CN107501542A - 一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种小分子PEG衍生物一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯(NH2‑PEG‑NHBoc)的制备方法，该制备方法以单分散的双羟基聚乙二醇为原料，将其两端的羟基经过一系列反应分别转换为氨基和氨基甲酸叔丁酯；该制备方法优化了小分子PEG的合成路线，使得产品的提纯变得更为简单，反应条件温和，纯化容易，提高了小分子PEG的收率和纯度。

Description

一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁 酯的制备方法。
背景技术
聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发 生加成聚合而得到的一类高分子的水溶性聚醚，具有无腐蚀性，无刺激性，无抗 原性和免疫原性，生物相容性好，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低 细胞粘附性，并且已经获得FDA批准使用。
然而，未改性的PEG本身不可用作试剂，因为它的端羟基的反应性有限。 因此，为了制备有用的PEG试剂，必须对端羟基改性，使之成为更具有反应性的 基团。根据现有技术的方法，首先以烷基醚或其他非反应性官能团形式封其一端 羟基，然后将未封端的端羟基转化成亲电中心，例如活化的羧酸酯，从而将新的 官能团施加到端羟基上。或者，施加官能团到一个端羟基上，并分离单官能化PEG 与未改性PEG、双官能化PEG的混合物。
双官能团PEG试剂是在PEG分子的两个末端上含有反应性基团。这些双 官能试剂在PEG的两个末端上可含有相同的反应性基团(即均双官能团PEG试剂) 或不同基团(即杂双官能团PEG试剂)。相对于均双官能团PEG试剂，杂双官能团 PEG试剂提供的优点在于，杂双官能团PEG试剂的每一官能团可与每一端基上的 不同分子形成共价连接。在这一反应中，两个单独的分子通过PEG聚合物连接。 然而，在PEG分子的每一末端上希望连上不同官能团(即杂双官能团PEG试剂) 时，合成双官能团PEG试剂变得复杂。故而开发系列简便的双官能团PEG试剂对 于国内生物医药，材料等领域的发展具有积极的促进作用。
其中，一端连有端氨基另一端接有甲酸叔丁酯的聚乙二醇衍生物作为一 种双官能团PEG试剂，在化学合成领域、药物应用领域、材料合成领域等得到广 泛的应用，现有技术中制备得到端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的合成制备方 法，都是通过将甲酸叔丁酯基加成到双端氨基聚乙二醇的一端得到，但是双端氨 基聚乙二醇原料昂贵，制备得到端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的过程中，带有 甲酸叔丁酯基的原料需要消耗摩尔量为10倍的双端氨基聚乙二醇进行，故而成本 高，且操作过程不易控制；此外，通过该反应制得最终产物后，由于双氨基聚乙 二醇极性大，在水相中难以进行分离，易带入水相中的杂质。
发明内容
本发明提供了一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯(NH2-PEG-NHBoc， n＝1-12)的制备方法，解决了现有技术中存在的原料利用率低，产率较低，后处 理困难，不利于生产的问题，该制备方法优化了小分子PEG的合成路线，使得产 品的提纯变得更为简单，提高了小分子PEG的收率和纯度。
一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以 下步骤：1)将单分散的双羟基聚乙二醇在第一有机溶剂存在的条件下通过磺酰 化反应制得中间体A：2)中间体A在第二有机溶剂存在 的条件下加入叠氮化钠进行叠氮反应制得中间体B:3)将中 间体B在第三有机溶剂存在的条件下加入三苯基膦进行还原反应得到中间体C： 4)将中间体C在第四有机溶剂存在的条件下，加入二碳酸二 叔丁酯和碱反应得到中间体D：5)将得到的中间体D在第 五有机溶剂存在的条件下，加入Pd/C催化剂，反应得到终产品端氨基聚乙二醇氨 基甲酸叔丁酯：其中双羟基聚乙二醇的分子式为： n为1-12的整数。
进一步地，所述第一有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氧六环中的一种； 所述第二有机溶剂为DMF、乙醇中的一种；所述第三有机溶剂为乙酸乙酯；所 述第四有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氧六环中的一种；所述第五有机溶剂为甲 醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种。
更进一步地，所述步骤1)中的磺酰化反应是将双羟基聚乙二醇、碱溶 于第一有机溶剂中，滴加RCl溶液，反应得到中间体A，其中R为甲磺酸基、 对甲苯磺酸基、对硝基苯磺酸基中的一种。
进一步地，所述碱为三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种。
更进一步地，所述双羟基聚乙二醇、RCl的摩尔比为1:2-2.5。
再进一步地，所述步骤1)中的磺酰化反应是于温度为20℃-30℃，反 应时间为10-12h的条件下进行的。
进一步地，所述步骤3)中的中间体B与三苯基膦的摩尔比为:1:1-1.5。
更进一步地，所述步骤3)中由中间体B得到中间体C的反应是于温度 为20℃-25℃，反应时间为10-12h的条件下进行的。
更进一步地，所述步骤4)中的中间体C与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为 1:1-1.5。
再进一步地，所述中间体C与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.2。
该制备方法的路线如下：
，
其中n为1-12的整数。
本发明具有以下有益效果：
1.双羟基聚乙二醇原料廉价易得，节约成本。
2.本发明由双羟基聚乙二醇为起始原料，通过一系列反应制得中间体C，即叠氮 聚乙二醇氨基其极性小，容易在水相中进行分离，利于萃取提纯，使得产品的纯 化简单，提高最终产品的纯度。
3.中间体C与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.2，相对于现有技术中消耗10倍当量 的双端氨基聚乙二醇来制得最终产物的路线来讲，大大提高了原子利用率。
附图说明
图1为实施例1的得到的端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的核磁氢谱 图。
图2为实施例4的得到的端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，所述端 氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯为小分子PEG衍生物，其分子式为：
其中n为1-12的整数，制备其端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁 酯的方法，主要包括以下步骤：1)于反应温度为20℃-30℃，反应时间为10-12h 的条件下，将单分散的小分子PEG和碱溶于第一有机溶剂中，然后滴加RCl的溶 液，反应得到中间体A：碱为三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一 种；第一有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氧六环中的一种；2)将步骤1)得到 的中间体A溶于第二有机溶剂中，加入叠氮化钠，反应得到中间体B： 所述第二有机溶剂为DMF、乙醇中的一种；3)于温度为20℃-25℃， 反应的时间为10-12h的条件下，将步骤2)得到的中间体B溶于第三有机溶剂中， 加入三苯基膦，反应得到中间体C：第三有机溶剂为乙酸乙酯；4) 将步骤3)得到的中间体C溶于第一有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯和碱，反 应得到中间体D：5)将步骤4)得到的中间体D溶于第四有 机溶剂中，加入Pd/C，反应得到终产品：第四有机溶剂为甲 醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种；其中PEG的分子式为：其 中n为1-12的整数，R为甲磺酸基、对甲苯磺酸基、对硝基苯磺酸基中的一种。
实施例1
(1)将50g二甘醇，105g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，搅拌，称取198g对甲 苯磺酰氯溶于250ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，20℃ 温度下反应12h。TLC显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机 相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到175g中间体A，产率：89％。核磁数据 如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.792(d，J＝8.4Hz，4H)；7.350(d， J＝8.4Hz，4H)；4.158(t，J＝4.4Hz，4H)；3.702～3.567(m，4H)；2.435(s，6H)；
(2)将步骤(1)得到的175g中间体A加入到400ml乙醇中，再加入68.6g叠氮化 钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二 氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到60g中间体B,产率：91％。 核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.740～3.542(m，4H)；3.342(t， J＝4.8Hz，4H)；
(3)将步骤(2)得到的60g中间体B加入到300ml 2MHCl中，再冰水浴条件滴加 入300ml溶有100g三苯基膦的乙酸乙酯溶液，20℃温度下反应12h。反应结束，加 入200ml乙酸乙酯，分液，200ml二氯甲烷洗，调pH为10，再用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到35.5g中间体C,产率：71％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.696～3.669(m，2H)；3.562～3.533(m，2H)； 3.418(t，J＝4.4Hz，2H)；2.918(t，J＝4.8Hz，2H)；1.806(s，2H)；
(4)将步骤(3)得到的35.5g中间体C加入到250ml二氯甲烷中，再加入89.4g二 碳酸二叔丁酯和47g三乙胺，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得 到53.4g中间体D,产率：85％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.686～3.671(m，2H)；3.552～3.538(m，2H)；3.412(t，J＝4.4Hz，2H)；2.915(t， J＝4.8Hz，2H)；1.406(s，9H)；
(5)将步骤(4)得到的53.4g中间体D加入到400ml甲醇中，再加入6gPd/C，并 室温搅拌12h。反应结束，抽滤，旋干，得到43.1g终产品,产率：91％。核磁数 据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.493～3.430(m，4H)；3.301(t，J ＝5.2Hz，2H)；2.836(t，J＝5.2Hz，2H)；1.410(s，9H)。
实施例2
(1)将50g二甘醇，82g吡啶加入到500ml乙腈中，搅拌，称取198g对甲苯磺酰氯 溶于250ml乙腈，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，30℃温度下反应12h。 TLC显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后 经过柱层析分离纯化得到170g中间体A，产率：88％。核磁数据如下：1HNMR (400MHz，CDCl3)：δ：7.782(d，J＝8.4Hz，4H)；7.356(d，J＝8.4Hz，4H)； 4.156(t，J＝4.4Hz，4H)；3.710～3.568(m，4H)；2.434(s，6H)；
(2)将步骤(1)得到的170g中间体A加入到400ml乙醇中，再加入66.6g叠氮化 钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二 氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到58g中间体B,产率：91％。 核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.742～3.542(m，4H)；3.339(t， J＝4.8Hz，4H)；
(3)将步骤(2)得到的58g中间体B加入到300ml 2MHCl中，再冰水浴条件滴加 入300ml溶有97g三苯基膦的乙酸乙酯溶液，30℃温度下反应12h。反应结束，加 入200ml乙酸乙酯，分液，200ml二氯甲烷洗，调pH为10，再用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到36g中间体C,产率：74％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.688～3.655(m，2H)；3.560～3.533(m，2H)； 3.413(t，J＝4.4Hz，2H)；2.928(t，J＝4.8Hz，2H)；1.801(s，2H)；
(4)将步骤(3)得到的36g中间体C加入到250ml乙腈中，再加入66g二碳酸二 叔丁酯和32g吡啶，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml二氯甲 烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到56g 中间体D,产率：88％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.681～ 3.671(m，2H)；3.553～3.528(m，2H)；3.411(t，J＝4.4Hz，2H)；2.910(t，J ＝4.8Hz，2H)；1.410(s，9H)；
(5)将步骤(4)得到的56g中间体D加入到400ml乙醇中，再加入6gPd/C，并室 温搅拌12h。反应结束，抽滤，旋干，得到42g终产品,产率：85％。核磁数据如 下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.493～3.430(m，4H)；3.301(t，J＝5.2Hz， 2H)；2.836(t，J＝5.2Hz，2H)；1.410(s，9H)。
实施例3
(1)将50g二甘醇，41g氢氧化钠加入到500ml二氧六环中，搅拌，称取225g对甲 苯磺酰氯溶于250ml乙腈二氧六环，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕， 25℃温度下反应10h。TLC显示反应结束，加400ml水洗，二氯甲烷萃取，分液， 无水硫酸钠干燥有机相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到150g中间体A，产 率：77％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.783(d，J＝8.4Hz， 4H)；7.366(d，J＝8.4Hz，4H)；4.146(t，J＝4.4Hz，4H)；3.713～3.560(m， 4H)；2.435(s，6H)；
(2)将步骤(1)得到的150g中间体A加入到400mlDMF中，再加入58.8g叠氮化 钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入400ml水，用500ml二 氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到50g中间体B,产率：89％。 核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.739～3.542(m，4H)；3.336(t， J＝4.8Hz，4H)；
(3)将步骤(2)得到的50g中间体B加入到300ml 2MHCl中，再冰水浴条件滴加 入300ml溶有126.3g三苯基膦的乙酸乙酯溶液，25℃温度下反应10h。反应结束， 加入200ml乙酸乙酯，分液，200ml二氯甲烷洗，调pH为10，再用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到31g中间体C,产率：75％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.678～3.650(m，2H)；3.563～3.533(m，2H)； 3.423(t，J＝4.4Hz，2H)；2.948(t，J＝4.8Hz，2H)；1.802(s，2H)；
(4)将步骤(3)得到的31g中间体C加入到250ml二氧六环中，再加入77.9g二碳 酸二叔丁酯和14g氢氧化钠的水溶液，并室温搅拌10h。反应结束，加入700ml水， 用500ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分 离纯化得到46g中间体D,产率：84％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)： δ3.679～3.671(m，2H)；3.550～3.528(m，2H)；3.421(t，J＝4.4Hz，2H)； 2.915(t，J＝4.8Hz，2H)；1.405(s，9H)；
(5)将步骤(4)得到的46g中间体D加入到400ml乙酸乙酯中，再加入5gPd/C， 并室温搅拌12h。反应结束，抽滤，旋干，得到36g终产品,产率：88％。核磁数 据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.495～3.430(m，4H)；3.302(t，J ＝5.2Hz，2H)；2.830(t，J＝5.2Hz，2H)；1.407(s，9H)。
实施例4
(1)将50g四甘醇，65g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，搅拌，称取98.4g对甲 苯磺酰氯溶于250ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，20℃ 温度下反应12h。TLC显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机 相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到119g中间体A，产率：92％。核磁数据 如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.792(d，J＝8.4Hz，4H)；7.351(d， J＝8.4Hz，4H)；4.152(t，J＝4.4Hz，4H)；3.702～3.560(m，12H)；2.435(s， 6H)。
(2)将步骤(1)得到的119g中间体A加入到400ml乙醇中，再加入38.5g叠氮化 钠，升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二 氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到52g中间体B,产率：90％。 核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.740～3.545(m，12H)；3.332(t， J＝4.8Hz，4H)；
(3)将步骤(2)得到的52g中间体B加入到300ml 2MHCl中，再冰水浴条件滴加 入300ml溶有56g三苯基膦的乙酸乙酯溶液，20℃温度下反应12h。反应结束，加 入200ml乙酸乙酯，分液，200ml二氯甲烷洗，调pH为10，再用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到34g中间体C,产率：75％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.695～3.669(m，2H)；3.552～3.534(m，10H)； 3.428(t，J＝4.4Hz，2H)；2.920(t，J＝4.8Hz，2H)；1.809(s，2H)；
(4)将步骤(3)得到的34g中间体C加入到250ml二氯甲烷中，再加入40g二碳 酸二叔丁酯和23g三乙胺，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得 到42g中间体D,产率：86％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.687～ 3.671(m，10H)；3.552～3.535(m，2H)；3.410(t，J＝4.4Hz，2H)；2.912(t， J＝4.8Hz，2H)；1.402(s，9H)；
(5)将步骤(4)得到的42g中间体D加入到400ml甲醇中，再加入4.5gPd/C，并 室温搅拌12h。反应结束，抽滤，旋干，得到34g终产品,产率：91％。核磁数据 如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.490～3.431(m，12H)；3.312(t，J ＝5.2Hz，2H)；2.830(t，J＝5.2Hz，2H)；1.411(s，9H)。
实施例5
(1)将50g八甘醇，34g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，搅拌，称取57g对甲苯 磺酰氯溶于250ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，20℃温 度下反应12h。TLC显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相， 旋干，然后经过柱层析分离纯化得到82g中间体A，产率：90％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.792(d，J＝8.4Hz，4H)；7.351(d，J＝8.4Hz， 4H)；4.148(t，J＝4.4Hz，4H)；3.702～3.560(m，28H)；2.435(s，6H)；
(2)将步骤(1)得到的82g中间体A加入到400ml乙醇中，再加入19.6g叠氮化钠， 升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二氯甲 烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到46g中间体B,产率：91％。核 磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.739～3.545(m，28H)；3.334(t， J＝4.8Hz，4H)；
(3)将步骤(2)得到的46g中间体B加入到300ml 2MHCl中，再冰水浴条件滴加 入300ml溶有29g三苯基膦的乙酸乙酯溶液，20℃温度下反应12h。反应结束，加 入200ml乙酸乙酯，分液，200ml二氯甲烷洗，调pH为10，再用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到33g中间体C,产率：76％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.690～3.668(m，2H)；3.542～3.524(m，26H)； 3.423(t，J＝4.4Hz，2H)；2.922(t，J＝4.8Hz，2H)；1.812(s，2H)；
(4)将步骤(3)得到的33g中间体C加入到250ml二氯甲烷中，再加入22g二碳 酸二叔丁酯和13g三乙胺，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得 到36g中间体D,产率：88％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.679～ 3.661(m，26H)；3.552～3.530(m，2H)；3.403(t，J＝4.4Hz，2H)；2.904(t， J＝4.8Hz，2H)；1.401(s，9H)；
(5)将步骤(4)得到的36g中间体D加入到400ml甲醇中，再加入4gPd/C，并室 温搅拌12h。反应结束，抽滤，旋干，得到29.5g终产品,产率：87％。核磁数据 如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.490～3.433(m，28H)；3.316(t，J ＝5.2Hz，2H)；2.824(t，J＝5.2Hz，2H)；1.414(s，9H)。
实施例6
(1)将50g十甘醇，28g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，搅拌，称取46g对甲苯 磺酰氯溶于250ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，20℃温 度下反应12h。TLC显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机相， 旋干，然后经过柱层析分离纯化得到78g中间体A，产率：94％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.790(d，J＝8.4Hz，4H)；7.353(d，J＝8.4Hz， 4H)；4.145(t，J＝4.4Hz，4H)；3.702～3.560(m，36H)；2.435(s，6H)；
(2)将步骤(1)得到的78g中间体A加入到400ml乙醇中，再加入16g叠氮化钠， 升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二氯甲 烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到48g中间体B,产率：93％。核 磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.735～3.541(m，36H)；3.330(t， J＝4.8Hz，4H)；
(3)将步骤(2)得到的48g中间体B加入到300ml 2MHCl中，再冰水浴条件滴加 入300ml溶有29.7g三苯基膦的乙酸乙酯溶液，20℃温度下反应12h。反应结束， 加入200ml乙酸乙酯，分液，200ml二氯甲烷洗，调pH为10，再用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到34g中间体C,产率：75％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.552～3.524(m，36H)；3.420(t，J＝4.4Hz， 2H)；2.918(t，J＝4.8Hz，2H)；1.810(s，2H)；
(4)将步骤(3)得到的34g中间体C加入到250ml二氯甲烷中，再加入18.5g二碳 酸二叔丁酯和10.6g三乙胺，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得 到36.5g中间体D,产率：89％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.582～ 3.530(m，36H)；3.405(t，J＝4.4Hz，2H)；2.905(t，J＝4.8Hz，2H)；1.401(s， 9H)；
(5)将步骤(4)得到的36.5g中间体D加入到400ml甲醇中，再加入4gPd/C，并 室温搅拌12h。反应结束，抽滤，旋干，得到31g终产品,产率：89％。核磁数据 如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.493～3.413(m，36H)；3.326(t，J ＝5.2Hz，2H)；2.820(t，J＝5.2Hz，2H)；1.411(s，9H)。
实施例7
(1)将50g十二甘醇，23g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，搅拌，称取38.5g对 甲苯磺酰氯溶于250ml二氯甲烷，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕，20℃ 温度下反应12h。TLC显示反应结束，加400ml水洗，分液，无水硫酸钠干燥有机 相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得到74g中间体A，产率：94％。核磁数据如 下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.790(d，J＝8.4Hz，4H)；7.353(d，J ＝8.4Hz，4H)；4.149(t，J＝4.4Hz，4H)；3.712～3.560(m，44H)；2.433(s， 6H)；
(2)将步骤(1)得到的74g中间体A加入到400ml乙醇中，再加入14g叠氮化钠， 升温到80℃，搅拌10h。反应结束，冷却至室温，加入200ml水，用500ml二氯甲 烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，得到48g中间体B,产率：93％。核 磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.755～3.548(m，44H)；3.331(t， J＝4.8Hz，4H)；
(3)将步骤(2)得到的48g中间体B加入到300ml 2MHCl中，再冰水浴条件滴加 入300ml溶有21g三苯基膦的乙酸乙酯溶液，20℃温度下反应12h。反应结束，加 入200ml乙酸乙酯，分液，200ml二氯甲烷洗，调PH为10，再用二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥有机相，旋干，得到35g中间体C,产率：77％。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.555～3.520(m，44H)；3.422(t，J＝4.4Hz， 2H)；2.930(t，J＝4.8Hz，2H)；1.815(s，2H)；
(4)将步骤(3)得到的35g中间体C加入到250ml二氯甲烷中，再加入21g二碳 酸二叔丁酯和9.3g三乙胺，并室温搅拌12h。反应结束，加入700ml水，用500ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥二氯甲烷相，旋干，然后经过柱层析分离纯化得 到38g中间体D,产率：92％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.582～ 3.530(m，36H)；3.405(t，J＝4.4Hz，2H)；2.905(t，J＝4.8Hz，2H)；1.401(s， 9H)；
(5)将步骤(4)得到的38g中间体D加入到400ml甲醇中，再加入4gPd/C，并室 温搅拌12h。反应结束，抽滤，旋干，得到34g终产品,产率：93％。核磁数据如 下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：3.495～3.410(m，44H)；3.320(t，J＝5.2Hz， 2H)；2.822(t，J＝5.2Hz，2H)；1.415(s，9H)。

Claims (10)

1.一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将单分散的双羟基聚乙二醇在第一有机溶剂存在的条件下通过磺酰化反应制得中间体A：2)中间体A在第二有机溶剂存在的条件下加入叠氮化钠进行叠氮反应制得中间体B:3)将中间体B在第三有机溶剂存在的条件下加入三苯基膦进行还原反应得到中间体C：4)将中间体C在第四有机溶剂存在的条件下，加入二碳酸二叔丁酯和碱反应得到中间体D：5)将得到的中间体D在第五有机溶剂存在的条件下，加入Pd/C催化剂，反应得到终产品端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯：其中双羟基聚乙二醇的分子式为：n为1-12的整数。
2.根据权利要求1所述的一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氧六环中的一种；所述第二有机溶剂为DMF、乙醇中的一种；所述第三有机溶剂为乙酸乙酯；所述第四有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氧六环中的一种；所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的磺酰化反应是将双羟基聚乙二醇、碱溶于第一有机溶剂中，滴加RCl溶液，反应得到中间体A，其中R为甲磺酸基、对甲苯磺酸基、对硝基苯磺酸基中的一种。
4.根据权利要求1或3所述的一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述双羟基聚乙二醇、RCl的摩尔比为1:2-2.5。
6.根据权利要求5所述的一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的磺酰化反应是于温度为20℃-30℃，反应时间为10-12h的条件下进行的。
7.根据权利要求1或5或6所述的一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的中间体B与三苯基膦的摩尔比为:1:1-1.5。
8.根据权利要求7所述的一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中由中间体B得到中间体C的反应是于温度为20℃-25℃，反应时间为10-12h的条件下进行的。
9.根据权利要求8所述的一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的中间体C与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-1.5。
10.根据权利要求9所述的一种端氨基聚乙二醇氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述中间体C与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.2。
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