CN107236015A

CN107236015A - 一种醋酸阿比特龙还原杂质及其制备方法

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Publication number: CN107236015A
Application number: CN201710453011.9A
Authority: CN
Inventors: 杨军; 刘宇晶; 胡长欣; 张涛; 雷文贵; 潘俊辛; 吴彤; 宋波
Original assignee: GANSU LANYAO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: GANSU LANYAO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2017-06-15
Filing date: 2017-06-15
Publication date: 2017-10-10

Abstract

本发明公开了一种醋酸阿比特龙还原杂质及其制备方法，该杂质为17‑（3‑吡啶基）雄甾‑3β‑乙酰氧基，其制备方法包括以下步骤：以去氢表雄酮作为起始物料，用钯碳催化氢化得到(3β)‑3‑羟基‑17‑甾酮，然后用水合肼反应得到17‑亚肼基‑雄甾‑3β‑醇，碘取代得到17‑碘‑雄甾‑3β‑醇，钯催化下与硼烷试剂反应得到17‑（3‑吡啶基）雄甾‑3β‑醇，醋酸酐乙酰化得到醋酸阿比特龙还原杂质17‑（3‑吡啶基）雄甾‑3β‑乙酰氧基。

Description

一种醋酸阿比特龙还原杂质及其制备方法

技术领域

本发明专利涉及化学医药领域，特别是涉及一种醋酸阿比特龙还原杂质的制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate），化学名为（3β）-17-（3-（吡啶基）-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，结构式如下所示：

醋酸阿比特龙由美国Centocor Ortho公司研发的治疗前列腺癌药物，商品名为Zytiga；国际上目前拥有醋酸阿比特龙合成工艺的企业为数不多。Zytiga分别于2011年4月和2011年9月获得了美国FDA及欧盟EMA的批准，2015年8月18日Patheon Inc.在中国上市。

醋酸阿比特龙是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17（17α-羟化酶和C17,20-裂解酶）的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成，对转移性去势抵抗性前列腺癌有显著疗效。

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来我国前列腺癌的发病率呈上升趋势，而且发现时已多属中晚期。研究表明雄激素在前列腺癌的发生发展过程中具有重要作用，阿比特龙可引起前列腺特异性抗原缓解和持续客观缓解，具有显著的抗肿瘤作用。

醋酸阿比特龙的制备方法公开于专利CN101044155B、CN103864878A、CN103421073B、CN103570791A 、CN103665085B、CN102816200B、CN104558091A、CN105646636A、CN102030798B等，其中主要分为两条路线：其中一条以脱氢表雄酮为原料，先后通过乙酰化、磺酰化、钯催化与硼烷试剂偶联得到醋酸阿比特龙；另外一条路线以脱氢表雄酮为原料，先后通过水合肼还原、碘取代、钯催化与硼烷试剂偶联、乙酰化得到醋酸阿比特龙，具体反应式如下：

其中第一步反应用水合肼还原时容易将甾体上C5和C6的双键进行还原，产生如下杂质：

本领域技术人员熟知原料药中杂质含量对人体用药安全有显著影响，因此在商业化生产时必须控制原料药杂质含量，原料药中杂质限度越低越好。为了保证商业化产品质量，需对生产过程中产生的工艺杂质进行结构鉴定、寻找杂质产生原因和控制去除方法。

发明内容

本发明的目的是公开一种醋酸阿比特龙还原杂质的制备方法。通过对该还原杂质的研究：了解其化学结构、合成途径、寻找杂质产生原因及其控制去除方法，制备出高纯度的原料药，保证患者用药安全。

实现本发明的技术方案如下：

如化学式（1）所示的醋酸阿比特龙还原杂质17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基

如化学式（1）所示的醋酸阿比特龙还原杂质的制备方法：以去氢表雄酮作为起始物料，用钯碳催化氢化得到化学式（2）所示的(3β)-3-羟基-17-甾酮，然后用水合肼反应得到化学式（3）所示的17-亚肼基-雄甾-3β-醇，碘取代得到化学式（4）所示的17-碘-雄甾-3β-醇，钯催化下与硼烷试剂反应得到化学式（5）所示17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇，醋酸酐乙酰化得到化学式（1）所示的醋酸阿比特龙还原杂质17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基；其合成路线如下:

其中，第一步反应中钯碳的钯含量为0.01%-50%，氢气压力为0.1MPa-10MPa，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃；用于反应的溶剂采用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第二步反应水合肼与化学式（2）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃。用于反应的溶剂采用水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第三步反应碘与化学式（3）摩尔比为0.1-10，四甲基胍与化学式（3）摩尔比为0.1-10，N-甲基吡咯烷酮与化学式（3）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为零下10℃-100℃。用于反应的溶剂采用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第四步反应二乙基3-吡啶基硼烷与化学式（4）摩尔比为0.1-10。钯催化剂选择醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二（三苯基膦）钯或钯碳。碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶。四丁基氟化铵与化学式（4）摩尔比为0.1-10。反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃。用于反应的溶剂采用水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯。

第五步反应醋酸酐与化学式（5）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-140℃。碱种类优选有机碱，如吡啶、哌啶、三乙胺、乙二胺。用于反应的溶剂采用二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯。

本发明通过对该还原杂质的研究：了解其化学结构、合成途径、寻找杂质产生原因及其控制去除方法，制备出高纯度的原料药，保证患者用药安全。

附图说明

图1 为本发明还原杂质的¹H核磁图。

具体实施方式

本发明通过下列实施例进一步更详细加以说明，然而，本发明并不限于此。

其中核磁检测方法为：

仪器型号：AVANCE III 500 BRUKER A&T Center BNU

氘代试剂：氘代氯仿

扫描次数：16次

其中HPLC检测方法为：

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Prontosil 120-3-C18-ace-EPS，150×3.0mm，3.0µm），以0.01mol/L醋酸铵溶液为流动相A，乙腈为流动相B，乙醇为流动相C，照下表进行梯度洗脱，流速为每分钟0.45ml；检测波长为254nm，柱温为15℃。

测定方法：取本品10mg，精密称定，置20ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。BAR-I01出峰时间约为41分钟。

一种醋酸阿比特龙还原杂质的制备方法，

1）中间体(3β)-3-羟基-17-甾酮的制备

在250 mL氢化釜中加入去氢表雄酮（7.41 g，25.69 mmol），乙醇（20 mL），5%钯碳（0.38g），置换氢气三次后，压力加到1.5 MPa，搅拌加热至60 ℃反应48 h。TLC监测，反应完毕。硅藻土抽滤，得到的固体在40℃下真空干燥，得到的类白色固体 (3β)-3-羟基-17-甾酮（7.16g）。¹H-NMR(CDCl₃)：3.592（s,1H）,3.201-3.165（m,1H）,2.227-1.092(m，28H)。LC-MS：m/z =291.5 [M+H]⁺。

2）中间体17-亚肼基-雄甾-3β-醇的制备：

取(3β)-3-羟基-17-甾酮7.15g用20ml乙醇溶解后加入水合肼（4.5 g， 71.94mmol），加热回流4 h，TLC监测，反应完毕。反应液降至室温，倒入大量的冰水（60 ml）中，析出白色固体，抽滤，得到的固体乙腈（40 ml）打浆，抽滤，得到的固体在40 ℃下真空干燥，得到类白色固体17-亚肼基-雄甾-3β-醇（7.00 g）。¹H-NMR(CDCl₃)：7.078（s,1H）,3.579（s,1H）,3.198-3.146(m，1H)，2.912-2.812（m,2H）,1.798-1.002(m，27H)。LC-MS：m/z =305.7 [M+H]⁺。

3）中间体17-碘-雄甾-3β-醇的制备：

在250 mL三口瓶中加入碘单质（12.25 g，48.28 mmol），四氢呋喃（70 mL），降温至0℃，滴加四甲基胍（11.92 g，103.47 mmol），控制温度在0 ℃。滴加完毕后，搅拌0.5 h，滴加17-亚肼基-雄甾-3β-醇（7.00 g，22.99 mmol）的四氢呋喃溶液（70 mL），保持温度在0 ℃，滴加完毕后继续搅拌反应1 h。抽滤反应液，有机相浓缩至干，加入N-甲基吡咯烷酮（7 mL），加热至80 ℃，反应8 h。冷却至室温，加入水（70 mL）和二氯甲烷（140 mL），稀盐酸调节水相pH至3-4，分液，有机相用饱和碳酸氢钠（2*70 mL）洗涤，分液，有机相加入饱和硫代硫酸钠溶液（70 mL）搅拌1 h，分液。有机相用饱和食盐水（70 mL）洗，有机相分液后无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩至干，加入乙醇（50 mL）回流，溶清后加入水（10 mL），大量的白色固体析出，加热回流1 h，室温析晶，抽滤，得到的固体40 ℃减压干燥得到17-碘-雄甾-3β-醇（6.61 g）。¹H-NMR(CDCl₃)：6.476-6.382（m,1H）,3.725（s,1H）,3.224-3.036(m，1H)，2.352-2.330（m,2H）,1.702-0.892(m，24H)。LC-MS：m/z =401.1 [M+H]⁺。

4）中间体17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇的制备：

在100 mL单口瓶中加入17-碘-雄甾-3β-醇（6.52 g），二乙基3-吡啶基硼烷（2.87 g，19.54 mmol），四丁基氟化铵（4.26 g， 16.29 mmol），二（三苯基膦）二氯化钯（115 mg，0.16 mmol），碳酸钠（5.18 g， 48.87 mmol），水（25 mL）和乙二醇二甲醚（65 mL），氮气保护，加热至80 ℃，反应4 h，TLC检测，反应完毕。反应液降至室温后，加入水（20 mL），析出大量固体，抽滤，40 ℃真空干燥得到17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇（4.10g）。¹H-NMR(CDCl₃)：8.472（s,1H）,8.339-8.324（d,1H）,7.732-7.702（m,1H）,7.292-7.282（m,1H）,5.991-5.982（m,1H）,3.515（d,1H）,2.124-2.040(m，4H)，1.754-1.734（m,3H）,1.711-1.684(m，6H)，1.454-1.338（m，6H），1.053-0.807(m，8H)。LC-MS：m/z =352.3 [M+H]⁺。

5）还原杂质17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基的制备：

将17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇（4.00g）加入到100 mL的单口瓶中，加入甲苯(45 mL),醋酸酐（3.41 g，33.43mmol）室温下滴加吡啶（3.17 g，40.08 mmol），然后反应加热到回流，4 h后,TLC监控，反应物完毕。冷却至室温，反应液中加入水（20 mL）和乙酸乙酯（20 mL）。分液，有机相分别用饱和氯化铵溶液（3*20 mL）、饱和食盐水（20 mL）清洗。分液，有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压浓缩，得到的粗品柱层析提纯得到浅黄色固体17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基（1.02 g）。¹H-NMR(CDCl₃)：8.628（s,1H）,8.479-8.467（m,1H）,7.666-7.646（m,1H）,7.242-7.217（m,1H）,5.995-5.986（m,1H）,4.718（s,1H）,2.047-2.000(m，6H)，1.779-1.740（m,3H）,1.681-1.587(m，6H)，1.476-1.342（m，6H），1.066-0.900(m，8H)。LC-MS：m/z =394.7 [M+H]⁺。HPLC纯度为94.112%。

Claims

1.如化学式（1）所示的醋酸阿比特龙还原杂质17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基

。

2.化学式（1）所示的醋酸阿比特龙还原杂质的制备方法，以去氢表雄酮作为起始物料，用钯碳催化氢化得到化学式（2）所示的(3β)-3-羟基-17-甾酮，然后用水合肼反应得到化学式（3）所示的17-亚肼基-雄甾-3β-醇，碘取代得到化学式（4）所示的17-碘-雄甾-3β-醇，钯催化下与硼烷试剂反应得到化学式（5）所示17-（3-吡啶基）雄甾-3β-醇，醋酸酐乙酰化得到化学式（1）所示醋酸阿比特龙还原杂质17-（3-吡啶基）雄甾-3β-乙酰氧基；其合成路线如下:

。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

1）第一步反应钯碳的钯含量为0.01%-50%，氢气压力为0.1MPa-10MPa，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃，用于反应的溶剂采用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯；

2）第二步反应水合肼与化学式（2）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃，用于反应的溶剂采用水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯；

3）第三步反应碘与化学式（3）摩尔比为0.1-10，四甲基胍与化学式（3）摩尔比为0.1-10，N-甲基吡咯烷酮与化学式（3）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为零下10℃-100℃，用于反应的溶剂采用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯；

4）第四步反应二乙基3-吡啶基硼烷与化学式（4）摩尔比为0.1-10，钯催化剂选择醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二（三苯基膦）钯或钯碳；碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶；四丁基氟化铵与化学式（4）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃，用于反应的溶剂采用水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸丙酯；

5）第五步反应醋酸酐与化学式（5）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-140℃，碱种类为有机碱，如吡啶、哌啶、三乙胺或乙二胺；用于反应的溶剂采用二甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯或二甲苯。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

1）第一步反应钯碳的钯含量为0.01%-50%，氢气压力为0.1MPa-10MPa，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃，用于反应的溶剂采用乙醇；

2）第二步反应水合肼与化学式（2）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃，用于反应的溶剂采用乙醇或乙腈；

3）第三步反应碘与化学式（3）摩尔比为0.1-10，四甲基胍与化学式（3）摩尔比为0.1-10，N-甲基吡咯烷酮与化学式（3）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为零下10℃-100℃，用于反应的溶剂采用四氢呋喃；

4）第四步反应二乙基3-吡啶基硼烷与化学式（4）摩尔比为0.1-10，钯催化剂选择二氯二钯即三苯基膦钯，碱为碳酸钠，四丁基氟化铵与化学式（4）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-100℃，用于反应的溶剂采用水或乙二醇二甲醚；

5）第五步反应醋酸酐与化学式（5）摩尔比为0.1-10，反应时间为1h-60h，反应温度为0℃-140℃，碱种类为吡啶，用于反应的溶剂采用甲苯。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

1）在250 mL氢化釜中加入7.41 g， 25.69 mmol的去氢表雄酮，20 mL乙醇，0.38 g 5%钯碳，置换氢气三次后，压力加到1.5 MPa，搅拌加热至60 ℃反应48 h，TLC监测，反应完毕，硅藻土抽滤，得到的固体在40 ℃下真空干燥，得到7.16g类白色固体化学式（2）；

2）取7.15g化学式（2）用20ml乙醇溶解后加入4.5 g，71.94mmol水合肼，加热回流4 h，TLC监测，反应完毕，反应液降至室温，倒入60 ml冰水中，析出白色固体，抽滤，得到的40 ml固体乙腈打浆，抽滤，得到的固体在40 ℃下真空干燥，得到类白色固体7.00 g化学式（3）；

3）在250 mL三口瓶中加入12.25 g，48.28 mmol碘单质，70 mL四氢呋喃，降温至0 ℃，滴加11.92 g，103.47 mmol四甲基胍，控制温度在0 ℃，滴加完毕后，搅拌0.5 h，滴加7.00g，22.99 mmol的化学式（3）的70 mL四氢呋喃溶液，保持温度在0 ℃，滴加完毕后继续搅拌反应1 h，抽滤反应液，有机相浓缩至干，加入7 mL的 N-甲基吡咯烷酮，加热至80 ℃，反应8h，冷却至室温，加入70 mL水和140 mL二氯甲烷，稀盐酸调节水相pH至3-4，分液，有机相用2*70 mL饱和碳酸氢钠洗涤，分液，有机相加入70 mL饱和硫代硫酸钠溶液搅拌1 h，分液，有机相用70 mL饱和食盐水洗，有机相分液后无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相浓缩至干，加入50mL乙醇回流，溶清后加入10 mL水，白色固体析出，加热回流1 h，室温析晶，抽滤，得到的固体40 ℃减压干燥得到6.61 g化学式（4）；

4）在100 mL单口瓶中加入6.52 g化学式（4），2.87 g，19.54 mmol二乙基3-吡啶基硼烷，4.26 g， 16.29 mmol四丁基氟化铵，115 mg， 0.16 mmol二（三苯基膦）二氯化钯，5.18g， 48.87 mmol碳酸钠，25 mL水和65 mL乙二醇二甲醚，氮气保护，加热至80 ℃，反应4 h，TLC检测，反应完毕，反应液降至室温后，加入20 mL水，析出大量固体，抽滤，40 ℃真空干燥得到4.10g化学式（5）；

5）取4.00g化学式（4）粗品加入到100 mL的单口瓶中，加入45 mL甲苯, 3.41 g，33.43mmol醋酸酐室温下滴加3.17 g，40.08 mmol吡啶，然后反应加热到回流，4 h后,TLC监控，反应物完毕，冷却至室温，反应液中加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯，分液，有机相分别用3*20 mL饱和氯化铵溶液、20 mL饱和食盐水清洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得到的粗品柱层析提纯得到浅黄色固体1.02 g化学式（1）。