CN102633801A - 替比培南酯的制备方法 - Google Patents

替比培南酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102633801A
CN102633801A CN2012100646560A CN201210064656A CN102633801A CN 102633801 A CN102633801 A CN 102633801A CN 2012100646560 A CN2012100646560 A CN 2012100646560A CN 201210064656 A CN201210064656 A CN 201210064656A CN 102633801 A CN102633801 A CN 102633801A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tebipenem
salt
ethyle acetate
methyl esters
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012100646560A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102633801B (zh
Inventor
何询
张水华
何社辉
苏少飞
赵军旭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Kexing Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Kexing Biotech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Kexing Biotech Co ltd filed Critical Shenzhen Kexing Biotech Co ltd
Priority to CN201210064656.0A priority Critical patent/CN102633801B/zh
Publication of CN102633801A publication Critical patent/CN102633801A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102633801B publication Critical patent/CN102633801B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种适合工业化生产替比培南酯的方法，该方法步骤如下：步骤1，将替比培南、溶剂、盐、相转移催化剂混合，进行成盐反应，步骤2，然后加入特戊酸卤甲酯进行酯化反应，步骤3，反应完毕后加入乙酸乙酯，过滤滤去不溶物，滤液水洗后加水，步骤4，用酸调pH至酸性，水相用有机溶剂洗后加入乙酸乙酯，步骤5，调节pH至碱性，乙酸乙酯相浓缩，析晶，过滤，即得。

Description

替比培南酯的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种适合工业化生产替比培南酯的制备方法。
技术背景
替比培南酯是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体替比培南C2位羧酸酯化形成的前药，口服后被酯酶水解释放出活性母体药物替比培南。替比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿肠杆菌)等少部分菌种外)，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。作为替比培南的前药，替比培南匹伏酯相比于替比培南具有更好地吸收动力学，具有良好的稳定性。其结构式为：
文献(J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)报到了化合物I的合成方法为：将替比培南、苄基三乙基氯化铵和特戊酸氯甲酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入的N，N-二异丙基乙胺，于45℃下搅拌反应4h，反应完毕降温至5℃，加入乙酸乙酯和水，混合液用1.0M柠檬酸水溶液调至PH＝4，弃去有机相，水相用碳酸氢钾调至PH＝7.6，混合液用乙酸乙酯萃取，有机相用水和氯化钠水洗涤、无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过硅胶柱得黄色固体，用乙酸乙酯打浆得无色结晶。该方法需要柱层析，不但消耗大量有机溶剂，而且时间长，因此该方法不适合工业化生产，此外，所得固体用乙酸乙酯打浆时大颗粒固体不易分散，影响产品均匀性。
美国专利(US5534510)、欧洲专利(EP0632039)、日本专利(JP10-195076)报到了化合物I的合成方法为：将替比培南溶于碳酸氢钠水溶液后冻干，冻干后的固体溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入特戊酸碘甲酯，室温搅拌1h，反应完毕加入乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠水、食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，去除溶剂，残余物过硅胶柱得替比培南酯。该方法替比培南先生成替比培南钠盐后与特戊酸碘甲酯反应，反应前需要冻干去除水，否则影响后续与特戊酸碘甲酯反应，在放大时冻干不易操作且会耗费较长时间，另外此方法亦须柱层析操作，因此不适合工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术中的上述不足，提供了一种新的替比培南酯的合成方法，采用无机盐碳酸钾与替比培南生成替比培南钾盐，不经处理再与特戊酸碘甲酯反应，然后在后处理上采用反复萃取洗涤达到纯化产品的目的，该方法操作简便，避开了冻干和柱层析操作，后处理简单易操作，产品纯度高达99.5％以上，无需精制即能作为符合药用要求的原料药制成药物制剂供病人安全使用，适合工业化生产。
本发明提供一种用于制备式I化合物的方法，其特征在于：步骤如下：
步骤1，将替比培南、溶剂、盐、相转移催化剂混合，进行成盐反应，
步骤2，然后加入特戊酸卤甲酯进行酯化反应，
步骤3，反应完毕后加入乙酸乙酯，过滤滤去不溶物，滤液水洗后加水，
步骤4，用酸调pH至酸性，水相用有机溶剂洗后加入乙酸乙酯，
步骤5，调节pH至碱性，乙酸乙酯相浓缩，析晶，过滤，即得，
Figure BDA0000142819710000031
其中，
步骤1所述溶剂选自非质子极性溶剂中的任意一种或混合溶剂，包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈。
步骤1所述盐选自无机盐类的强碱弱酸盐的任意一种，包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾。
步骤1所述相转移催化剂选自季铵盐的任意一种，包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵。
步骤2所述特戊酸卤甲酯选自特戊酸氯甲酯、特戊酸碘甲酯。
步骤5析晶时乙酸乙酯为替比培南的3～6倍，析晶温度为-5～30℃。
优选的，
步骤1所述溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。步骤1所述盐为碳酸钾。步骤1所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。步骤1中，替比培南与溶剂的质量体积比为1∶1～20，替比培南与盐的摩尔比为1∶1～2，替比培南与相转移催化剂的质量比为1∶0.01～0.05，替比培南与特戊酸卤甲酯的摩尔比为1∶1～2。优选的，所述溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。所述盐为碳酸钾。所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。所述特戊酸卤甲酯为特戊酸碘甲酯。
步骤2所述特戊酸卤甲酯为特戊酸碘甲酯。
步骤4，用酸调pH至酸性，为PH＝3.5
步骤5，调节pH至碱性，为PH＝7.5，步骤5析晶时乙酸乙酯为替比培南的4～5倍，析晶温度为0～25℃。
特别优选的，
替比培南与溶剂N，N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1∶8，替比培南与碳酸钾的摩尔比为1∶1.2，替比培南与四丁基溴化铵的质量比为1∶0.025，替比培南与特戊酸碘甲酯的摩尔比为1∶1.2。步骤4，用酸调pH至酸性，为PH＝3.5，步骤5，调节pH至碱性，为PH＝7.5，
本发明提供了一种适合工业化生产替比培南酯的方法，该方法先在反应上用碳酸钾与替比培南生成替比培南钾盐和碳酸氢钾，既避免了产生水影响后续反应又容易除去无机盐，同时在后处理上采用反复萃取洗涤达到纯化产品的目的，相比于现有的合成替比培南酯的方法避开了冻干和柱层析操作，省去了大量的有机洗脱液，仅在萃取时使用了单一溶剂，亦易于回收，节约资源，降低环境污染，且合成得到的替比培南酯纯度达到99.5％以上，无需精制即能作为符合药用要求的原料药制成药物制剂供病人安全使用，整个反应过程操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
将替比培南1.37g、N，N-二甲基甲酰胺11ml、碳酸钾0.5g、四丁基溴化铵0.03g，在-10℃下反应0.5h，在此温度下滴加特戊酸碘甲酯0.88g，反应完毕加入乙酸乙酯11ml滤去不溶物，滤液用水22ml洗涤，水相用乙酸乙酯11ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加水11ml，用柠檬酸水溶液调至3.5，分相，水相用乙酸乙酯11ml洗涤，水相加入乙酸乙酯22ml，用碳酸氢钠水溶液调至7.5，分相，乙酸乙酯相用水22ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠0.5g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，搅拌析晶，降温至0～5℃继续搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体0.54g
实施例2
将替比培南1.37g、N，N-二甲基乙酰胺11ml、碳酸钾0.5g、四丁基溴化铵0.03g，在-10℃下反应0.5h，在此温度下滴加特戊酸碘甲酯0.88g，反应完毕加入乙酸乙酯11ml滤去不溶物，滤液用水22ml洗涤，水相用乙酸乙酯11ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加水11ml，用柠檬酸水溶液调至3.5，分相，水相用乙酸乙酯11ml洗涤，水相加入乙酸乙酯22ml，用碳酸氢钠水溶液调至7.5，分相，乙酸乙酯相用水22ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠0.5g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，搅拌析晶，降温至0～5℃继续搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体0.68g，HPLC检测纯度99.73％。
实施例3
将替比培南1.37g、N，N-二甲基乙酰胺11ml、碳酸钾0.6g、四丁基溴化铵0.03g，在-20℃下反应0.5h，在此温度下滴加特戊酸碘甲酯1.05g，反应完毕加入乙酸乙酯11ml滤去不溶物，滤液用水22ml洗涤，水相用乙酸乙酯11ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加水11ml，用柠檬酸水溶液调至3.5，分相，水相用乙酸乙酯11ml洗涤，水相加入乙酸乙酯22ml，用碳酸氢钠水溶液调至7.5，分相，乙酸乙酯相用水22ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠0.5g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，搅拌析晶，降温至0～5℃继续搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体0.5g，HPLC检测纯度99.71％。

Claims (10)

1.一种用于制备式I化合物的方法，其特征在于：步骤如下：
步骤1，将替比培南、溶剂、盐、相转移催化剂混合，进行成盐反应，
步骤2，然后加入特戊酸卤甲酯进行酯化反应，
步骤3，反应完毕后加入乙酸乙酯，过滤滤去不溶物，滤液水洗后加水，
步骤4，用酸调pH至酸性，水相用有机溶剂洗后加入乙酸乙酯，
步骤5，调节pH至碱性，乙酸乙酯相浓缩，析晶，过滤，即得，
Figure FDA0000142819700000011
其中，步骤1所述溶剂选自非质子极性溶剂中的任意一种或混合溶剂，包括：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈。
步骤1所述盐选自无机盐类的强碱弱酸盐的任意一种，包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾。
步骤1所述相转移催化剂选自季铵盐的任意一种，包括：四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵。
步骤2所述特戊酸卤甲酯选自：特戊酸氯甲酯、特戊酸碘甲酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，
步骤1所述溶剂为N，N-二甲基乙酰胺，
步骤1所述盐为碳酸钾，
步骤1所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，
步骤2所述特戊酸卤甲酯为特戊酸碘甲酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，替比培南与溶剂的质量体积比为1∶1～20，替比培南与盐的摩尔比为1∶1～2，替比培南与相转移催化剂的质量比为1∶0.01～0.05，替比培南与特戊酸卤甲酯的摩尔比为1∶1～2。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
所述溶剂为N，N-二甲基乙酰胺，
所述盐为碳酸钾，
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，
所述特戊酸卤甲酯为特戊酸碘甲酯。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，替比培南与溶剂N，N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1∶8，替比培南与碳酸钾的摩尔比为1∶1.2，替比培南与四丁基溴化铵的质量比为1∶0.025，替比培南与特戊酸碘甲酯的摩尔比为1∶1.2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1和步骤2的反应温度为-20～0℃，反应时间20～90min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1和步骤2的反应温度为-10℃，反应时间20～30min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5析晶时乙酸乙酯为替比培南的3～6倍，析晶温度为-5～30℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5析晶时乙酸乙酯为替比培南的4～5倍，析晶温度为0～25℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：
将替比培南1.37g、N，N-二甲基乙酰胺11ml、碳酸钾0.5g、四丁基溴化铵0.03g，在-10℃下反应0.5h，在此温度下滴加特戊酸碘甲酯0.88g，反应完毕加入乙酸乙酯11ml滤去不溶物，滤液用水22ml洗涤，水相用乙酸乙酯11ml萃取一次，合并乙酸乙酯，水洗，乙酸乙酯相加水11ml，用柠檬酸水溶液调至3.5，分相，水相用乙酸乙酯11ml洗涤，水相加入乙酸乙酯22ml，用碳酸氢钠水溶液调至7.5，分相，乙酸乙酯相用水22ml洗涤，乙酸乙酯相加入无水硫酸钠0.5g、活性炭干燥脱色，滤液浓缩至一定体积，搅拌析晶，降温至0～5℃继续搅拌析晶，过滤，干燥，得白色固体。
CN201210064656.0A 2012-03-13 2012-03-13 替比培南酯的制备方法 Active CN102633801B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210064656.0A CN102633801B (zh) 2012-03-13 2012-03-13 替比培南酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210064656.0A CN102633801B (zh) 2012-03-13 2012-03-13 替比培南酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102633801A true CN102633801A (zh) 2012-08-15
CN102633801B CN102633801B (zh) 2014-05-28

Family

ID=46618394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210064656.0A Active CN102633801B (zh) 2012-03-13 2012-03-13 替比培南酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102633801B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103059028A (zh) * 2013-01-30 2013-04-24 山东罗欣药业股份有限公司 一种替比培南匹伏酯的制备方法
CN104341421A (zh) * 2013-08-03 2015-02-11 鲁南制药集团股份有限公司 一种工业化制备替比培南酯的方法
CN110627794A (zh) * 2019-10-15 2019-12-31 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 培南类化合物连续化后处理方法及装置
WO2021072622A1 (zh) * 2019-10-15 2021-04-22 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 培南类化合物连续化后处理方法及装置

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5783703A (en) * 1993-07-01 1998-07-21 Lederle (Japan), Ltd. Sulfur-containing compounds method for their use and prodction
CN102276611A (zh) * 2011-05-18 2011-12-14 深圳万乐药业有限公司 一种替比培南酯的重结晶精制方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5783703A (en) * 1993-07-01 1998-07-21 Lederle (Japan), Ltd. Sulfur-containing compounds method for their use and prodction
CN102276611A (zh) * 2011-05-18 2011-12-14 深圳万乐药业有限公司 一种替比培南酯的重结晶精制方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《中国药物化学杂志》 20111020 史颖等 "泰比培南酯的合成工艺" 全文 1-10 第21卷, 第5期 *
史颖等: ""泰比培南酯的合成工艺"", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103059028A (zh) * 2013-01-30 2013-04-24 山东罗欣药业股份有限公司 一种替比培南匹伏酯的制备方法
CN103059028B (zh) * 2013-01-30 2014-05-07 山东罗欣药业股份有限公司 一种替比培南匹伏酯的制备方法
CN104341421A (zh) * 2013-08-03 2015-02-11 鲁南制药集团股份有限公司 一种工业化制备替比培南酯的方法
CN104341421B (zh) * 2013-08-03 2017-12-01 鲁南制药集团股份有限公司 一种工业化制备替比培南酯的方法
CN110627794A (zh) * 2019-10-15 2019-12-31 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 培南类化合物连续化后处理方法及装置
WO2021072622A1 (zh) * 2019-10-15 2021-04-22 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 培南类化合物连续化后处理方法及装置
JP2022552691A (ja) * 2019-10-15 2022-12-19 アシムケム ラボラトリーズ （ターンジン） カンパニー リミテッド ペネム系化合物の連続後処理方法及び装置
JP7430256B2 (ja) 2019-10-15 2024-02-09 アシムケム ラボラトリーズ （ターンジン） カンパニー リミテッド ペネム系化合物の連続後処理方法及び装置
CN110627794B (zh) * 2019-10-15 2024-05-28 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 培南类化合物连续化后处理方法及装置

Also Published As

Publication number Publication date
CN102633801B (zh) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101555252B (zh) 一种抗菌素头孢西丁的合成方法
CN101239985B (zh) 头孢地嗪钠的制备方法
CN102276611B (zh) 一种替比培南酯的重结晶精制方法
CN105753867A (zh) 一种改进的阿维巴坦钠中间体化合物的制备方法
CN105330609B (zh) 一种制备lcz696的方法
CN102633801B (zh) 替比培南酯的制备方法
CN104130273B (zh) 一种头孢曲松钠的合成方法
CN106349245A (zh) 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途
CN101948476A (zh) 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法
CN101381756A (zh) 一种超级泰乐菌素的提纯方法
CN106256824A (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN103408548B (zh) 合成(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法
CN104277053B (zh) 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
CN104341421A (zh) 一种工业化制备替比培南酯的方法
CN102443017B (zh) 一种盐酸头孢唑兰的制备方法
CN102199132A (zh) 2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸及其盐的制备方法
CN105273045A (zh) 阿加曲班有关物质的合成与分离鉴定方法
CN101560219A (zh) 1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成方法
CN106083833B (zh) 一种三苯甲基奥美沙坦酯的纯化方法
CN109824687B (zh) 呋喃木糖衍生物的新合成方法
CN108840877B (zh) 一种氧头孢菌素中间体的制备方法
CN104650048B (zh) 一种奥美沙坦酯缩合物的纯化方法
CN104910183A (zh) 一种氟氯西林钠一水合物的合成方法
CN105418640B (zh) 一种青霉素亚砜的提取回收方法
CN108727410A (zh) 一种羟甲基头孢妥仑匹酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180828

Address after: 518000 18, B4 unit, Kexing Science Park, 15 Keyuan Road, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong.

Patentee after: Shenzhen Kexing Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 518057 science and technology road, Nanshan District science and Technology Park, Shenzhen, Guangdong 13

Patentee before: Shenzhen Kexing Biotech Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 518000 b1601, Chuangyi technology building, No.1 Keji Road, Maling community, Yuehai street, Nanshan District, Shenzhen City, Guangdong Province

Patentee after: SHENZHEN KEXING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 518000 18, B4 unit, Kexing Science Park, 15 Keyuan Road, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong.

Patentee before: SHENZHEN KEXING PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder