CN101125879A - 屈螺酮中间体3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供从去氢表雄酮醋酸酯制备屈螺酮中间体3β，5－二羟基－15β，16β－亚甲基－5β－雄甾－6－烯－17－酮(q10)的方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域。更具体地说，本发明涉及屈螺酮(Drospirenone，6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯)的重要中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制备方法。
背景技术
屈螺酮可作为甾族活性物质，用作高效无毒避孕药的原料。屈螺酮制备过程中的重要中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的制备在EP51143，USP4435327中均采用发酵法生产中间体，再用合成法制备。其中USP4435327是以去氢表雄酮为原料，经生物转化生成3β，7α，15α-三羟基-5-雄烯-17酮，再经7步反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮。用此法生产屈螺酮中间体，技术难度高，设备投入成本大，废发酵液对环境有污染。国内文献(周志等，合成化学，12卷，499～501)介绍7位CrO3-吡啶氧化，再用三叔丁氧基氢化铝锂还原得7位羟基化合物，再经反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮，与本发明比较，前合成方法增加了反应步骤，合成收率也相应下降。
发明内容
本发明的目的在于提供屈螺酮制备过程中一个重要中间体3β，5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮的全合成方法，确定其合成工艺路线及反应条件。
本发明提供一种制备屈螺酮(q)
的中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)以去氢表雄酮醋酸酯为原料，与乙二醇反应得3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；
(2)中间体3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)与溴化剂反应得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；
(3)中间体3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)与脱溴剂反应得3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；
(4)中间体3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)进行酸催化水解反应得3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)；
(5)中间体3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)与碘化三甲硫鎓反应得3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；
(6)中间体3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)与乙酸酐反应得3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；
(7)中间体3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)与溴化剂反应得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；
(8)中间体7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)与氧化剂反应得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；
(9)中间体3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)与锌粉反应得3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)；
(10)中间体3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)无水条件下与碳酸碱土金属盐反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。
在本发明一个优选实施方式中，中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的制备方法包括以下步骤：
(1)以去氢表雄酮醋酸酯为原料，与乙二醇反应得3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；
(2)中间体3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)与过溴吡啶盐反应得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；
(3)中间体3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)与叔丁醇钾反应得3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；
(4)中间体3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)由对甲苯磺酸进行酸催化水解反应得3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)；
(5)中间体3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)与碘化三甲硫鎓反应得3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；
(6)中间体3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)与乙酸酐反应得3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；
(7)中间体3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)与1，3-二溴-5，5-二甲乙内酰脲反应得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；
(8)中间体7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)与过氧化叔丁醇反应得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；
(9)中间体3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)与锌粉反应得3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)；
(10)中间体3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基--5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)在无水条件下与碳酸钾反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。
在本发明一个优选实施方式中，步骤(1)中去氢表雄酮醋酸酯与乙二醇的摩尔比例为1∶2-1∶6。
在本发明另一个优选实施方式中，步骤(3)中3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯与叔丁醇钾的摩尔比为1∶1-1∶4。
在本发明另一个优选实施方式中，步骤(4)中3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.04-1∶0.20。
在本发明另一个优选实施方式中，步骤(4)中的反应溶剂为丙酮。
在本发明另一个优选实施方式中，步骤(9)中3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)∶锌粉的重量比为1∶3-1∶3.5。
在本发明另一个优选实施方式中，步骤(9)中的反应溶剂为四氢呋喃，锌粉为200-300目。
在本发明另一个优选实施方式中，步骤(10)中的反应溶剂为无水甲醇。
具体实施方式：
为制备中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)，必须依次制备以下中间体：3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17酮(q04)；3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)。
本发明用去氢表雄酮醋酸酯(例如由湖北芳通药业股份有限公司生产，DHA)与乙二醇，在酸催化剂催化下，经缩酮反应制备3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)，去氢表雄酮醋酸酯与乙二醇的摩尔比是1∶2-1∶6，优选1∶3-1∶4，最优选1∶3.4。在约80-100℃，优选90℃，回流反应约0.5-2小时，优选1小时。脱水剂例如但不限于，原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，优选原甲酸三乙酯。酸催化剂例如但不限于，对甲苯磺酸、强酸性离子交换树酯，优选对甲苯磺酸。
3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)经16位溴化反应生成3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)。溴化剂例如但不限于，溴素(Br2)、N-溴代丁二烯亚胺(NBS)和过溴吡啶盐。过溴吡啶盐优于溴素。较低的温度，有利于反应进行，例如约10-30℃，优选约15-25℃，最优选约20℃。3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)与溴化剂的摩尔比为1∶1-1∶4，优选1∶2-1∶3，最优选1∶2.33。
3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)溶于二甲基亚砜等合适的溶剂中，与脱溴剂进行消除反应生成3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)。脱溴剂例如但不限于，叔丁醇钾和叔丁醇钠，优选叔丁醇钾。适当增加叔丁醇钾的配比，可提高反应速度增加反应收率，例如3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)∶叔丁醇钾的摩尔比为1∶1-1∶4，优选1∶2-1∶3，最优选1∶2.1。反应温度为30-50℃，优选35-45℃，最优选40℃。
3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)溶于丙酮等合适的溶液中，加入酸催化剂，在17位脱酮保护基，生成3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17酮(q04)。酸催化剂例如但不限于，对甲苯磺酸、强酸性离子交换树酯，优选对甲苯磺酸。在此水解反应中，增加对甲苯磺酸的比例，可增加反应速度，例如3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)∶对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.04-1∶0.20，优选1∶0.06-1∶0.10，最优选1∶0.085。反应温度范围约10～30℃，优选约15-25℃，最优选约20℃。温度偏高，会产生粘稠性物质。
3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17酮(q04)与碘化三甲硫鎓发生硫叶立德环丙烷化反应生成3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)，反应在合适的溶剂例如二甲基亚砜中进行。反应温度范围约15～35℃，优选约20-30℃，最优选约25℃。
3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)在诸如吡啶存在下与乙酸酐发生酰化反应保护羟基，生成3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)。反应温度为85-100℃，优选90℃。
3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)7位溴化制得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)，此为丙烯-α卤代反应，一般用四氯化碳作溶剂。溴化剂例如但不限于，N-溴代丁二烯亚胺溴化、1，3-二溴-5，5-二甲乙内酰脲和溴素。1，3-二溴-5，5-二甲乙内酰脲溴化活性大，用来取代N-溴代丁二烯亚胺，可提高反应收率。反应的温度优选为回流温度。使用1，3-二溴-5，5-二甲乙内酰脲时可用环己胺作为溶剂。
7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)经环氧化反应制得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)。环氧化试剂例如但不限于，过氧化氢和过氧化叔丁醇。两者比较，过氧化氢反应的立体选择性差，反应收率低。反应温度为65-90℃，优选70-85℃，最优选76-83℃。
3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)溶于四氢呋喃等合适的溶剂中，与锌粉发生消除反应，生成3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)。此反应选择200～300目的锌粉有利于反应进行。3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)∶锌粉的重量比为1∶3-1∶3.5。反应温度优选回流温度。
3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)与碳酸碱土金属盐在无水条件下反应生成3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。碳酸碱土金属盐例如但不限于碳酸钾和碳酸钠，优选碳酸钾。无水条件例如但不限于无水甲醇、无水乙醇等，优选无水甲醇。反应温度在10-30℃，优选15-25℃，最优选20℃。
除另有说明外，以上各反应均在常压进行。碘化三甲硫鎓的制备方法见JAmer Chem Soc.1965.87：1355～1364。其它除本发明中制备的中间体外，所用反应物均为市售商品。
按本发明制备的3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮含量可达99.0％以上，用以后续反应中制备屈螺酮，以HPLC检测产品含量达99.5％以上。
本发明以去氢表雄酮醋酸酯为原料，采用全合成法制备屈螺酮中间体，克服了发酵法生产上的缺点，为合成屈螺酮找到了新途径。
以下用实施例对本发明作举例说明，这些实施例旨在阐述本发明最佳实施方案。本领域技术人员根据本发明的启示，结合本领域常识所作的各种变化均落在本申请权利要求的范围之内。
实施例1、3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)的制备
在四口瓶中加入62.5g的去氢表雄酮醋酸酯，35.75ml的乙二醇，0.125g的对甲苯磺酸，90.0ml的原甲酸三乙酯，加热至90℃回流反应约1小时后，点板跟踪确定反应终点。蒸去溶剂直至温度上升至110℃，将此热的溶液倒入预热并加有10ml吡啶的700ml甲醇中，搅拌0.5小时。加入200ml水，降温至室温，抽滤，水洗，干燥得69.0g 3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯。熔点140～142℃。
实施例2、3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)的制备
在四口反应瓶中，加入112.5ml的四氢呋喃，加入37.5g 3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)，搅拌溶解后加入含有过溴吡啶盐75g与112ml四氢呋喃配制的溶液中，搅拌反应2小时，保持反应温度在20℃。点板跟踪反应终点，加入225ml的水稀释，减压蒸出四氢呋喃。抽滤，水洗，滤饼干燥后用85％的乙醇重结晶，得41.0g 3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯。熔点：176～179℃。
实施例3、3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)的制备
四口反应瓶中加入240ml的二甲基亚砜，19.0g 3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)，搅拌溶解后，加入11.0g叔丁醇钾，在氮气保护下于40℃反应20小时，倒入2000ml的无水乙醚中，充分搅拌后，静止分层，分出有机相并减压浓缩至干，用85％乙醇进行重结晶，得13.2g 3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯。熔点157～162℃。
实施例4、3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)的制备
四口反应瓶中加入400ml丙酮，加入10g的3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)，加入0.5g的对甲苯磺酸与50ml水配制的溶液，在15～20℃反应15～20小时。加入160ml的水，减压浓缩除去有机溶剂，析出的固体抽滤，用水洗涤，真空干燥得7.8g 3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17酮。熔点：185～190℃。
实施例5、3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)的制备
四口反应瓶中通入氮气，加入55ml二甲基亚砜，加入7.5g碘化三甲硫鎓，升温至40～45℃，搅拌15分后，降至室温。加入0.6g氢化钠，于25℃溶解1小时，在此温度下，滴加3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)5g与50ml二甲基亚砜配制的溶液，约0.5小时加完，在20～30℃保温反应，点板跟踪确定反应终点。反应物倒入200ml 0～5℃的水中，过滤，滤饼水洗至中性，粗品用甲醇∶二氯甲烷为25∶1的混合溶剂重结晶，得3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮3.3g。熔点为234.2～238.1℃。
实施例6、3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)的制备
三口反应瓶中加入3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)12.5g，25ml吡啶，12.5ml乙酸酐，升温至90℃，约反应1.5～2.0小时。反应液降温至室温，倒入1250ml的水中，搅拌2小时后，于冰箱中静止过夜。过滤，水洗，真空干燥得3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮13.5g。熔点为135～140℃。
实施例7、7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)的制备
三口反应瓶中加入3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮33g，加入300ml的环己胺，升温至80℃使溶液变清。冷却至65℃，加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲42.9g，升温至回流反应30分，冷却至约10℃，加入150ml水，继续搅拌1小时，过滤析出物，水洗滤饼。滤饼溶于二氯甲烷中，用盐水洗涤。有机相真空浓缩得35g 7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮。熔点：161～165℃。
实施例8、3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)的制备
三口反应瓶中加入10g 7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)，175ml苯，0.15g乙酰丙酮氧钒，搅拌升温至76～83℃。在40分钟内滴加完10.5ml过氧化叔丁醇(6.5％)与30ml苯配制的溶液，，继续保温搅拌40分。冷却至室温，加入125ml异丙醚，水洗。有机相分别依次用(10％)亚硫酸氯钠，(5％)碳酸氢钠洗，饱和盐水洗。合并有机相，真空减压浓缩得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮6.2g。熔点：191～195℃。
实施例9、3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)的制备
三口反应瓶中加入3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)6.1g，，四氢呋喃30ml，乙醇30ml。待反应瓶中物料溶解后，加入20g锌粉升温至回流，反应约2.0小时。冷至室温，过滤，滤饼用100ml二氯甲烷洗。合并有机相，加碳酸氢钠饱和溶液，调节水层PH至中性。有机层水洗，浓缩有机相至约10ml，加60ml异丙醚，常压浓缩至稠状。放置15小时，过滤，少量异丙醚洗。干燥，得4.2g 3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮。熔点：207～211℃。
实施例10、3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的制备
三口反应瓶中加入3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)4.5g，无水甲醇45ml，搅拌溶解。加入2.2g碳酸钾，室温反应1.0小时。加入250ml二氯甲烷，水洗。有机相浓缩至约38ml，冷却静止5小时。过滤，用少量异丙醚洗滤饼。干燥，得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)3.9g。熔点202.4～205.8℃。
Claims (9)
1.一种制备屈螺酮(q)
的中间体3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)的方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)以去氢表雄酮醋酸酯为原料，与乙二醇反应得3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；
(2)中间体3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)与溴化剂反应得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；
(3)中间体3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)与脱溴剂反应得3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；
(4)中间体3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)进行酸催化水解反应得3β-羟基雄甾-5，15 -二烯-17-酮(q04)；
(5)中间体3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)与碘化三甲硫鎓反应得3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；
(6)中间体3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)与乙酸酐反应得3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；
(7)中间体3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)与溴化剂反应得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；
(8)中间体7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)与氧化剂反应得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；
(9)中间体3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)与锌粉反应得3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)；
(10)中间体3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)无水条件下与碳酸碱土金属盐反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。
2.如权利要求1所述的方法，包括以下步骤：
(1)以去氢表雄酮醋酸酯为原料，与乙二醇反应得3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)；
(2)中间体3β-乙酰氧基-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q01)与过溴吡啶盐反应得3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)；
(3)中间体3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯(q02)与叔丁醇钾反应得3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)；
(4)中间体3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯(q03)由对甲苯磺酸进行酸催化水解反应得3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)；
(5)中间体3β-羟基雄甾-5，15-二烯-17-酮(q04)与碘化三甲硫鎓反应得3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)；
(6)中间体3β-羟基-15β，16β-亚甲基-5-雄甾烯-17-酮(q05)与乙酸酐反应得3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)；
(7)中间体3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q06)与1，3-二溴-5，5-二甲乙内酰脲反应得7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)；
(8)中间体7α-溴-3β-乙酰氧基-15β，16β-亚甲基雄甾-5-烯-17-酮(q07)与过氧化叔丁醇反应得3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)；
(9)中间体3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)与锌粉反应得3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)；
(10)中间体3β-乙酰氧基-5-羟基-15β，16β-亚甲基--5β-雄甾-6-烯-17-酮(q09)在无水条件下与碳酸钾反应得3β，5-二羟基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-6-烯-17-酮(q10)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中去氢表雄酮醋酸酯与乙二醇的摩尔比例为1∶2-1∶6。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中3β-乙酰氧基-16α-溴-17-亚乙二氧基雄甾-5-烯与叔丁醇钾的摩尔比为1∶1-1∶4。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(4)中3β-羟基-17-亚乙二氧基雄甾-5，15-二烯与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.04-1∶0.20。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(4)中的反应溶剂为丙酮。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(9)中3β-乙酰氧基-7α-溴-5，6β-环氧基-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾烷-17-酮(q08)∶锌粉的重量比为1∶3-1∶3.5。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(9)中的反应溶剂为四氢呋喃，锌粉为200-300目。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(10)中的反应溶剂为无水甲醇。
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- 2006-08-16 CN CNA2006100301146A patent/CN101125879A/zh active Pending
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