CN103059028B

CN103059028B - 一种替比培南匹伏酯的制备方法

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Publication number: CN103059028B
Application number: CN201310035944.8A
Authority: CN
Inventors: 李明杰; 刘新泉; 李晓峰; 李华
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2013-01-30
Filing date: 2013-01-30
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2033-01-30
Also published as: CN103059028A

Abstract

本发明涉及化学合成领域，公开了一种替比培南匹伏酯的制备方法。该制备方法步为杂氮双环磷酸酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐以乙腈为溶剂在二异丙基乙胺存在下发生缩合反应得到式Ⅰ化合物；在乙酸乙酯和碳酸氢钾水溶液组成的混合溶剂中，式Ⅰ化合物加氢脱除对硝基苯甲基得到替比培南；在相转移催化剂催化下，替比培南和特戊酸碘甲酯加无水碳酸钾进行缩合反应得替比培南匹伏酯。本发明根据现有制备替比培南匹伏酯方法中相关溶剂、纯化等操作的缺陷，在制备过程中根据反应机理选择相互适应的溶剂以及纯化操作，提高了替比培南匹伏酯的收率，适于工业化生产，

Description

一种替比培南匹伏酯的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种替比培南匹伏酯的制备方法。

背景技术

替比培南匹伏酯，化学名为(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，属碳青霉烯类抗生素，结构式如下：

替比培南匹伏酯在肠道吸收后，代谢为替比培南，显示抗菌活性。替比培南对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有广谱抗菌活性，包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌（包括PRSP）、卡他莫拉菌（包括β-内酰胺酶产生菌）、流感嗜血杆菌（包括氨苄西林耐药流感嗜血杆菌）均有强效抗菌活性。特别的，与以前的口服抗生素相比，替比培南对小儿中耳炎、副鼻窦炎及肺炎致病菌、青霉素耐药肺炎球菌、大环内酯类耐药肺炎球菌均表现出极强的抗菌活性。

替比培南的作用机制是抑制细菌细胞壁合成，对各种细菌青霉素结合蛋白（PBP）的亲合性高，起杀菌作用。替比培南对青霉素耐药肺炎球菌的PBP1A、2X或2B的亲合性高于其他口服β-内酰胺类抗生素。

目前，替比培南匹伏酯的合成路线主要有两种，第一种是(3S,4S)-1-羧甲基-4-[(1R)-1-(对氯苯硫羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羟乙基]-2-氮杂环丁酮与特戊酸氯甲酯在碘化钠及二异丙基乙胺作用下进行缩合反应，经三甲基硅基保护羟基，再与二苯基磷酸氯作用环合得到碳青霉烯化合物，最后与3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷缩合得到替比培南匹伏酯，化学反应式如下：

但是，此种方法过早的引入了匹伏酯，极易导致匹伏酯在后面的合成中发生分解，产生较多的副产物，对最终产品替比培南匹伏酯的纯化带来困难。

第二种方法是3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷与MAP经缩合、氢化脱除保护得到替比培南，再与特戊酸碘甲酯缩合得到替比培南匹伏酯，化学反应式如下：

在第二种合成路线中，反应原料均能市售获得，市场供应稳定，且合成路线较短、操作简便，具有极大的工业开发前景，因此很多现有技术均参照此种合成路线中的化学反应来制备替比培南匹伏酯。如美国专利US5783703，其公开了第二种合成路线中从MAP到替比培南的具体合成步骤，包括后处理工艺；美国专利US5886172则公开了第二种合成方法中间一步合成替比培南的反应；日本专利特开平10-195076公开了由替比培南到替比培南匹伏酯的合成步骤。但是，现有这些合成步骤以及后处理均不够合理，会不同程度的造成替比培南匹伏酯以及中间产物的收率下降，影响了替比培南匹伏酯的规模化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种替比培南匹伏酯的制备方法，使得所述制备方法能够提高替比培南匹伏酯及中间产物的收率。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种替比培南匹伏酯的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、杂氮双环磷酸酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐以乙腈为溶剂在二异丙基乙胺存在下发生缩合反应，反应后加水搅拌、过滤，滤饼依次用乙腈水溶液、异丙醇、乙酸乙酯搅拌洗涤，干燥滤饼得到式Ⅰ化合物；

步骤2、在乙酸乙酯和碳酸氢钾水溶液组成的混合溶剂中，式Ⅰ化合物加氢脱除对硝基苯甲基，然后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，静置分层后取水层用乙酸乙酯洗涤，然后用丙酮沉淀产物，得到替比培南；

步骤3、在相转移催化剂催化下，替比培南和特戊酸碘甲酯加无水碳酸钾进行缩合反应，反应后反应液加至乙酸乙酯中并过滤，滤液水洗涤后静置分层为第一水层和第一有机层，第一水层用乙酸乙酯萃取获得第二有机层，合并第一有机层和第二有机层后依次用水、硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后加水搅拌并调节pH值为酸性，静置分层得到第二水层并用乙酸乙酯洗涤，而后加乙酸乙酯搅拌并调节pH值为弱碱性，静置分层后得到第三有机层并依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，而后干燥、脱色、过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤后，取洗涤液浓缩并析晶即得替比培南匹伏酯；

其中，杂氮双环磷酸酯、3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐、替比培南的结构式如下：

杂氮双环磷酸酯、3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐

替比培南

在步骤1的反应中，现有技术中的美国专利US5783703以丙酮和氯仿为反应溶剂，反应体系杂质较多，而且后续纯化采用硅胶柱层析方法，洗脱过程中洗脱剂与硅胶放热，易破坏产物β-内酰胺结构，降低最终收率；按照文献《多尼培南的合成》（张爱艳，朱雪焱等，中国医药工业杂志，2006第6期）公开的以乙酸乙酯低温析晶方法纯化，由于反应体系杂质较多，很难得到目标产物。针对此问题，本发明在步骤1反应中以乙腈为反应溶剂，结合使用乙腈作为反应体系过程中乙腈对产物具有一定溶解性的特点，在反应结束后，向反应体系中滴加水，使固体析出，增大反应体系中胺类化合物的溶解性，其固体抽滤后依次经过乙腈/水、异丙醇、乙酸乙酯打浆洗涤，得到产物杂质少，纯度高、收率高。

其中，所述杂氮双环磷酸酯、3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐和二异丙基乙胺的摩尔比优选为1:1.1:2.4，所述乙腈水溶液中水和乙腈的质量比优选为1:0.96，所述加水搅拌的加水量优选为杂氮双环磷酸酯质量的4.36倍；所述杂氮双环磷酸酯和溶剂乙腈的质量体积比优选为1g:8-9mL。

作为最优选方案，步骤1为：

杂氮双环磷酸酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐用乙腈溶解，-10~-5℃下1h内向反应液中滴加二异丙基乙胺，然后0~5℃保温搅拌5~6h进行缩合反应，反应后加水搅拌30min、过滤，滤饼加入到乙腈水溶液中搅拌1h，然后过滤，滤饼再加入到异丙醇中搅拌12-17h，然后过滤，滤饼再加入到乙酸乙酯中搅拌1h，过滤后干燥滤饼得到式Ⅰ化合物；

所述杂氮双环磷酸酯、3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐和二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.1:2.4，步骤1所述乙腈水溶液中水和乙腈的质量比为1:0.96，所述加水搅拌的加水量为杂氮双环磷酸酯质量的4.36倍；所述杂氮双环磷酸酯和溶剂乙腈的质量体积比为1g:8-9mL。

步骤1的反应式如下：

在步骤2的反应中，现有技术中的美国专利US5783703以四氢呋喃和水为反应溶剂，以锌粉作为脱保护（对硝基苯甲基）试剂，但四氢呋喃和水的互溶性较好，反应生成的副产物易溶于四氢呋喃，洗涤杂质和四氢呋喃不能完全除尽，给纯化和析晶带来困难。而用锌粉做脱保护试剂，中间会产生大量气体，不利于工业化，而且后续经树脂纯化收率低。针对这些问题，本发明采用乙酸乙酯和碳酸氢钾水溶液组成混合溶剂，使得反应过程中生成的副产物溶解于乙酸乙酯，产物以钾盐的形式溶解于水中，使得反应顺利进行。

其中，步骤2所述用丙酮沉淀产物具体为：

0-10℃将水层滴加到丙酮中搅拌，然后0-5℃下浓盐酸调pH值为6.5，继续滴加丙酮搅拌、静置，去除上清液后向沉淀物中加入丙酮搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤、干燥。

进一步优选为：

0-10℃按水层：丙酮质量比为0.372:1，将水层在1h内滴加到丙酮中搅拌30min，然后0-5℃下浓盐酸调pH值为6.5，然后再按水层：丙酮质量比为0.465:1，在30min内继续滴加丙酮搅拌30min、静置10-15h，去除上清液后向沉淀物中加入丙酮搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤、干燥。

作为优选，步骤2所述碳酸氢钾水溶液浓度为0.4mol/L，在此基础上式Ⅰ化合物：0.4M碳酸氢钾水溶液：乙酸乙酯优选为1g:4.8mL:11mL。

作为优选，所述式Ⅰ化合物加氢脱除对硝基苯甲基为在钯碳催化剂催化下通入氢气来加氢脱除对硝基苯甲基。其中更优选，所述式Ⅰ化合物和钯碳质量比为2:1，

步骤2的反应式如下：

I 替比培南。

在步骤3的反应中，现有技术中的日本专利特开平10-195076以替比培南水溶液和碳酸氢钠水溶液冻干，以钠盐的形式与特戊酸碘甲酯进行反应，反应复杂，不利于工业化生产，收率较低。本发明在工艺研究过程中考虑到以后工业化生产时的操作简便，采用了直接加入碱-无水碳酸钾参与反应，对无水碳酸钠及无水碳酸钾进行对比，发现TLC显示无水碳酸钾效果较好。在后处理过程中，由于反应过程中产生了部分游离碘，直接使用活性炭脱色时效果不佳，溶液仍为黄棕色，因此本发明针对前述改进选择与其相适合的硫代硫酸钠水溶液和水洗涤有机层，最后再采用活性炭脱色时效果明显，而如果按照特开平10-195076所写的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤则会出现严重的乳化现象。

在纯化工艺摸索过程中，本发明先后用柠檬酸水溶液和饱和碳酸钾调节酸碱性，然后分别在酸性下、碱性下除杂，最后干燥、脱色、过滤、浓缩、析晶。针对本发明优化的操作，本发明在反应时采用相转移催化剂，减少产物在碱性条件下被破坏的可能性，并缩短反应时间。

其中，步骤3所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵，所述替比培南、特戊酸碘甲酯和无水碳酸钾的摩尔比优选为1:1.2:1.2，所述调节pH值为酸性优选为用1M柠檬酸水溶液调节pH值为3.5-4，所述调节pH值为弱碱性优选为用饱和碳酸氢钾溶液调节pH值为7.4-7.8。

作为优选，所述析晶为将浓缩后的溶液加入替比培南匹伏酯晶种，0-5℃搅拌15-17h，过滤后滤饼用乙酸乙酯洗涤，然后干燥。

步骤3的反应式如下：

替比培南替比培南匹伏酯

按照本发明制备方法制备的替比培南匹伏酯，其收率高于按照现有技术-美国专利US5783703、日本专利特开平10-195076制备方法制备的替比培南匹伏酯，而且本发明每步反应中的产物收率也高于现有技术中的每步反应的产物收率。

由以上技术方案可知，本发明根据现有制备替比培南匹伏酯方法中相关溶剂、纯化等操作的缺陷，在制备过程中根据反应机理选择相互适应的溶剂以及纯化操作，提高了替比培南匹伏酯的收率，适于工业化生产。

附图说明

图1所示为本发明所述制备方法式Ⅰ化合物制备流程图；

图2所示为本发明所述制备方法替比培南制备流程图；

图3所示为本发明所述制备方法替比培南匹伏酯制备流程图。

具体实施方式

本发明公开了一种替比培南匹伏酯的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：式Ⅰ化合物的制备

50L反应釜中，加入2750g（4.626mol）杂氮双环磷酸酯、1072g（5.088mol）3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐、18.33kg乙腈搅拌，降温至-10~-5℃，1小时内，滴加1434g（11.102mol）二异丙基乙胺，滴毕，0~5℃保温搅拌5~6小时，然后0~5℃，1小时内滴加12.0kg水，搅拌30分钟，抽滤，滤饼加至2.5kg水及2.4kg乙腈组成的乙腈水溶液中，室温搅拌1小时，抽滤，滤饼加至3.9kg异丙醇中，室温（18~30℃）搅拌12~17小时，抽滤，滤饼加至0.9kg乙酸乙酯中，室温（18~30℃）搅拌1小时，抽滤，35℃真空干燥滤饼4小时左右，得1558g浅黄色固体（式Ⅰ化合物），收率：64.9%。制备流程图参见图1。

实施例2：替比培南的制备

50L氢化釜中，加入1550g（2.989mol）式Ⅰ化合物、775g10%钯碳、17.1kg乙酸乙酯、7.5kg0.4M碳酸氢钾，置换空气，通氢气4个大气压12~16小时（至反应体系不再吸收氢气）；抽滤，滤饼用0.9kg乙酸乙酯洗涤，静置分层，水层用乙酸乙酯洗涤3次（每次4.5kg）；

在0~10℃，1小时内，将上述洗涤后的水层滴加入到20kg丙酮中，搅拌30分钟，然后0～5℃，用浓盐酸调pH值6.5左右，接着30分钟内滴加16kg丙酮，滴毕，搅拌30分钟，静置10~15小时，除去上清液并往沉降物中加入11.8kg丙酮，剧烈搅拌2小时，抽滤，滤饼用丙酮1.2kg洗涤，35℃真空干燥滤饼1小时左右，得731g浅黄色固体（替比培南），收率：63.8%。制备流程图参见图2。

实施例3：替比培南匹伏酯的制备

20L四口烧瓶中，依次加入725g（1.890mol）替比培南、16.7g（51.8mmol）四丁基溴化铵、6.9kg无水DMF搅拌，降温-10～-5℃加入313g（2.265mol）无水碳酸钾，搅拌30分钟；-10～-5℃，45分钟内滴加549g（2.268mol）特戊酸碘甲酯，滴毕，-10～-5℃搅拌1~1.5小时（TLC及时监控反应，氯仿/甲醇：5/1）；

反应完毕，将反应液加至7.7kg乙酸乙酯中，抽滤，滤液中加入25kg水，搅拌30分钟，静置分层为第一水层和第一有机层，第一水层用乙酸乙酯提取2次（每次9kg）获得第二有机层，合并第一和第二有机层并依次用15kg水、15kg3%硫代硫酸钠水溶液、15kg水洗涤；

洗涤后，向上述合并的有机层中加入3.3kg水，搅拌，降温至0~5℃，用1M柠檬酸水溶液调节pH值3.5~4，静置分层得到第二水层，第二水层用乙酸乙酯洗涤2次（每次13.5kg），然后水层加入13.5kg乙酸乙酯搅拌并用饱和碳酸氢钾调节pH值7.4~7.8，静置分层获得第三有机层，第三有机层用水2次（每次8kg），然后再用4.5kg饱和食盐水洗涤，而后有机层中加入500g无水硫酸钠及50g活性炭，搅拌干燥脱色30分钟；

抽滤，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，减压浓缩滤液至约3.5kg，将溶液转至5L三口瓶中，加入约4.0g替比培南匹伏酯晶种，0~5℃搅拌15~17小时，抽滤，80ml冰冷乙酸乙酯洗涤滤饼，于35℃真空干燥滤饼3小时，得386.9g白色固体（替比培南匹伏酯），收率：40.7%。制备流程图参见图3。

实施例4：本发明式Ⅰ化合物制备工艺的分析对比

1、杂氮双环磷酸酯与二异丙基乙胺摩尔比对收率的影响

本反应涉及原料为杂氮双环磷酸酯、3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐，催化剂为二异丙基乙胺，溶剂为乙腈，在工艺优化的过程中，考察不同的投料比例条件下的反应及收率情况。

将杂氮双环磷酸酯:3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐摩尔比固定为1.0:1.2，分析不同杂氮双环磷酸酯与二异丙基乙胺投料比（摩尔比）对收率的影响，结果见表1。

表1不同投料比对收率影响

杂氮双环磷酸酯：二异丙基乙胺	1:1.3	1:1.5	1:2	1:2.2	1:2.4	1:2.5	1:3
								式Ⅰ化合物收率	33.3%	37.4%	52.4%	53.6%	58.1%	58.5%	58.8%

结果表明，杂氮双环磷酸酯与二异丙基乙胺摩尔比在1.0:1.3-1.0:2.4范围内，随着二异丙基乙胺投料量的增大，收率得到提高，当摩尔比在1.0:2.4-1.0:3.0范围内收率无明显变化，故将杂氮双环磷酸酯与二异丙基乙胺摩尔比优选为1.0:2.4。

2、杂氮双环磷酸酯与3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐摩尔比对收率的影响

将杂氮双环磷酸酯:二异丙基乙胺摩尔比固定为1.0:2.4，分析不同杂氮双环磷酸酯与3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐投料比（摩尔比）对收率的影响，结果见表2。

表2不同投料比对收率影响

结果表明，摩尔比杂氮双环磷酸酯：3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐在1.0:1.1-1.0:1.3范围内，收率接近；当将摩尔比调整为1.0:1.0时，反应20小时以上，原料仍未消失，收率仅为52.5%，故将摩尔比优选为1.0:1.1。

3、溶剂乙腈用量对收率的影响

将杂氮双环磷酸酯：3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐：二异丙基乙胺摩尔比固定1.0:1.1:2.4，分析不同杂氮双环磷酸酯：乙腈的质量体积比对收率的影响，结果见表3。

表3不同乙腈用量对收率影响

杂氮双环磷酸酯：乙腈	1g:13.5mL	1g:10mL	1g:5mL	1g:8.4mL
					式Ⅰ化合物收率	58.9%	61.2%	50.3%	64.9%

结果表明，当杂氮双环磷酸酯：乙腈为1g:13.5ml收率为58.9%；减少杂氮双环磷酸酯：乙腈为1g:5ml时，经过处理后TLC显示产物纯度较低，进一步纯化后，收率仅为50.3%；综合TLC纯度及收率情况，将本步反应体系中杂氮双环磷酸酯：乙腈质量体积比优选为1g:8-9ml。

4、与现有技术的收率对比试验

参照美国专利US5783703此步的反应步骤和本发明实施例1的反应步骤分别进行式Ⅰ化合物的制备，比较最后产率，结果见表4。

表4产物收率对比结果

由表4可知，在相同的杂氮双环磷酸酯用量的前提下，本发明的目标产物收率高于按照现有方法制备的收率。

实施例5：本发明替比培南制备工艺的分析对比

1、与现有技术的收率对比试验

参照美国专利US5783703此步的反应步骤和本发明实施例2的反应步骤分别进行替比培南的制备，比较最后产率，结果见表5。

表5产物收率对比结果

方法	式Ⅰ化合物用量	替比培南产出量	收率	纯度
					实施例2	14kg	6.58kg	63.6%	99.21%
US5783703	14kg	6.13kg	59.2%	98.98%

由表5可知，在相同的式Ⅰ化合物用量的前提下，本发明的目标产物收率高于按照现有方法制备的收率。

2、不同溶剂对产率的影响

采用不同溶剂来进行生成替比培南的反应，后处理均采用丙酮沉淀方法，对比不同溶剂对替比培南收率的影响，结果见表6。

表6不同溶剂对产率的影响

由上表可以看出，按照本发明所采用的溶剂进行反应，替比培南的收率明显高于采用其他溶剂进行反应的收率。

实施例6：本发明替比培南匹伏酯制备工艺的分析对比

1、替比培南与二异丙基乙胺摩尔比对替比培南匹伏酯收率的影响

将替比培南：无水碳酸钾摩尔比固定为1.0:1.0，将替比培南：DMF的质量体积比固定为1g：10mL，分析不同替比培南：特戊酸碘甲酯的摩尔比对替比培南匹伏酯收率的影响，结果见表7。

表7不同投料比对收率影响

替比培南：特戊酸碘甲酯	1:1.05	1:1.1	1:1.2	1:1.3
					替比培南匹伏酯收率	18.1%	19.5%	26.0%	25.9%

结果表明，替比培南：特戊酸碘甲酯的摩尔比优选为1:1.2时，替比培南匹伏酯的收率最高。

2、替比培南与无水碳酸钾比对替比培南匹伏酯收率的影响

将替比培南：特戊酸碘甲酯的摩尔比固定为1:1.2，将替比培南：DMF的质量体积比固定为1g：10mL，分析不同替比培南：无水碳酸钾的摩尔比对替比培南匹伏酯收率的影响，结果见表8。

表8不同投料比对收率影响

替比培南：无水碳酸钾	1:1	1:1.05	1:1.1	1:1.2	1:1.3
						替比培南匹伏酯收率	26.0%	30.3%	35.7%	37.3%	37.4%

结果表明，替比培南：无水碳酸钾的摩尔比优选为1∶1.2时，替比培南匹伏酯的收率和投入量最优化。

3、替比培南与DMF质量法体积比对替比培南匹伏酯收率的影响

将替比培南：特戊酸碘甲酯的摩尔比固定为1∶1.2，将替比培南：无水碳酸钾的摩尔比固定为1:1.2，分析不同替比培南：DMF的质量体积比对替比培南匹伏酯收率的影响，结果见表9。

表9不同投料比对收率影响

替比培南：DMF	1g:8mL	1g:10mL	1g:15mL
				替比培南匹伏酯收率	35.4%	37.4%	36.1%

实验结果表明溶剂使用量对收率影响较小，但在10ml/g时收率相对较高，为37.4%，故将替比培南：DMF的质量体积比优选为1g：10mL。

4、与现有技术的收率对比试验

参照日本专利特开平10-195076此步的反应步骤和本发明实施例3的反应步骤分别进行替比培南匹伏酯的制备，比较最后产率，结果见表10。

表10产物收率对比结果

由表10可知，在相同的替比培南用量的前提下，本发明的目标产物收率高于按照现有方法制备的收率。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、杂氮双环磷酸酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐以乙腈为溶剂在二异丙基乙胺存在下发生缩合反应，反应后加水搅拌、过滤，滤饼依次用乙腈水溶液、异丙醇、乙酸乙酯搅拌洗涤，干燥滤饼得到式Ⅰ化合物，所述杂氮双环磷酸酯具有式II结构；

所述杂氮双环磷酸酯、3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐和二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.1:2.4；

所述用丙酮沉淀产物具体为：

0-10℃将水层滴加到丙酮中搅拌，然后0-5℃下浓盐酸调pH值为6.5，继续滴加丙酮搅拌、静置，去除上清液后向沉淀物中加入丙酮搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤、干燥；

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述乙腈水溶液中水和乙腈的质量比为1:0.96。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述用丙酮沉淀产物具体为：

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述式Ⅰ化合物加氢脱除对硝基苯甲基为在钯碳催化剂催化下通入氢气来加氢脱除对硝基苯甲基。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述替比培南、特戊酸碘甲酯和无水碳酸钾的摩尔比为1:1.2:1.2。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述调节pH值为酸性为用1M柠檬酸水溶液调节pH值为3.5-4。

8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述调节pH值为弱碱性为用饱和碳酸氢钾溶液调节pH值为7.4-7.8。