CN101805386B - 一种基于离子液体的氢化可的松生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黑根霉菌法生产氢化可的松过程中提高收率的方法。具体方法是在缩氨基脲去保护反应过程中加入适量的离子液体作为催化结晶助剂，使其副反应降到最低，同时提高产品的结晶效果和收率。所采用的离子液体阳离子为咪唑类、季铵盐类，阴离子为氯离子、溴离子、四氟硼酸根、六氟磷酸根等水溶性或非水溶性的离子液体。通过该法生产的氢化可的松不但收率可提高5％-15％，同时提高了产品质量简化了纯化步骤，大大节约了生产成本和生产周期。
Description
技术领域：本发明涉及一种黑根霉菌法生产氢化可的松的方法
背景技术：
氢化可的松(Hydrocortisone，HC)的化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-稀-3，20-二酮，属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种，其结构式为：
HC能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也可用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风支气管哮喘、过敏性疾病，并可用于严重感染和抗体休克治疗等。
HC的合成方法通常包括化学合成法和半合成法两种，化学合成法由于合成步骤多，总收率低工业应用较少。目前生产几乎都采用含甾体母核的生物质作原料的半合成法。以醋酸可的松为起始原料，经缩氨脲保护C11、C20位上的酮基，用钾硼氢还原C11为上酮基使成为β-OH，再脱去C11、C20位上的保护基和水解C21位上的乙酰基后得到HC的合成工艺，是我国氢化可的松生产中应用较多的工艺。然而当用NaNO2，HCl体系去保护时由于选择性低，结晶困难使得产品收率较低，这样就大大增加了生产成本。离子液体作为由有机阴阳离子组成的有机盐具有独特的极性特征，在有机合成反应中可起到溶剂、导向剂、相转移剂等多重作用。通过离子液体的结构设计，实现氢化可的松高选择性、高结晶效率意义重大。
发明内容
本发明主要针对以醋酸可的松为初始原料，先经缩氨基脲保护，后用硼氢化钾还原后得到的还原物，去保护时收率低的问题，提出了利用离子液体作相转移催化剂促进其反应的方法。具体方案如下：
当适当配比的氢化可的松还原物溶解到盐酸溶液以后，加入少量的离子液体搅拌使其混合均匀，然后控制适当温度缓慢加入亚硝酸钠，滴加后半小时取样化验待反应完全后，破坏掉多余的亚硝酸钠和盐酸，结晶过滤得氢化可的松粗品。加入离子液体后的粗品收率可提高5-15％。
本发明中使用的离子液体由咪唑类、季氨盐类阳离子和一种阴离子组成，其中咪唑类阳离子由不同碳数的N基取代咪唑中的一种，阴离子可以是中性或者碱性的离子。具体结构可举例如下：
[emim][PF6]：1-乙基-3-甲基咪唑氟磷酸盐
[bmim][BF4]：1-丁基-3-甲基咪唑氟硼酸盐
[bmim][PF6]：1-丁基-3-甲基咪唑氟磷酸盐
[dmim][PF6]：1-癸基-3-甲基咪唑氟磷酸盐
[dmim][BF4]：1-癸基-3-甲基咪唑氟硼酸盐
[mmim][BF4]：1-甲基-3-甲基咪唑氟硼酸盐
具体实施方式：
本发明用以下实施例说明，但本发明并不限于下述实施例，在不脱离前后所述宗旨的范围下，变化实施都包含在本发明的技术范围内。
实施例1
将10g还原物在氮气保护下溶解到7％的稀盐酸溶液中，待溶清后加入1g[mmim][BF4]，搅拌10min。降温到0～-5℃后，缓慢滴加15％的亚硝酸钠20ml，滴加后保温反应两小时，取样用薄层色谱跟踪反应，当原料斑点消失后。缓慢滴加约30％尿素溶液30g，滴加完毕后搅拌反应30min，取样用淀粉碘化钾试纸检验。合格后，缓慢加入NaHCO3，并用PH试纸检验。待中和完毕后继续搅拌30min，加入4ml氯仿，当出现结晶后降温到0-5℃，过滤、干燥后得氢化可的松粗品7g，收率提高7.9％。
实施例2
将10g还原物在氮气保护下溶解到7％的稀盐酸溶液中，待溶清后加入1g[Bmim][PF6]，搅拌10min。降温到0～-5℃后，缓慢滴加15％的亚硝酸钠20ml，滴加后保温反应两小时，取样用薄层色谱跟踪反应，当原料斑点消失后。缓慢滴加约30％尿素溶液30g，滴加完毕后搅拌反应30min，取样用淀粉碘化钾试纸检验。合格后，缓慢加入NaHCO3，并用PH试纸检验。待中和完毕后继续搅拌30min，加入4ml氯仿，当出现结晶后降温到0-5℃，过滤、干燥后得氢化可的松粗品6.9g，收率提高6.6％。
实施例3
将10g还原物在氮气保护下溶解到7.5％的稀盐酸溶液中，待溶清后加入1g[Emim][BF4]，搅拌10min。降温到0～-5℃后，缓慢滴加15％的亚硝酸钠20ml，滴加后保温反应两小时，取样用薄层色谱跟踪反应，当原料斑点消失后。缓慢滴加约30％尿素溶液30g，滴加完毕后搅拌反应30min，取样用淀粉碘化钾试纸检验。合格后，缓慢加入NaHCO3，并用PH试纸检验。待中和完毕后继续搅拌30min，加入4ml氯仿，当出现结晶后降温到0-5℃，过滤、干燥后得氢化可的松粗品7.1g，收率提高9.22％。
实施例4
将10g还原物在氮气保护下溶解到7.5％的稀盐酸溶液中，待溶清后加入1g[dmim][BF4]，搅拌10min。降温到0～-5℃后，缓慢滴加15％的亚硝酸钠20ml，滴加后保温反应两小时，取样用薄层色谱跟踪反应，当原料斑点消失后。缓慢滴加约30％尿素溶液30g，滴加完毕后搅拌反应30min，取样用淀粉碘化钾试纸检验。合格后，缓慢加入NaHCO3，并用PH试纸检验。待中和完毕后继续搅拌30min，加入4ml氯仿，当出现结晶后降温到0-5℃，过滤、干燥后得氢化可的松粗品6.9g，收率提高8.31％。
实施例5
将10g还原物在氮气保护下溶解到7％的稀盐酸溶液中，待溶清后加入1.2g四甲基氟硼酸铵，搅拌15min。降温到0～-5℃后，缓慢滴加15％的亚硝酸钠20ml，滴加后保温反应两小时，取样用薄层色谱跟踪反应，当原料斑点消失后。缓慢滴加约30％尿素溶液30g，滴加完毕后搅拌反应30min，取样用淀粉碘化钾试纸检验。合格后，缓慢加入NaHCO3，并用PH试纸检验。待中和完毕后继续搅拌30min，加入4ml氯仿，当出现结晶后降温到0-5℃，过滤、干燥后得氢化可的松粗品6.8g，收率提高5.27％。
实施例6
将10g还原物在氮气保护下溶解到7％的稀盐酸溶液中，待溶清后加入0.5g四丁基溴化铵，搅拌15min。降温到0～-5℃后，缓慢滴加15％的亚硝酸钠20ml，滴加后保温反应两小时，取样用薄层色谱跟踪反应，当原料斑点消失后。缓慢滴加约30％尿素溶液30g，滴加完毕后搅拌反应30min，取样用淀粉碘化钾试纸检验。合格后，缓慢加入NaHCO3，并用PH试纸检验。待中和完毕后继续搅拌30min，加入4ml氯仿，当出现结晶后降温到0-5℃，过滤、干燥后得氢化可的松粗品6.5g，收率提高4.9％。
Claims (1)
1.一种基于离子液体的氢化可的松生产工艺：其特征在于，首先将氢化可的松还原物溶解到浓度为2.0％-10％的盐酸溶液中，然后在0-20℃下将离子液体加入到反应液中，所加离子液体的量为还原物量的0.5-10％，搅拌一定时间后，在-10-20℃下滴加亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠的加入量为还原物量的30-70％，反应一定时间后，在-5-20℃下依次加入尿素溶液，碳酸氢钠中和后，加入氯仿结晶-过滤得氢化可的松，其中尿素加入量为还原物量的50-150％，氯仿加入量为还原物量的0.05-2倍，所述离子液体为[mmim][BF4]、[bmim][PF6]、[emim][BF4]、[dmim][BF4]、四甲基氟硼酸铵或四丁基溴化铵，所述氢化可的松还原物是以醋酸可的松为初始原料，先经缩氨基脲保护，后用硼氢化钾还原后得到的。
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