CN109705186A - 一种醋酸阿比特龙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种醋酸阿比特龙的制备方法，将烯基碘化物(17‑碘雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑乙酸酯或17‑碘雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑羟基)，化合物(1)、芳基硼化物(二乙基(3‑吡啶基)硼烷，化合物(2)、吡啶‑3‑硼酸或3‑吡啶硼酸频哪醇酯、碱性物质、和催化剂钯/碳溶于有机溶剂中，在60～120℃下反应3～12h，反应结束后，反应液经后处理得到醋酸阿比特龙产物，并回收钯催化剂；所述化合物(1)与化合物(2)以下式表示：
Description
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。尤其涉及一种钯/碳催化剂催化制备醋酸阿比特龙的新方法。
背景技术
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来中国前列腺癌的发病率呈上升趋势，而且发现时已多属中晚期。研究表明雄激素在前列腺癌的发生发展过程中具有重要作用。目前，一线内分泌治疗方式是初治晚期前列腺癌的标准治疗模式，虽然该治疗方法对大多数患者在初始阶段是有效的，但经过14～30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，简称CRPC)，中位生存时间1～2年。多西他赛药物虽被批准用于CRPC的一线化疗，但治疗方式单一，同时，还有部分患者不能耐受化疗的毒性，因此对该类患者仍需要新的有效且毒性更低的抗肿瘤药。
醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司研发，首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗无效患者的去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)，之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。
目前文献报道有关制备醋酸阿比特龙的制备方法主要有：
专利WO9320097报道了以醋酸去氢表雄酮为原料，在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶碱催化下，与三氟甲磺酸酐反应制备其三氟甲烷磺酰衍生物，再在二氯二三苯基膦钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，共两步反应得到醋酸阿比特龙，总收率为48.7％。
但是，该方法在第一步烯醇酯化反应中，易发生去乙酰氧基副反应生成雄甾-3,5,16-三烯-17-三氟甲磺酸酯副产物。导致在烯醇酯化反应中产生的杂质重结晶很难除去，必须采用柱层析提纯，不利于工业化生产。
专利WO9509178报道了另一条合成路线，该路线是以去氢表雄酮(DHEA)为原料，先在硫酸肼催化下与水合肼成腙，再在四甲基胍碱催化下与碘单质发生碘代反应生成烯基碘化物，然后在二氯二三苯基膦钯催化下跟二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应生成阿比特龙，最后将3位羟基乙酰化，共四步反应得到醋酸阿比特龙，总收率41.5％。
。
但是，上述反应都是经历了一步典型的suzuki偶联反应历程，即Pd(O)催化芳基卤化物或类卤化物与芳基硼化物偶联得到目标产物，而且。合成阿比特龙所用的钯催化剂都为可溶性钯盐，如二氯二三苯基膦钯，四三苯基膦钯，醋酸钯等，这些钯催化剂通常催化活性较高，但是也存在着价格昂贵，催化剂回收困难等缺点，因此，也不宜于工业化生产。
钯/碳是已商业化生产和销售的过渡金属催化剂，有成熟的使用和回收工艺，常用于催化还原反应，具有催化效率高、操作简单、催化剂回收方便等优点，同时钯/碳在偶联反应中也具有非常重要的应用。在研究钯催化合成醋酸阿比特龙的反应时，本发明人意外发现，虽然钯/碳的催化效率不如二氯二三苯基膦钯等均相催化剂，但是用钯/碳作催化剂催化合成醋酸阿比特龙却不会产生难以去除的过度偶联产物，同时活性炭吸附了部分杂质，还减少了产品的精制次数，提高了产品收率。因而，进一步研究钯催化合成醋酸阿比特龙有积极意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计产率高、杂质少、催化剂易回收，宜于工业化生产的制备醋酸阿比特龙的新方法。
本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法。
该方法为：将烯基碘化物(17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯或17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基)，化合物(1)，芳基硼化物(二乙基(3-吡啶基)硼烷，化合物(2)，吡啶-3-硼酸或3-吡啶硼酸频哪醇酯，碱性物质、催化剂钯/碳溶于有机溶剂中，在60～120℃下反应3～12h，反应结束后，反应液经后处理得到醋酸阿比特龙产物，并回收钯催化剂。
所述化合物(1)与化合物(2)以下式表示：
；
。
本发明所述催化剂钯/碳以钯的物质的量来计；
所述化合物(1)与化合物(2)、碱性物质、催化剂钯/碳的物质的量之比为1：1～1.5：1～2：0.005～0.1。
优选的，所述化合物(1)与化合物(2)、碱性物质、催化剂钯/碳的物质的量之比为1：1.1：1.5：0.01。
所述化合物(1)选自17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯或17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基
所述化合物(2)选自二乙基(3-吡啶基)硼烷或吡啶-3-硼酸或3-吡啶硼酸频哪醇酯。
进一步，所述的碱性物质选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或碳酸氢钾。
所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、叔丁醇或甲苯。
所述有机溶剂的体积用量以化合物(1)的量计为4～5mL/mmol。
本发明方法所述反应液后处理的方法为：
1.当化合物(1)为17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基时，待反应结束，减压蒸馏温度50℃-100℃，真空度≤-0.08MPa除去溶剂，加入二氯甲烷和三乙胺的混合溶液，所述二氯甲烷用量以化合物(1)计为5L/mol，三乙胺用量为化合物(1)的1.1equiv(当量)；加入4-二甲氨基吡啶作催化剂，用量为化合物(1)的0.05equiv，搅拌情况下加入醋酸酐，所述醋酸酐用量为化合物(1)的1.5equiv，反应三小时后过滤回收钯/碳催化剂，有机层水洗、碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩，温度20℃-40℃，真空度≤-0.07MPa，至无二氯甲烷馏出液蒸出，加入化合物(1)三倍重量的丙酮，升温回流溶清后缓慢降温约两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙纯品。
2、当化合物(1)为17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯时，待反应结束，过滤回收钯/碳催化剂，减压蒸馏温度60℃-100℃，真空度≤-0.08MPa，除去溶剂至无馏出液蒸出，加入浓缩物五倍重量的水打浆除盐，过滤，滤饼加入化合物(1)三倍重量的丙酮，升温回流溶清后缓慢降温约两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙纯品。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明所用的方法具有产率高、杂质少、贵金属催化剂易回收等优点，反应原料易得，操作简便，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明实施例所用原料和试剂通过市售得到。
实施例1：
在1000mL的配有磁子搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中加入反应化合物17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基39.8g(0.10mol，1.0equiv)，二乙基(3-吡啶基)硼烷16.2g(0.11mol，1.1equiv)，钯/碳(以钯计)0.106g(0.001mol，0.01equiv)，加入磷酸钾31.8g(0.15mol，1.5equiv)，加入N,N-二甲基甲酰胺500mL作为溶剂，充氮置换后加热至90℃反应6小时。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为90℃，真空度为-0.08MPa)除去溶剂，加入二氯甲烷500mL和三乙胺11.1g(0.11mol，1.1equiv)溶液，加入4-二甲氨基吡啶0.62g(0.005mol，0.05equiv)作催化剂，降温至0℃，缓慢滴加醋酸酐15.3g(0.15mol，1.5equiv)，待滴加结束，升温至25℃后继续反应三小时后过滤回收钯/碳催化剂，有机层用500mL水洗、500mL1N碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩(蒸馏温度为30℃，真空度为-0.07MPa)至干，加入120g丙酮升温回流溶清后缓慢降温两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙30.7g，纯度为99.3％,摩尔收率为78.0％，
经HPLC和NMR检测确证为醋酸阿比特龙。
实施例2：
在1000mL的配有磁子搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中加入化合物17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯44.0g(0.10mol，1.0equiv)，二乙基(3-吡啶基)硼烷14.7g(0.10mol，1.0equiv)，钯/碳(以钯计)0.053g(0.0005mol，0.005equiv)，加入碳酸钾13.8g(0.10mol，1.0equiv)，加入乙醇400mL作为溶剂，充氮置换后加热至60℃反应3小时。反应结束后，过滤回收钯/碳催化剂，减压蒸馏(蒸馏温度为80℃，真空度为-0.09MPa)除去溶剂，加入220g水打浆除盐，过滤后加入132g丙酮，升温回流溶清后缓慢降温两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙30.0g，纯度为99.4％，摩尔收率为76.3％，
经HPLC和NMR检测确证为醋酸阿比特龙。
实施例3：
在1000mL的配有磁子搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中加入化合物17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基39.8g(0.10mol，1.0equiv)，吡啶-3-硼酸24.6g(0.20mol，2.0equiv)，钯/碳(以钯计)1.06g(0.01mol，0.1equiv)，加入碳酸钠21.2g(0.20mol，2.0equiv)，加入二甲基亚砜500mL作为溶剂，充氮置换后加热至120℃反应12小时。反应结束后，减压蒸馏(蒸馏温度为50℃，真空度为-0.08MPa)除去溶剂，加入二氯甲烷500mL和三乙胺11.1g(0.11mol，1.1equiv)溶液，加入4-二甲氨基吡啶0.62g(0.005mol，0.05equiv)作催化剂，降温至0℃，缓慢滴加醋酸酐15.3g(0.15mol，1.5equiv)，待滴加结束，升温至25℃后继续反应三小时后过滤回收钯/碳催化剂，有机层用500mL水洗、500mL 1N碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩(蒸馏温度为30℃，真空度为-0.07MPa)至干，加入120g丙酮升温回流溶清后缓慢降温两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙26.1g，纯度为98.8％，两步摩尔收率为66.0％，经HPLC和NMR检测确证为醋酸阿比特龙。
实施例4：
在1000mL的配有磁子搅拌，回流冷凝管的三口烧瓶中加入化合物17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯44.0g(0.10mol，1.0equiv)，3-吡啶硼酸频哪醇酯30.8g(0.15mol，1.5equiv)，钯/碳(以钯计)0.53g(0.005mol，0.05equiv)，加入碳酸氢钾20.0g(0.20mol，2.0equiv)，加入甲苯400mL作为溶剂，充氮置换后加热至100℃反应6小时。反应结束后，过滤回收钯/碳催化剂，减压蒸馏(蒸馏温度为60℃，真空度为-0.08MPa)除去溶剂，加入220g水打浆除盐，过滤后加入132g丙酮升温回流溶清后缓慢降温两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙28.8g，纯度99.0％，摩尔收率为72.9％，经HPLC和NMR检测确证为醋酸阿比特龙。
Claims (9)
1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，该方法为：将烯基碘化物17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯或17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基，化合物(1)、芳基硼化物二乙基(3-吡啶基硼烷，化合物(2)、吡啶-3-硼酸或3-吡啶硼酸频哪醇酯、碱性物质、和催化剂钯/碳溶于有机溶剂中，在60～120℃下反应3～12h，反应结束后，反应液经后处理得到醋酸阿比特龙产物，并回收钯催化剂；
所述化合物(1)与化合物(2)以下式表示：
2.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述催化剂钯/碳以钯的物质的量来计：所述化合物(1)与化合物(2)、碱性物质、催化剂钯/碳的物质的量之比为1：1～1.5：1～2：0.005～0.1。
3.根据权利要求2所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述催化剂钯/碳以钯的物质的量来计：所述化合物(1)与化合物(2)、碱性物质、催化剂钯/碳的物质的量之比为1：1.1：1.5：0.01。
4.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述化合物(1)选自17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯或17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基。
5.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述化合物(2)选自二乙基(3-吡啶基)硼烷、吡啶-3-硼酸或3-吡啶硼酸频哪醇酯。
6.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或碳酸氢钾。
7.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、叔丁醇或甲苯；所述有机溶剂的体积用量以化合物(1)的量计为4～5mL/mmol。
8.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述反应液后处理的方法为：当化合物(1)为17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-羟基时，待反应结束，减压蒸馏温度50℃-100℃，真空度≤-0.08MPa除去溶剂，加入二氯甲烷和三乙胺的混合溶液，所述二氯甲烷用量以化合物(1)计为5L/mol，三乙胺用量为化合物(1)的1.1equiv；加入4-二甲氨基吡啶作催化剂，用量为化合物(1)的0.05equiv，搅拌情况下加入醋酸酐，所述醋酸酐用量为化合物(1)的1.5equiv，反应三小时后过滤回收钯/碳催化剂，有机层水洗、碳酸氢钠水溶液洗后减压浓缩，温度20℃-40℃，真空度≤-0.07MPa，至无二氯甲烷馏出液蒸出，加入化合物(1)三倍重量/体积的丙酮，升温回流溶清后缓慢降温约两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙纯品。
9.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，当化合物(1)为17-碘雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯时，待反应结束，过滤回收钯/碳催化剂，减压蒸馏温度60℃-100℃，真空度≤-0.08MPa，除去溶剂至无馏出液蒸出，加入浓缩物五倍重量的水打浆除盐，过滤，滤饼加入化合物(1)三倍重量/体积的丙酮，升温回流溶清后缓慢降温约两小时至0℃析出结晶，得到醋酸阿比特龙纯品。
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