CN101397323A - 氢化可的松的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及氢化可的松的制备。本发明以17－羟基－4，9－二烯－孕甾－3，20－二酮为起始物，经过9，11位和21位改造，得到了氢化可的松和氢化可的松－21位酯化物。此项发明包含的工艺流程采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，能够通过一条路线得到多个产品，收率及成本明显优于历史上的氢化可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，我们的去炎松系列产品、氢化可的松系列及阿奈可他系列产品可进行并线生产，大大降低了生产成本和工业化条件。其中R＝－OCOR1，R1＝11个碳以下的烷基。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及氢化可的松的制备。
背景技术
氢化可的松及其衍生物是中效肾上腺皮质激素类药物，在临床上应用广泛，其产品有：氢化可的松、氢化可的松醋酸酯。氢化可的松磷酸钠等等。其疗效与泼尼松相当，抗炎作用较强，是可的松的3～5倍，但水盐代谢作用很弱，一般不易引起水电解质紊乱等副作用。目前产品有口服剂和注射用，也可以外用于皮肤。
氢化可的松及其衍生物合成工艺很早以前就有，最早的氢化可的松是从动物肾上腺体取出来，见于文献Arch Biochem.，25，457(1950)和文献Science，112，506(1950)，主要从牛的体内提取。Upjohn普强文献US 2602769采用了生物合成，主要是11位上羟基的方法，利用毛霉菌(mucorales fungi)生物发酵。ZL200410019858提到生产氢化可的松的方法，一般以蓝色梨头霉(Abasidia coerules)或新月弯孢霉(Curvularia lunata)为出发菌株，经扩大培养得到培养液，将菌体培养液与反应底物RSA，即17α-羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯混合后，置于反应釜中，在常压下进行转化反应制备氢化可的松。
文献ZL200410019858.9中提到：在适宜的压力和加压介质条件下，压力可提高蓝色犁头霉或新月弯孢霉发酵生产氢化可的松的产量。
氢化可的松化学合成部分，见文献J.Am.Chem.Soc.72，5793(1950)，以20-腈基-17孕烯-21-羟基-3，11-二酮为起始原料，对3-酮进行缩酮保护，使用硼氢化锂对11-酮选择性还原为11-羟基，使用四氧化锇对4，5-位进行脱氢，最后在醋酸氨基脲作用下得到氢化可的松。
文献ZL92110286.0报道了一条制备氢化可的松的化学法合成路线，使用9α-卤素-11β羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料，经过多步反应得到氢化可的松，路线如下：
历史上氢化可的松的合成主要是生物发酵法和化学合成法，存在不足之处。首先生物发酵法，文献ZL200410019858.9中提到，氢化可的松的生产中，存在着生产收率低、成本高的问题，主要由于甾体化合物在水中的溶解度很低，一般的溶解度范围为10-6-10-5mol/L，属于难溶或微溶化合物，而微生物体内参与11β-羟基化作用的酶主要存在于水相中，加之又是一种胞内酶，因此使甾体底物与酶的接触十分困难。正是甾体底物的这种难溶性严重影响了甾体转化反应的速率和产率，成为羟基化反应过程中的限速反应。其次化学合成法部分，文献1 J.Am.Chem.Soc.72，5793(1950)中，使用化学法4，5脱氢，成本较高，污染较大。文献2 ZL92110286.0路线较长，用到了较贵的乙二硫醇保护3酮，成本较高，工业化程度不高。
发明内容
针对历史上氢化可的松及其衍生物的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全新的合成氢化可的松及其衍生物工艺路线，选择17-羟基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)为起始物，经过9，11位和21位改造，得到了氢化可的松和氢化可的松-21位酯化物，我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，使得一条路线得到多个产品，收率及成本明显优于历史上的氢化可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们去炎松系列产品、氢化可的松系列进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
本发明提供了化合物(I)，即17-羟基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮在制备甾体化合物中的应用。化合物(I)经过9，11位和21位改造之后，能得到氢化可的松-21酯化物(V)及其氢化可的松(VI)，该路线如下：
其中R＝-OCOR1，R1＝11个碳以下的烷基。
具体过程如下：
(一)溴化反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入溴化试剂和酸催化剂，得到的中间体溴化物(II)。
(二)脱溴反应：将步骤(一)得到的溴化物(II)加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反应得到中间体脱溴物(III)。
(三)上碘反应：将步骤(二)得到的脱溴物(III)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(IV)。
(四)置换反应：将步骤(三)得到的碘化物(IV)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到氢化可的松-21酯化物(V)。
(五)水解：将步骤(四)得到的氢化可的松-21酯化物(V)加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到氢化可的松(VI)。
步骤(一)溴化反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。溴化试剂可以选自常用溴试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃。
步骤(二)脱溴反应反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、锡粉、镍粉。反应温度-10℃到80℃，优选-5℃到60℃。
步骤(三)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；、醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(四)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺和吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n，选择对应的羧酸HOCOR5，A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
化合物(I)在制备甾体化合物上，优选R＝-OCOR1，R1＝5个碳以下的烷基。
化合物(I)在制备甾体化合物上，更优选R＝-OCOR1，R1＝CH3。这种情况下能得到二个重要的甾体化合物产品，分别是：醋酸氢化可的松以及氢化可的松。
毫无疑问，将得到的氢化可的松进行21位酯化能得到一系列氢化可的松-21-酯化物；将将得到的氢化可的松进行17位酯化能得到一系列氢化可的松-17-酯化物，如丁酸氢化可的松。
本发明涉及的上碘反应主要是碘取代21-位氢原子的反应，该反应的主要产物是双碘取代产物，见上文提到所有的碘化物，这些上碘反应会得到少量的单碘物，但是单碘物不会影响到下一步反应，少量的单碘物也能参与后面的置换反应，其中的机理参见专利US4440689
本发明提供的全新的甾体化合物工艺路线，具有如下优点：
(1)工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，收率较高。
(2)可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
(3)去炎松系列产品、氢化可的松系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
溴化反应：9α-溴-11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮；
在反应瓶中加入10g的17-羟基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，50ml的四氢呋喃，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5-10℃下反应1小时，加入10％碳酸氢钠水溶液中和到PH＝6.5，稀释于水中，过滤，干燥，得到11.5g的9α-溴-11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮。
脱溴反应：11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮；
反应瓶中加入11.5g的9α-溴-11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮，DMF100ml，通氮气，加热控温80～90℃，快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡，反应1小时后，降温至30℃，倒入800ml饱和氯化钠溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得到9.4g的11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮。
上碘反应：21-双碘-11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇150ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15g，反应瓶中加入10g的，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于700ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(IV)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：11β，17α，21-三羟基-4-孕烯-3，20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF50ml，醋酸1ml，醋酸钾0.9g，加入碘化物(IV)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以40ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.5g的氢化可的松21-醋酸酯.
水解反应：氢化可的松
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10.5g的氢化可的松-21-醋酸酯，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml2％Na0H/甲醇溶液，保持温度0-5℃，反应2小时，加入适量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，甲醇中重结晶，得到9.0g的氢化可的松，MP：215-220℃。
实施例二
溴化反应：9α-溴-11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮；
在反应瓶中加入10g的17-羟基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，100ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入N-溴代琥珀酰亚胺9g，保持在5-10℃下反应1小时，加入10％碳酸氢钠水溶液中和到PH＝6.5，稀释于水中，过滤，干燥，得到11.2g的9α-溴-11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮。
脱溴反应：11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮；
配置还原剂：取10g铬粒于反应瓶中，通氮气，加入浓盐酸10ml，常温下反应30分钟，备用。
在另外一个反应瓶中加入12.5g的9α-溴-11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮，60ml二甲基甲酰胺，通氮气，降温到10℃，缓慢加入配置好的铬还原剂，反应30分钟，过滤，将滤液稀释于水中，过滤，干燥，得到9.5g的11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮。
上碘反应：21-双碘-11β，17α-二羟基-4-孕烯-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇150ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15g，反应瓶中加入10g的，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于700ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(IV)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：11β，17α，21-三羟基-4-孕烯-3，20-二酮-21-丙酸酯
反应瓶中加入DMF50ml，丙酸1.2ml，丙酸钾0.9g，加入碘化物(IV)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以40ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.8g的氢化可的松21-丙酸酯.
水解反应：氢化可的松
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10.8g的氢化可的松-21-丙酸酯，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml 2％ NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，反应2小时，加入适量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，甲醇中重结晶，得到8.8g的氢化可的松，MP：215-220℃。
Claims (4)
1.化合物(I)在制备甾体化合物中的应用，其特征在于化合物(I)经过9，11位和21位改造之后，得到氢化可的松-21酯化物(V)及其氢化可的松(VI)，该路线如下：
其中R＝-OCOR1，R1＝11个碳以下的烷基。
具体过程如下：
(一)溴化反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入溴化试剂和酸催化剂，得到的中间体溴化物(II)；
(二)脱溴反应：将步骤(一)得到的溴化物(II)加入有机溶剂中，加入还原剂，脱溴反应得到中间体脱溴物(III)；
(三)上碘反应：将步骤(二)得到的脱溴物(III)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(IV)；
(四)置换反应：将步骤(三)得到的碘化物(IV)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到氢化可的松-21酯化物(V)；
(五)水解：将步骤(四)得到的氢化可的松-21酯化物(V)加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到氢化可的松(VI)。
2.如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线，其特征在于：
步骤(一)溴化反应的有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；溴化试剂优选二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度优选-10℃到30℃；
步骤(二)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；还原剂可以选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉或锡粉；反应温度选自-10℃到80℃；
步骤(三)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(四)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(五)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
3.如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线，优选R＝-OCOR1，R1＝5个碳以下的烷基。
4.如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线，更优选R＝-OCOR1，R1＝CH3。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090401 |