳米微粒在血液中的稳定性和体内分布的重要因素，亲水不带电的表面结构不会产生血红蛋白的吸附，有利于延长纳米微粒在血液中的循环时间，并可避免纳米微粒被网状内皮系统非选择性吞噬，从而可实现被动靶向的目的。
药物的靶向治疗是增加药物特异性、提高疗效、减少对其他组织损伤的重要措施。存在于哺乳动物肝细胞膜上的无唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein-receptor，ASGP-R)是一种肝结合蛋白(hepaticbindingprotein，HBP)，能专一性识别分子末端带有半乳糖残基的糖蛋白并与之结合。半乳糖介导的专一性识别及胞吞过程可以把配体上连接各种药物、酶或基因定向作用于肝细胞，从而降低对其它脏器的毒副作用。研究表明，半乳糖介导的肝靶向给药系统是最具研究价值和应用前景的主动肝靶向给药系统之一。
树枝链大分子(Dendrimer)是近年来出现的一类新型纳米级的合成高分子，它们三维高度枝化、精确的分子结构和独特的单分散特性为这类化合物带来一系列不同寻常的性质和行为，如分子表面极高的官能团密度，分子的球状外形和分子内部的广阔的空腔。树枝链大分子特殊的结构使其在作为药物载体方面具有诱人的应用前景，它内部的大量空腔可以用来包裹小分子药物，并在一定条件下使它们得到可控释放。同时，树枝链大分子的高密度的末端官能团能与小分子药物反应，使小分子药物通过可以生物分解的化学键结合在大分子上，从而达到缓释的效果。另外，通过对树枝链大分子进行表面修饰，如引进不同的阴离子、阳离子、疏水基团或亲水基团，可以改变和提高其生物相容性、生物利用度和靶向性。
阿霉素是一种广谱抗肿瘤药，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用。其作用机理主要是嵌入DNA而抑制核酸的合成，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。
研究表明，细胞质和体液pH值为7.4，而内涵体、溶酶体等细胞器的pH值显酸性(5.0＜pH＜6.5)。水溶性聚多胺(如聚酰胺-酰亚胺树型聚合物(PAMAM))由于“质子海绵效应”能促使溶酶体膜破裂的特点(说明：聚多胺由于分子中含有多级胺(如1级、2级、3级胺)，有“质子海绵”的功能，当其进入溶酶体后在质子泵作用下吸收质子(H+)的同时带入反离子，使溶酶体中离子浓度加大，渗透压加大，水份进入，从而使溶酶体膜破裂，使药物逃逸溶酶体)。
发明内容
本发明目的在于提供一类对肝癌细胞具有靶向性的，只能在溶酶体酸性环境中降解释药，并能帮助药物克服溶酶体膜屏障而进入药物发生作用的场所(细胞核)的新一代智能纳米聚合物药物载体系统。
本发明的又一目的在于提供一种对肝癌细胞具有靶向性的新一代智能纳米聚合物药物载体系统的制备方法和用途。
本发明提供的基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统由三个功能部分组成：(1)远端连肝癌细胞导向半乳糖基的聚乙二醇亲水链段为纳米粒的壳层；(2)化疗药物(如阿霉素)共价连接在促使溶酶体膜破裂的水溶性树枝链聚合物链段上组成疏水部分作为纳米颗粒的核层；(3)化疗药物与载体间的溶酶体可降解(酸可降解)的连接键。通式为：
T-PEG-PAMAM-(DOX)n
其中T为D-半乳糖，乳糖或肝癌靶向肽；PEG为分子量为1000～10000Da的聚乙二醇；PAMAM为树状支化系列代数聚合物；DOX为阿霉素；n为2的整数次方(n为2～64)；颗粒粒径为40～150nm。
用结构式可以表示如下：
本发明提供的基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统的制备方法，步骤如下：
第一步：聚乙二醇(PEG)链一端连接半乳糖(Gal)靶向基团，另一端发散法，反复和丙烯酸甲酯(MA)迈克尔加成，再和乙二胺(EDA)胺解，得到半数代端基为甲酯基的树形聚合物(T-PEG-PAMAM)。对于以上反应有两种途径：
A：以一端氨基、一端羟基的单取代聚乙二醇胺(HO-PEG-NH2)为核，端氨基发散法反复和MA迈克尔加成，再和EDA胺解，得到半数代端基为甲酯基的树形聚合物(HO-PEG-PAMAM)。另一端羟基缩合接上T靶向基团(T-PEG-PAMAM)；
B：PEG两端羟基，经SOCl2氯代，NaN3叠氮化，三苯基磷氢化还原为两端氨基的聚乙二醇二胺(NH2-PEG-NH2)，再用Boc酸酐单保护氨基，通过硅胶柱层析色谱分离纯化得到单Boc酸酐保护聚乙二醇胺(并将未反应的聚乙二醇二胺回收再利用)，然后以一端未保护氨基和缩合连接上T靶向基团。用三氟乙酸(TFA)脱Boc保护，得到含靶向基团T的T-PEG-NH2，再以这个端氨基为核发散法，反复和丙烯酸甲酯(MA)迈克尔加成，再和乙二胺(EDA)胺解，得到半数代端基为甲酯基的树形聚合物(T-PEG-PAMAM)。
其中从聚乙二醇到合成该体系另一主体聚乙二醇二胺的合成路线如下：
第二步：将第一步得到的端基为大量甲酯基树形聚合物和水合肼肼解反应，得到大量的酰肼基团，再和阿霉素(dox)反应，葡聚糖G-50凝胶色谱纯化得到目标产物T-PEG-PAMAM-(DOX)n。
本发明提供的基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统的制备方法可表示如下：
该智能纳米药物载体的显著效果在于：其一，聚乙二醇为聚合物纳米颗粒的壳层，保证了纳米微粒在血液中能够长效循环；其二，聚乙二醇远端的肝癌细胞靶向半乳糖基，一方面可通过受体介导的内吞途径增强肝癌细胞对聚合物纳米颗粒的吞噬作用，另一方面可将治疗药物选择性地运送到肝肿瘤部位，定向杀伤肝肿瘤细胞，实现对肝部肿瘤细胞水平的主动靶向；其三，通过改变聚乙二醇的分子量，以及树形聚合物的代数来控制载药量，和该大分子纳米前药的粒径大小来达到被动靶向目的；其四，纳米颗粒通过细胞吞噬作用克服细胞膜屏障后，首先进入内涵体、溶酶体等细胞器，由于内涵体、溶酶体等细胞器的pH值显酸性(5.0＜pH＜6.5)，治疗药物与载体间的连接键发生酸催化降解，释放出治疗药物和促使溶酶体膜破裂的树枝链聚合物链段，随着溶酶体膜的破裂，化疗药物阿霉素逃逸溶酶体，进入发挥治疗作用的场所——细胞核，从而能最大限度地降低阿霉素等细胞毒类药物治疗肝癌的毒副作用，提高现有肝癌治疗药物的临床疗效和生物利用度，可望克服目前肝癌临床治疗效果不理想的瓶颈，具有巨大应用前景。
附图说明
图1、PAMAM半数代甲酯基和整数代伯胺基间隔变化红外谱图，端胺基、甲酯基呈周期性变化。
图2、Gal-PEG-PAMAM红外谱图，对比HO-PEG-PAMAM可以看到半乳糖基使得羟基峰所占比例增大很多。
图3、Gal-PEG-PAMAM半代端甲酯基氨解后核磁谱图。
图4、Gal-PEG-PAMAM-dox红外表征。
图5、Gal-PEG-PAMAM-dox核磁表征。
图6、Gal-PEG-PAMAM-dox紫外表征，和dox对比可以看出在低波长处，阿霉素的吸收峰被PEG的吸收峰掩盖。
图7、该聚合物前药在稀溶液中的动态光散射表征，包括粒径和Zeta电位的表征，可以看出单分散性很好。
图8Cl-PEG-Cl红外表征。
图9N3-PEG-N3红外表征。
图10H2N-PEG-NH2红外表征。
图11Boc-N-PEG-NH2红外表征。
图12.智能纳米聚合物药物载体系统示意图
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不仅限于此。
其中HO-PEG-NH2购于美国Laysan公司，PEG、TFA购于国药试剂公司，Boc酸酐购于上海吉尔生化有限公司，半乳糖酸购于aldrich公司，NaN3、三苯基磷购于阿法埃莎公司，葡聚糖凝胶G-50购于上海摩速科学器材有限公司，水为三次蒸馏水，其余试剂为市售AR试剂。
用BRUKER AVANCE 500核磁共振仪(NMR)对Gal-PEG-PAMAM-dox的结构进行了表征。用亚研电子有限公司的紫外-可见分光光度计UV1900PC对Gal-PEG-PAMAM-dox进行了表征。用英国MARLVEN公司Zetasizer3000HS型激光粒度散射仪，对本发明基于树形聚合物的大分子靶向抗癌纳米前药的粒径及粒径分布进行表征，测试时的温度为25℃，入射激光的波长为633nm，其偏振方向与散射检测光平面垂直。
实施例1：
1.HO-PEG-PAMAM的合成：
将0.1732g(0.0507mmol)分子量为3400的单取代聚乙二醇胺(HO-PEG-NH2)溶于无水甲醇中，加入0.913ml(10.1mmol)丙烯酸甲酯(MA)，25℃避光反应72小时，旋转蒸发绝大部分溶剂，后溶于少量甲醇中，在大量无水乙醚中重沉淀，离心分离沉淀并真空干燥得到半数代0.5代(G0.5)；再G0.5溶于无水甲醇中，加入1.352ml(20.2mmol)乙二胺(EDA)，25℃反应72小时，旋转蒸发绝大部分溶剂，后溶于少量甲醇中，在大量无水乙醚中重沉淀，离心分离沉淀并真空干燥得到1.0代(G1.0)；再将G1.0溶于无水甲醇中，加入3.651ml(40.4mmol)MA，25℃避光反应96小时，后处理纯化如同G0.5，得到1.5代(G1.5)；再将G1.5溶于无水甲醇中，加入2.705ml(40.4mmol)乙二胺(EDA)，25℃反应96小时，后处理纯化如同G1.0，得到2.0代(G2.0)；再将G2.0溶于无水甲醇中，加入7.301ml(80.8mmol)MA，25℃避光反应120小时，后处理纯化如同G0.5，得到2.5代(G2.5)HO-PEG-PAMAM。
2.Gal-PEG-PAMAM的合成
取0.0145g(0.0404mmol)半乳糖酸溶于无水DMF中，氮气保护冰盐浴冷却至-15℃～-20℃，加入0.0125g(0.0606mmol)N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，于-15℃搅拌反应20min后，升至-5℃反应15min，然后加入0.0047g(0.0404mmol)N-羟基琥珀酰亚胺，于-5℃搅拌反应1h，在室温下搅拌反应1h，再加入HO-PEG-PAMAM 0.1928g(0.0404mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂DMF旋转蒸发除去，再加入水溶解，过滤去不溶物，将滤液用截留分子量为1000的透析72h后冷冻干燥。蒽酮比色法鉴定半乳糖基团被连接上，红外谱图中羟基峰加强(与其他官能团特征峰面积比例)
3.Gal-PEG-PAMAM-dox的合成
取0.0442g(0.0087mmol)的Gal-PEG-PAMAM溶于无水甲醇，加入0.3353mL(6.921mmol)的水合肼，氮气保护下室温搅拌反应72h。然后将溶剂旋转蒸发除去，残留物再用无水甲醇溶解，在无水乙醚中重沉淀，沉淀物真空干燥后溶于无水甲醇中，加入0.0481g(0.0831mmol)的阿霉素(dox)，氮气保护下室温避光搅拌反应168h，再将溶剂旋转蒸发除去，溶于水中用葡聚糖凝胶G-50分离产物得到Gal-PEG-PAMAM-dox。用红外核磁紫外进行了对产物进行了表征和紫外可见分光光度计表征。并通过测一组不同浓度的阿霉素在波长495nm处阿霉素特征吸峰的吸光度值作标准曲线来定量测得大分子量前药Gal-PEG-PAMAM-dox的阿霉素含量8.25％(线性相关系数为0.998633)。用动态光散射测的Gal-PEG-PAMAM-dox的粒径和Zeta电位。
实施例2：NH2-PEG-NH2的合成
PEG→Cl-PEG-Cl
取PEG-1000(10.3g，10.3mmol)溶于甲苯(250mL)，油水分离器共沸除水。加入新鲜蒸馏的吡啶(0.83mL，10.3mmol)和二氯亚砜(7.3mL，103mmol)，75℃回流12h.冷却至室温，旋转蒸发除绝大部分溶剂，再溶于二氯甲烷，用无水碳酸钾干燥处理12h，过滤，将滤液再用中性三氧化二铝(20g，120℃活化2h)吸附处理，过滤，将滤液浓缩后用乙醚沉淀，并用二氯甲烷溶解，乙醚重沉淀一次，离心，真空干燥。
Cl-PEG-Cl→N3-PEG-N3
取Cl-PEG-Cl(7g，6.8mmol)溶于DMF(20mL)，加入叠氮化钠(7.7g，118mmol)，70℃回流搅拌24h。反应液冷却至室温后过滤，旋蒸除绝大部分DMF，再溶于二氯甲烷，过滤，浓缩滤液后，用乙醚沉淀，真空干燥。
N3-PEG-N3→H2N-PEG-NH2
取N3-PEG-N3(2.5g，2.4mmol)溶于THF(20mL)，加入三苯基磷(1.9g，7.1mmol)，加入三重蒸馏水(127.5u L，7.1mmol)。50℃氮气保护下回流36h，旋蒸除大部分有机溶剂，溶解三重蒸馏水中，4℃静置12h，过滤，滤液浓缩后，冷冻干燥。
H2N-PEG-NH2→Boc-N-PEG-NH2
取H2N-PEG-NH2(2.1g，2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷。再取Boc酸酐(481.2uL，2.1mmol)，溶于20mL二氯甲烷，然后6h内缓慢滴加入上述H2N-PEG-NH2溶液，氮气保护下室温搅拌12h，浓缩后乙醚中沉淀，离心，真空干燥，200-400目硅胶柱层析分离产物，洗脱液为氯仿/二氯甲烷。
实施例3：T-PEG-NH2中T靶向基团为半乳糖基的半乳糖基聚乙二醇胺Gal-PEG-NH2的合成
1.单Boc保护聚乙二醇二胺(Boc-PEG-NH2)的合成
取2.0922g(2.0922mmol)NH2-PEG-NH2溶于50mL CH2Cl2，再将0.4812mL(2.0922mmol)二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)和0.6956mL(4.8121mL)三乙胺(Et3N)溶于50mL CH2Cl2在30℃氮气保护下滴加入上述NH2-PEG-NH2溶液，反应48h后旋转蒸发除去绝大部分溶剂，再溶于少量CH2Cl2并在乙醚中重沉淀，离心后将固体真空干燥，然后通过硅胶柱层析色谱分离提纯，淋洗剂为CHCl3/CH3OH，比例为16/1。旋转蒸发除去绝大部分溶剂后真空干燥产物。
2半乳糖基聚乙二醇胺(Gal-PEG-NH2)的合成
取0.1778g(0.4966mmol)半乳糖酸溶于无水DMF中，氮气保护冰盐浴冷却至-15℃～-20℃，加入0.1024g(0.4966mmol)N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，于-15℃搅拌反应20min后，升至0℃反应15min，然后加入0.0572g(0.4966mmol)N-羟基琥珀酰亚胺，于0℃搅拌反应1h，在室温下搅拌反应12h，再加入Boc-PEG-NH20.4966g(0.4573mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂DMF旋转蒸发除去，再加入水溶解，过滤去不溶物，将滤液浓缩后用截留分子量为1000的透析72h后冷冻干燥。
实施例4：
同实施例1的试验方法，固定PEG的分子量为3400，改变PAMAM的代数，分别合成0.5代、1.5代、2.5代、3.5代、4.5、5.5代，实测载药量随代数的增加而增加，而粒径也随之增加，发现采用2.5代的PAMAM制得的肝靶向抗癌纳米前药系统粒径合适，粒径分布均匀，适合作为肝靶向载药系统。并可以预见根据生物医学需要改变纳米大分子前药的性质。
实施例5：
同实例1的试验方法，固定PAMAM的代数为2.5代，改变PEG的分子量，分别采用分子量为1000、2000、3400、5000、10000合成该树形聚合物前药，发现该纳米大分子前药粒径变化明显，随分子量的增加而增加，发现采用分子量为3400的PEG制得的肝靶向抗癌纳米前药系统粒径合适，粒径分布均匀，适合作为肝靶向载药系统。并可以预见根据生物医学需要改变纳米大分子前药的性质。
在上述实施例中，制得了粒径为40～150nm，的基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统。上述实施例仅用以说明本发明但并不局限于此，应该理解在不脱离本发明的精神范围内还可有多种变通或替换方案。
Claims (6)
1.一种基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统，其特征在于结构通式为：
T-PEG-PAMAM-(DOX)n
其中T为D-半乳糖，乳糖或肝癌靶向肽；PEG为分子量为1000～10000Da的聚乙二醇；PAMAM为树状支化系列代数聚合物；DOX为阿霉素；n为2的整数次方(n为2～64)；颗粒粒径为40～150nm。
2.如权利要求1所述的基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统的制备方法，其特征在于步骤如下：
第一步：以单取代聚乙二醇胺(HO-PEG-NH2)为核，氨基端用发散法反复和丙烯酸甲酯(MA)迈克尔加成，再和乙二胺(EDA)胺解，得到半数代端基为甲酯基的树形聚合物(HO-PEG-PAMAM)；羟基端和T缩合接上Gal靶向基团，得T-PEG-PAMAM；
第二步：将第一步得到的Gal-PEG-PAMAM和水合肼肼解反应，得到大量的酰肼基团，再和阿霉素(dox)反应，纯化得T-PEG-PAMAM-(DOX)n。
3.如权利要求2所述的基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统的制备方法，其特征在于第一步T-PEG-PAMAM的制备途径为：PEG两端羟基，经SOCl2氯代，NaN3叠氮化，三苯基磷氢化还原为两端氨基的聚乙二醇二胺(NH2-PEG-NH2)，再用Boc酸酐单保护氨基，纯化得到单Boc酸酐保护聚乙二醇胺，然后以一端未保护氨基和T缩合连接上T靶向基团；用三氟乙酸(TFA)脱Boc保护，再以这个端氨基为核发散法，反复和丙烯酸甲酯(MA)迈克尔加成，再和乙二胺(EDA)胺解，得T-PEG-PAMAM。
4.如权利要求2或者3中所述的基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统的制备方法，其特征在于T为D-半乳糖，乳糖或肝癌靶向肽。
5.一种基于树形聚合物靶向抗癌纳米前药系统在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
6.一种基于树形聚合物肝靶向抗癌纳米前药系统在制备治疗抗肝肿瘤药物中的应用。
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Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101870726A (zh) * | 2010-06-04 | 2010-10-27 | 臧林泉 | 一种多肽-顺铂偶合物及其制备方法与应用 |
| CN102120036A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-07-13 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法 |
| CN102188717A (zh) * | 2011-05-04 | 2011-09-21 | 浙江大学 | 一种自乳化阿霉素纳米药物及其制备方法 |
| CN102302782A (zh) * | 2011-07-08 | 2012-01-04 | 东华大学 | 一种肝癌细胞靶向的聚酰胺胺树状大分子载体的制备方法 |
| CN102397554A (zh) * | 2010-09-19 | 2012-04-04 | 复旦大学 | 一种肿瘤靶向双载药递释系统及其制备方法 |
| CN102504013A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-06-20 | 李雁 | 一种靶向抗癌转移化学药物padm及制备方法和用途 |
| CN103127525A (zh) * | 2013-02-27 | 2013-06-05 | 万礼 | 一种树状聚合物纳米给药载体靶向阿霉素及其制法 |
| CN103145976A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-06-12 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 用于细胞靶向基因载体的化合物及其应用 |
| CN103655587A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-03-26 | 苏州大学 | 一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统及其构建方法 |
| CN104548124A (zh) * | 2014-12-24 | 2015-04-29 | 湘潭大学 | 一种水溶性可降解的抗肿瘤前药及其制备方法 |
| CN106344930A (zh) * | 2015-07-16 | 2017-01-25 | 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 | 分子定点靶向和激活的短肽阿霉素的制备和用途 |
| CN107236100A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-10-10 | 西南大学 | 一种pH刺激响应性的线形二嵌段聚合前药的制备方法 |
| CN107417752A (zh) * | 2017-07-26 | 2017-12-01 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一类具有抗癌活性的化合物及其制备方法和应用 |
| CN107501542A (zh) * | 2017-08-25 | 2017-12-22 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法 |
| CN108314703A (zh) * | 2017-01-17 | 2018-07-24 | 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 | 分子定点靶向和激活的激酶抑制剂的制备和用途 |
| WO2018177055A1 (zh) * | 2017-03-30 | 2018-10-04 | 北京键凯科技股份有限公司 | 一种y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法 |
| WO2019104760A1 (zh) * | 2017-11-30 | 2019-06-06 | 江南大学 | 一种肝靶向共输送基因/药物的整合纳米系统及制备方法 |
| US10512605B2 (en) | 2017-11-30 | 2019-12-24 | Jiangnan University | Integrated nano system for liver-targeting co-delivery of genes/drugs and preparation method |
| CN110898223A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-03-24 | 江南大学 | 一种基于糖基金属框架材料的肝靶向治疗药物及制备方法 |
| EP3532532A4 (en) * | 2016-10-27 | 2020-06-03 | Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation | CARBON HYDRATE FUNCTIONALIZED NANOPARTICLES AND USES THEREOF |
| US11359089B2 (en) | 2017-03-30 | 2022-06-14 | Jenkem Technology Co., Ltd. (Beijing) | Method for preparing Y-branched hydrophilic polymer carboxylic acid derivative |
-
2008
- 2008-04-15 CN CNA2008100360410A patent/CN101259284A/zh active Pending
Cited By (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101870726B (zh) * | 2010-06-04 | 2013-02-13 | 臧林泉 | 一种多肽-顺铂偶合物及其制备方法与应用 |
| CN101870726A (zh) * | 2010-06-04 | 2010-10-27 | 臧林泉 | 一种多肽-顺铂偶合物及其制备方法与应用 |
| CN102397554A (zh) * | 2010-09-19 | 2012-04-04 | 复旦大学 | 一种肿瘤靶向双载药递释系统及其制备方法 |
| CN102120036B (zh) * | 2011-02-22 | 2013-07-24 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法 |
| CN102120036A (zh) * | 2011-02-22 | 2011-07-13 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法 |
| CN102188717A (zh) * | 2011-05-04 | 2011-09-21 | 浙江大学 | 一种自乳化阿霉素纳米药物及其制备方法 |
| CN102188717B (zh) * | 2011-05-04 | 2012-11-21 | 浙江大学 | 一种自乳化阿霉素纳米药物及其制备方法 |
| CN102302782A (zh) * | 2011-07-08 | 2012-01-04 | 东华大学 | 一种肝癌细胞靶向的聚酰胺胺树状大分子载体的制备方法 |
| CN102302782B (zh) * | 2011-07-08 | 2013-04-17 | 东华大学 | 一种肝癌细胞靶向的聚酰胺胺树状大分子载体的制备方法 |
| CN102504013A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-06-20 | 李雁 | 一种靶向抗癌转移化学药物padm及制备方法和用途 |
| CN102504013B (zh) * | 2011-09-28 | 2014-03-26 | 李雁 | 一种靶向抗癌转移化学药物padm及制备方法和用途 |
| CN103145976B (zh) * | 2012-01-13 | 2015-11-18 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 用于细胞靶向基因载体的化合物及其应用 |
| CN103145976A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-06-12 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 用于细胞靶向基因载体的化合物及其应用 |
| CN103127525B (zh) * | 2013-02-27 | 2015-10-28 | 万礼 | 一种树状聚合物纳米给药载体靶向阿霉素及其制法 |
| CN103127525A (zh) * | 2013-02-27 | 2013-06-05 | 万礼 | 一种树状聚合物纳米给药载体靶向阿霉素及其制法 |
| CN103655587A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-03-26 | 苏州大学 | 一种具高度肿瘤识别和环境响应释药能力的树状聚合物递药系统及其构建方法 |
| CN104548124A (zh) * | 2014-12-24 | 2015-04-29 | 湘潭大学 | 一种水溶性可降解的抗肿瘤前药及其制备方法 |
| CN106344930A (zh) * | 2015-07-16 | 2017-01-25 | 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 | 分子定点靶向和激活的短肽阿霉素的制备和用途 |
| CN106344930B (zh) * | 2015-07-16 | 2021-08-17 | 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 | 分子定点靶向和激活的短肽阿霉素的制备和用途 |
| EP3532532A4 (en) * | 2016-10-27 | 2020-06-03 | Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation | CARBON HYDRATE FUNCTIONALIZED NANOPARTICLES AND USES THEREOF |
| US11801309B2 (en) | 2016-10-27 | 2023-10-31 | Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation | Carbohydrate-functionalized nanoparticles and uses thereof |
| CN108314703B (zh) * | 2017-01-17 | 2022-02-01 | 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 | 分子定点靶向和激活的激酶抑制剂的制备和用途 |
| CN108314703A (zh) * | 2017-01-17 | 2018-07-24 | 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 | 分子定点靶向和激活的激酶抑制剂的制备和用途 |
| US11078232B2 (en) | 2017-01-17 | 2021-08-03 | Yafei Shanghai Biology Medicine Science & Technology Co. Ltd. | Preparation and use of molecular site targeted and activated kinase inhibitor |
| WO2018177055A1 (zh) * | 2017-03-30 | 2018-10-04 | 北京键凯科技股份有限公司 | 一种y型分支的亲水性聚合物羧酸衍生物的制备方法 |
| US11359089B2 (en) | 2017-03-30 | 2022-06-14 | Jenkem Technology Co., Ltd. (Beijing) | Method for preparing Y-branched hydrophilic polymer carboxylic acid derivative |
| CN107236100B (zh) * | 2017-06-21 | 2019-03-29 | 西南大学 | 一种pH刺激响应性的线形二嵌段聚合前药的制备方法 |
| CN107236100A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-10-10 | 西南大学 | 一种pH刺激响应性的线形二嵌段聚合前药的制备方法 |
| CN107417752B (zh) * | 2017-07-26 | 2020-05-05 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一类具有抗癌活性的化合物及其制备方法和应用 |
| CN107417752A (zh) * | 2017-07-26 | 2017-12-01 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一类具有抗癌活性的化合物及其制备方法和应用 |
| CN107501542A (zh) * | 2017-08-25 | 2017-12-22 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法 |
| US10512605B2 (en) | 2017-11-30 | 2019-12-24 | Jiangnan University | Integrated nano system for liver-targeting co-delivery of genes/drugs and preparation method |
| WO2019104760A1 (zh) * | 2017-11-30 | 2019-06-06 | 江南大学 | 一种肝靶向共输送基因/药物的整合纳米系统及制备方法 |
| CN110898223A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-03-24 | 江南大学 | 一种基于糖基金属框架材料的肝靶向治疗药物及制备方法 |
| WO2021114605A1 (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-17 | 江南大学 | 一种基于糖基金属框架材料的肝靶向治疗药物及制备方法 |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Open date: 20080910 |