CN102702202B - 一种泰比培南酯合成中的副产物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种泰比培南酯合成过程中产生的式II所示的副产物，以及制备高纯度的该副产物的方法，该方法通过泰比培南酯在有机碱催化下与多聚甲醛在有机溶剂中反应，经柱层析纯化，得到产品纯度高达99％以上，经液相-质谱联用色谱仪检测，与按文献方法合成得到的泰比培南酯对照，确定为泰比培南酯合成过程中产生的相应杂质，因此本发明方法制备得到的式II所示的副产物可作为对照品供泰比培南酯质量研究过程中有关物质研究用，以控制原料药泰比培南酯有关物质的含量，获得高质量的泰比培南酯原料药。
Description
技术领域
本发明属于涉及药物化学领域，具体涉及抗菌药泰比培南酯合成中的副产物及其制备方法。
背景技术
泰比培南酯(I)是惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准。
泰比培南酯对革兰阳性和革兰阴性菌均具有较强的抗菌活性，对金黄色酿脓葡萄球菌、链球菌属、肺炎球菌、粘膜炎莫拉菌(布兰汉氏球菌属)、流感菌敏感，对青霉素敏感或耐药肺炎链球菌和流感嗜血菌的疗效较好，用于儿科患者耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎。
泰比培南酯结构特点，提高了口服吸收率。本品的口服吸收性优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。
38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(Sept 24 1998，San Diego)中报道泰比培南酯成酯最后一步的合成方法为：
1.泰比培南与特戊酸氯甲酯(Chloromethyl pivalate)在TEBAC，DIEA作用下合成
2.泰比培南与特戊酸碘甲酯(Iodomethyl Pivalate)在TEBAC，DIEA作用下合成
发明人通过对上述反应产物进行高效液相色谱分析发现有副产物产生，为了严格控制原料药的质量，有必要对每一个副产物进行结构确认并合成出对照品以供原料药质量研究使用。
发明内容
本发明提供了一种泰比培南酯合成过程中产生的式II所示的副产物，以及制备高纯度的该副产物的方法，制备得到的高纯度的副产物能够在对泰比培南酯进行质量研究时作为对照品使用。
本发明提供了一种如II所示的泰比培南酯合成过程中的副产物：
该副产物是发明人对反应过程进行分析后进行预测，并通过合成出对照品通过液相-质谱仪分析，核磁共振结构确证得到的。发明人分析，由于特戊酸氯甲酯或者特戊酸碘甲酯在生产工艺过程的不同，可能会有甲醛残留，存储及使用过程中，亦会有少量分解为甲醛或者氯甲醇，甲醛或者氯甲醇在反应过程中可能会与泰比培南酯反应。基于以上分析，发明人预测泰比培南酯副产物中有一种副产物为式II所示的副产物。
发明人提供了一种制备式II所示的副产物的方法，该方法包含如下步骤：
1)泰比培南酯在有机碱催化下与多聚甲醛在有机溶剂中反应，多聚甲醛与泰比培南酯的质量比0.1～1∶1，所述有机碱为三乙胺，二异丙基乙胺中的任意一种，有机溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈中的任意一种，反应温度为反应温度为35～60℃，反应时间为1～6小时；
2)反应完毕，冷却，用柠檬酸水溶液调节PH至6～9；
3)加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩；
4)硅胶柱层析纯化。
进一步优化，所述步骤1)中多聚甲醛与泰比培南酯的质量比优选0.4～0.6∶1；反应温度优选40～50℃，反应时间优选2～4小时；有机碱与泰比培南酯的摩尔比为1～2∶1，有机溶剂体积为泰比培南酯质量的5～7倍；所述有机溶剂优选二甲基甲酰胺，所述有机碱优选三乙胺；步骤2)冷却温度为0～5℃，柠檬酸水溶液浓度为1N，优选调节PH至7.5～7.7；所述步骤3)干燥剂选自无水硫酸钠或者无水硫酸镁；所述步骤4)所述硅胶柱层析纯化采用丙酮/石油醚混合溶剂为洗脱剂进行梯度洗脱。
本发明通过泰比培南酯在有机碱催化下与多聚甲醛在有机溶剂中反应，合成式II所示的泰比培南酯副产物，经柱层析纯化，产品纯度高达99％以上，经液相-质谱联用色谱仪检测，与按文献方法合成得到的泰比培南酯对照，确定为泰比培南酯合成过程中产生的相应杂质，因此本发明制备得到的式II所示的副产物可作为对照品供泰比培南酯质量研究过程中有关物质研究使用，以控制原料药泰比培南酯有关物质的含量，得到高质量的泰比培南原料药。
下面通过具体实例方式及说明书附图对本发明进行进一步详细说明。
说明书附图
附图一实施例1泰比培南酯粗品的液相色谱图
附图二本发明制备方法制备得到的式II所示的副产物粗品的高效液相色谱图
附图三本发明制备方法制备得到的式II所示的副产物纯化后的高效液相色谱图
具体实施方式
实施例1泰比培南酯的合成
250ml三口瓶中加入泰比培南(44.5g，100mmol)，二甲基甲酰胺100mL，三乙基苄基氯化铵(45.6g，200mmol)，二异丙基乙胺(34.9mL，200mmol)，升温45℃，滴加特戊酸氯甲酯(45.15g，300mmol)完毕保温反应5～6h。反应液降温至0℃，加入水/乙酸乙酯200mL，用1N柠檬酸调节pH4.0，分液弃去乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯100mL洗涤两次，水相用饱和碳酸氢钾溶液调节pH7.6.用乙酸乙酯100mL萃取两次。饱和氯化钠溶液100mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得38g黄色油状物，HPLC归一法示杂质目标含量为2.1％。质谱显示目标杂质ESIm/z：528[M+1]+。
实施例二式II副产物的合成
100ml三口瓶中加入泰比培南酯(10g，20mmol)，多聚甲醛6g，二甲基甲酰胺50mL，搅拌下滴加入三乙胺(5mL，36mmol)，油浴保温45℃反应2～3h，HPLC监控反应终点。反应完毕，反应液抽滤，滤液冷却至0～5℃，用1N柠檬酸调节pH值7.6，加入水/乙酸乙酯100mL/100mL，分液，再用100mL乙酸乙酯提取水相。合并乙酸乙酯层，用饱和NaCl30mL×3洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品10.5g.
粗品过硅胶柱纯化(洗脱剂依次用丙酮/石油醚7/1，6/1，5/1)，得白色无定形物6.2g，HPLC纯度99％。
实施例三式II副产物的合成
100ml三口瓶中加入泰比培南酯(10g，20mmol)多聚甲醛4g，二甲基甲酰胺50ml，搅拌下滴加入三乙胺(5mL，36mmol)，油浴保温45℃反应2～3h，HPLC监控反应终点。反应完毕，反应液抽滤，滤液冷却至0～5℃，用1N柠檬酸调节PH值6.0，加入加入水/乙酸乙酯100mL/100mL，分液，再用100mL乙酸乙酯提取水相。合并乙酸乙酯层，用饱和NaCl30mL×3洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得相品4.3g。
粗品过硅胶柱纯化(洗脱剂依次用丙酮/石油醚7/1，6/1，5/1)，得白色无定形物2.1g，HPLC纯度99.2％
实施例四式II副产物的合成
100ml三口瓶中加入泰比培南酯(10g，20mmol)，多聚甲醛6g，二甲基亚砜50ml，搅拌下滴加入三乙胺(5mL，36mmol)，油浴保温45℃反应2～3h，HPLC监控反应终点。反应完毕，反应液抽滤，滤液冷却至0～5℃，用1N柠檬酸调节pH值7.6，加入加入水/乙酸乙酯100mL/100mL，分液，再用100ml乙酸乙酯提取水相。合并乙酸乙酯层，用饱和NaCl30mL×3洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品8.2g.。
粗品过硅胶柱纯化(洗脱剂依次用丙酮/石油醚7/1，6/1，5/1)，得白色无定形物5.8g，HPLC纯度99.3％。
实施例五式II副产物的合成
100ml三口瓶中加入泰比培南酯(10g，20mmol)，多聚甲醛8g，二甲基亚砜70ml，搅拌下滴加入二异丙基乙胺(6.3mL，36mmol)油浴保温45℃反应2～3h，HPLC监控反应终点。反应完毕，反应液抽滤，滤液冷却至0～5℃，用1N柠檬酸调节PH值7.6，加入加入水/乙酸乙酯100mL/100mL，萃取，分液，再用100mL提取水相。合并乙酸乙酯层，用饱和NaCl30mL×3洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品9.7g.
粗品过硅胶柱纯化(洗脱剂依次用丙酮/石油醚7/1，6/1，5/1)，得白色无定形物5.5g，HPLC纯度99.4％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)
δ：1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(s，9H)，1.24(d，J＝7.4Hz，3H)，2.69(m，1H)，3.36(m，3H)，3.69(t，1H)，3.39～4.02(m，5H)，4.34(m，2H)，4.56(m，1H)，4.83(s，1H)，5.3(d，J＝2.8Hz，1H)，5.53(d，J＝6.0Hz)，5.85(s，2H)
ESI m/z：528[M+1]+。
Claims (11)
1.一种如式II所示的泰比培南酯合成过程中的副产物：
2.一种如权利要求1式II所示的泰比培南酯合成过程中的副产物的制备方法，该方法包含如下步骤：
1)泰比培南酯在有机碱催化下与多聚甲醛在有机溶剂中反应，多聚甲醛与泰比培南酯的质量比0.1～1∶1，所述有机碱为三乙胺，二异丙基乙胺中的任意一种，有机溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈中的任意一种，反应温度为35～60℃，反应时间为1～6小时；
2)反应完毕，冷却，用柠檬酸水溶液调节pH至6～9；
3)加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩；
4)硅胶柱层析纯化。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1)的反应温度为40～50℃，反应时间为2～4小时。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1)多聚甲醛与泰比培南酯的质量比0.4～0.6∶1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1)中有机碱与泰比培南酯的摩尔比为1～2∶1，有机溶剂体积为泰比培南酯质量的5～7倍。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1)有机溶剂为二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1)有机碱为三乙胺。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2)柠檬酸水溶液的浓度为1N。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2)冷却温度为0～5℃。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2)调节pH至7.5～7.7。
11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤4)硅胶柱层析纯化采用丙酮/石油醚混合溶剂为洗脱剂进行梯度洗脱。
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| 史颖等.泰比培南酯的合成工艺研究.《中国药物化学杂志》.2011,第21卷(第5期),383-385. |
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