CN102276611B - 一种替比培南酯的重结晶精制方法 - Google Patents
一种替比培南酯的重结晶精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102276611B CN102276611B CN 201110130639 CN201110130639A CN102276611B CN 102276611 B CN102276611 B CN 102276611B CN 201110130639 CN201110130639 CN 201110130639 CN 201110130639 A CN201110130639 A CN 201110130639A CN 102276611 B CN102276611 B CN 102276611B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acetone
- recrystallizing
- isopropyl ether
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种替比培南酯的重结晶精制方法，该方法采用丙酮和异丙醚作为重结晶溶剂，操作简单，无需加热或降温设备，室温即可析晶，且析晶时间较短，重结晶收率高，达到75％以上，因此本发明的方法适合工业化生产，而重结晶后的产品熔程短，纯度高，HPLC检测纯度达到99.9％以上，能够作为符合要求的原料药制成药物制剂供病人安全使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及原料药替比培南匹伏酯的精制方法。
背景技术
替比培南匹伏酯(I)是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体替比培南C2位羧酸酯化形成的前药。替比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。作为替比培南的前药，替比培南匹伏酯相比于替比培南具有更好的吸收动力学，并且具有良好的稳定性。其结构式为：
文献(J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)报道了化合物I的合成方法，其中记载的对化合物(I)的纯化方法为以乙酸乙酯为溶剂进行研磨溶解再析晶制得纯品。而研究人员实验结果表明，该工艺条件析晶缓慢，往往长达数十小时至数日，重结晶收率低，试验表明为50％左右，同时存在产品熔程偏长的现象。
发明内容
本发明提供了一种替比培南酯的重结晶精制方法，该方法操作简便，无需加热或降温设备，溶剂用量少，重结晶产品性状好，收率75％以上，适合工业化生产，纯度高达99.9％以上，可作为医药用原料药。
本发明提供的式(I)表示的替比培南酯的重结晶精制方法，其特征在于包含以下步骤：
1)用丙酮溶解式(I)化合物粗品；
2)0～40℃搅拌中滴加异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥。
其中，所述式(I)化合物与丙酮的质量体积比为1∶1～10，优选1∶2～5，所述异丙醚与丙酮的体积比为1.∶0.1～1，优选1∶0.5～1，最优选1∶0.5；搅拌析晶时，温度优选10～30℃，最优选20℃；析晶时间为0.5～5小时，优选2～3小时；搅拌速率为10～50转/分钟(rpm)，优选20～30转/分钟；干燥方式为50℃真空鼓风干燥。
本发明所述式(I)化合物粗品的制备方法参考文献(J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)的制备方法。
发明人采用多种溶剂进行了重结晶的筛选试验，取式(I)化合物粗品2g进行试验，结果见下表：
由上表的结果意外发现，丙酮-异丙醚的溶剂系统对于式(I)化合物粗品的重结晶效果要好于其他溶剂，相比于乙酸乙酯作为重结晶溶剂要更容易析晶，因此发明人对使用该溶剂系统的重结晶方法进行进一步的优化，得到本发明的技术方案。
本发明提供的式(I)化合物的重结晶方法操作简单，无需加热或降温设备，室温即可析晶，且析晶时间较短，重结晶收率高，达到75％以上，因此本发明的方法适合工业化生产，而重结晶后的产品熔程短，纯度高，HPLC检测纯度达到99.9％以上，能够作为符合要求的原料药制成药物制剂供病人安全使用。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1式(I)化合物粗品的制备
1000ml反应瓶中依次加入替比培南四水合物70g，TEBAC(三乙基苄基氯化铵)70g，二异丙基乙胺40g，DMF(二甲基甲酰胺)250ml，搅拌使溶解，氮气保护下滴加50ml特戊酸氯甲酯，完毕保温45℃使反应5小时。完毕，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯200ml，水200ml，用1N柠檬酸调PH值为4.0±0.1，分液，水相用200ml乙酸乙酯洗涤三次，弃去有机相。水相用碳酸钾溶液调PH值到7.6±0.1。用200ml乙酸乙酯提取三次，合并有机层，用200ml饱和NaCl溶液洗涤三次。有机相用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩至干，得黄色式(I)化合物粗品38g。HPLC检测粗品纯度98.6％。
实施例2式(I)化合物粗品的重结晶纯化
重结晶方法操作如下：将粗品50g溶解于丙酮中，滴加异丙醚，边滴加边搅拌，滴加完后继续搅拌析晶一段时间，减压抽滤得白色固体，固体50℃真空鼓风干燥。各具体工艺条件及检测结果如下表所示：
| 丙酮体积 | 异丙醚体积 | 析晶温度 | 析晶时间 | 转速 | 收率 | 熔点 | HPLC纯度 |
| 50ml | 50ml | 0℃ | 5小时 | 10rpm | 75.3％ | 140～142℃ | 99.90％ |
| 100ml | 200ml | 20℃ | 2小时 | 20rpm | 82.8％ | 140～142℃ | 99.96％ |
| 100ml | 300ml | 20℃ | 0.5小时 | 40rpm | 76.6％ | 140～141℃ | 99.91％ |
| 100ml | 400ml | 35℃ | 2小时 | 30rpm | 80.5％ | 140～141℃ | 99.91％ |
| 150ml | 300ml | 30℃ | 2小时 | 20rpm | 80.0％ | 140～141℃ | 99.90％ |
| 200ml | 400ml | 20℃ | 2小时 | 20rpm | 78.9％ | 140～141℃ | 99.96％ |
| 250ml | 600ml | 10℃ | 3小时 | 50rpm | 83.2％ | 140～141℃ | 99.91％ |
对比实施例式(I)化合物粗品用乙酸乙酯纯化
取50g式(I)化合物粗品在100ml乙酸乙酯搅拌溶解，20℃搅拌析晶，转速20转/分，搅拌20小时，减压抽滤得白色固体，固体50℃真空鼓风干燥，经HPLC检测纯度99.55％，收率：51.2％，熔点：134～140℃。
Claims (7)
1.式(I)表示的替比培南酯的重结晶精制方法，其特征在于包含以下步骤：
1)用丙酮溶解式(I)化合物粗品；
2)10～30℃搅拌中滴加异丙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥，
其中式(I)化合物与丙酮的质量体积比为1∶1～10，所述异丙醚与丙酮的体积比为1∶0.1～1；步骤2)中所述搅拌速率为10～50转/分钟。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物与丙酮的质量体积比为1∶2～5，所述异丙醚与丙酮的体积比为1∶0.5～1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述温度为20℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述析晶时间为0.5～5小时。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述析晶时间为2～3小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌速率为20～30转/分钟。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中干燥方式为50℃真空鼓风干燥。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110130639 CN102276611B (zh) | 2011-05-18 | 2011-05-18 | 一种替比培南酯的重结晶精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110130639 CN102276611B (zh) | 2011-05-18 | 2011-05-18 | 一种替比培南酯的重结晶精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102276611A CN102276611A (zh) | 2011-12-14 |
| CN102276611B true CN102276611B (zh) | 2013-01-09 |
Family
ID=45102394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110130639 Expired - Fee Related CN102276611B (zh) | 2011-05-18 | 2011-05-18 | 一种替比培南酯的重结晶精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102276611B (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102633801B (zh) * | 2012-03-13 | 2014-05-28 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 替比培南酯的制备方法 |
| CN102702202B (zh) * | 2012-05-23 | 2014-03-26 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种泰比培南酯合成中的副产物及其制备方法 |
| CN102702204A (zh) * | 2012-06-25 | 2012-10-03 | 江苏济川制药有限公司 | 一种制备替比培南匹伏酯的方法 |
| CN104341421B (zh) * | 2013-08-03 | 2017-12-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种工业化制备替比培南酯的方法 |
| CN106083858B (zh) * | 2016-07-08 | 2018-02-06 | 河南全宇制药股份有限公司 | 替比培南酯的制备方法 |
| CN106543186A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-29 | 山东大学 | 一种替比培南匹伏酯的单晶a及其制备方法 |
| MX2019009288A (es) | 2017-02-06 | 2019-09-10 | Spero Therapeutics Inc | Formas cristalinas de tebipenem pivoxil, composiciones que incluyen a las mismas, metodos de fabricacion, y metodos de utilizacion. |
| CN109096283A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-12-28 | 成都倍特药业有限公司 | 一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法 |
| CN110804057A (zh) * | 2019-11-11 | 2020-02-18 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 替比培南酯氢溴酸盐晶型及其制备方法、药物组合物和制药用途 |
| CN112812116A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-05-18 | 山东华鲁制药有限公司 | 一种药用替比培南匹伏酯的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003301425A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for producing carbapenem derivative and intermediate for use in the production |
-
2011
- 2011-05-18 CN CN 201110130639 patent/CN102276611B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102276611A (zh) | 2011-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102276611B (zh) | 一种替比培南酯的重结晶精制方法 | |
| CN105175432B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 | |
| CN102718843B (zh) | 一种替考拉宁单组份的制备方法 | |
| CN104513256A (zh) | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 | |
| CN105566322A (zh) | 一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法 | |
| CN101914098A (zh) | 美罗培南三水合物结晶的制备方法 | |
| CN103030651A (zh) | 头孢他啶盐酸盐制备方法 | |
| CN102633801B (zh) | 替比培南酯的制备方法 | |
| CN102391259B (zh) | 一种硝呋太尔化合物及其制法 | |
| CN104277053B (zh) | 一种头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法 | |
| CN111018887B (zh) | 一种纯化利福平的方法 | |
| CN105254629B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 | |
| CN104193766A (zh) | 一种头孢他美酸的制备方法 | |
| CN102050804B (zh) | 一种多烯紫杉醇及其中间体的制备方法 | |
| CN106279207A (zh) | 一种头孢地尼的合成方法 | |
| CN102285917A (zh) | 一种匹伐他汀钙化合物及其制法 | |
| CN109096283A (zh) | 一种高纯度替比培南酯晶体的制备方法 | |
| CN102532139A (zh) | 一种替比培南的制备方法 | |
| CN102584812B (zh) | 一种泰比培南酯杂质的制备方法 | |
| CN102304129B (zh) | 一种适合工业化生产替比培南的方法 | |
| CN102898443B (zh) | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 | |
| CN106478624A (zh) | 一种盐酸莫西沙星的纯化方法 | |
| CN102702204A (zh) | 一种制备替比培南匹伏酯的方法 | |
| CN113429425B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法 | |
| CN103694146B (zh) | 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130109 Termination date: 20160518 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |