JP4117009B2 - ムギネ酸類の効率的製造方法 - Google Patents
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Description
Inc.から市販されるようになった。
これまでに報告されている製造方法では全て製造中間体を単離精製しており、これらの操作に非常に多くの労力と時間を要すると共に、収率を低下させていた。
例えば、上記非特許文献5〜8が教える製造方法は多くの工程数を要することや、中間体の分離精製に多くの労力を費やすことなどから、安定な大量供給にはさらなる改良が必要とされた。また、上記非特許文献9が教える製造方法では2’−デオキシムギネ酸の収率が低く、29%にとどまっている。また、同文献が教える方法により、ムギネ酸類の前駆体であるニコチアナミンは市販により容易に入手できるようになったが、2’−デオキシムギネ酸は、未だ高価であり、未だ高い収率で得ることができず、大量に入手するには未だ困難である。
本発明は従来技術におけるこのような問題を解決するものであり、安価に大量に供給できるムギネ酸類の製造方法を提供することを課題とする。すなわち、ムギネ酸類を実用的に製造するには、1)工程数の短縮化、2)製造中間体の単離精製操作の省略化、3)製造操作の簡便化、4)安価な反応試薬などが必要不可欠な課題として挙げられる。本発明は、これら必要不可欠な課題を一度に解決できるムギネ酸類の製造方法を提供することを目的とする。
[1] 下記一般式(2):
で表される化合物のビニル基を酸化開裂させると同時にアゼチジン−2−カルボン酸で還元的アミノ化反応させ下記一般式(3):
で表される化合物を得た後、該化合物のカルボキシル基を保護基で保護すると共にアミノ基の保護基を除去し、下記一般式(4):
で表される化合物またはその塩とし、次いで該化合物で下記一般式(5):
で表されるアルデヒドを還元的アミノ化反応させて下記一般式(6):
で表される化合物とした後、カルボキシル基の保護基および水酸基またはアミノ基の保護基を除くことを特徴とする下記一般式(1):
で表されるムギネ酸類の製造方法。
[2] 下記一般式(3−1):
[3] 下記一般式(4−1):
で表される化合物、
に関する。
工程1において、原料となる一般式(2)であらわされる化合物(以下、化合物(2)と略記する。)としては、例えばアミノ基が保護基で保護された、例えばBoc−L−アリルグリシンまたはCbz−L−アリルグリシンまたはそれらのカルボキシル基が保護基で保護された化合物などが好ましく挙げられる。前記Boc−L−アリルグリシンまたはCbz−L−アリルグリシンなどは、市販のL−アリルグリシンより、PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (T. W. Green; P. G. M. Wuts著)に記載の方法に準じて容易に製造できる。また、これらは試薬などとして市販されているものも好ましく使用できる。
L−アゼチジン−2−カルボン酸は試薬などとして市販されているものを好ましく使用できる。
化合物(3)としては、例えば一般式(3−1)または(3−2):
工程2において、化合物(3)のカルボキシル基を保護基で保護すると共にアミノ基の保護基を除去することにより、一般式(4)で表される化合物(以下、化合物(4)と略記する。)またはその塩とすることができる。カルボキシル基を保護基で保護する反応としては、例えばアルコールとの脱水縮合反応などが挙げられる。該反応に用いられるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、tert−ブタノールなどが挙げられる。工程2におけるアミノ基の保護基の除去反応(以下、脱保護と略記する。)としては、その保護基の種類に応じて酸あるいは塩基による方法、または接触還元による方法などを適宜選択して行うことができる。脱保護における反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれ、反応時間は約30分〜24時間が好ましい。
が生成される。
工程3において、工程2で得られた化合物(4)で、一般式(5)で表されるアルデヒド(以下、アルデヒド(5)と略記する。)の還元的アミノ化反応を行うことが好ましい。該還元的アミノ化反応は、有機溶媒中、上記化合物(2)の還元的アミノ化反応と同様に例えば還元剤の存在下に、行うことができる。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。アルデヒド(5)は、例えば、Nishimaru, T et al. Peptide
Science 2006, 42, 263-266.に記載の方法または該記載の方法に準じて容易に製造できる。還元的アミノ化反応により得られる反応混合物には、一般式(6)で表される化合物(以下、化合物(6)と略記する。)が含まれる。該反応混合物から、化合物(6)を分離または精製することが好ましい。該分離または精製は、公知の方法を用いることができ、例えば酢酸エチルやクロロホルム、ジクロロメタンなどの有機溶媒による抽出や、例えばシリカゲルなどを担体とするクロマトグラフィーなどを単独でまたは組合せて行うことができる。
工程4において、化合物(6)におけるカルボキシル基の保護基および水酸基またはアミノ基の保護基の除去(脱保護)反応は、その保護基の種類に応じて、酸あるいは塩基による方法、または接触還元による方法を適宜選択して行うことができる。酸による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが、酸としては、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、沃化水素、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸などの有機酸の他、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。塩基による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが、塩基としては、例えばナトリウム,カリウムなどのアルカリ金属もしくはカルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩などの無機塩基、金属アルコキサイド類、有機アミン類、第四アンモニウム塩などの有機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。上記酸または塩基による方法の場合において溶媒を使用する場合には、たとえば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、アセトンまたは塩化メチレンなどを単一、もしくは混合して用いることができる。また金属と酸による方法においては水,アセトンなどが繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用することもできる。酸および塩基による方法において反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれ、反応時間は約30分〜20時間である。化合物(6)における、カルボキシル基の保護基および水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護は、酸、例えば塩酸、とりわけ約4〜6N塩酸と1N水酸化ナトリウムによる方法が好ましい。
得られた化合物(10)200ミリグラム(0.41ミリモル)を0℃の6N塩酸に溶かし、約2時間撹拌した後減圧濃縮させて、粗ムギネ酸の塩酸塩を得た。これを水約5ミリリットルに溶かし、ダウエックス50W−5イオン交換樹脂で処理し、アンモニア水で溶出させ、ムギネ酸のアンモニア塩の溶液とした。この溶液を減圧乾燥させ、粗ムギネ酸を得た。得られた粉末を水3ミリリットルに溶かし、DIANION HP20(水で 溶出)で精製した後、もう一度凍結乾燥し、ムギネ酸125ミリグラム(収量95%)を得た。1H
NMR、及びMSスペクトルから、得られたムギネ酸は、天然ムギネ酸とその2’水酸基立体異性体との混合物であることが分かった。
実施例11で得た化合物(10)250ミリグラム(0.51ミリモル)を20%アセトニトリル水溶液(0.1%酢酸を含む)10mlに溶解し、液体クロマトグラフィーで分取した。液体クロマトグラフィーの条件は以下の通りである。
カラム:CAPCELLPAK C18-UG80 (5μm)(Shiseido)
溶離速度:9.999ml/分
溶離条件:35% CH3CN-H2O (1% 酢酸)
溶出時間:マイナー:14.0分;メジャー:16.3分
インジェクション容量:各200μl
各フラクションを集め、溶媒を減圧下留去した。マイナーピーク、及びメジャーピークの各乾固物を6N HCl (20ml)に溶解し、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた塩酸塩をイオン交換カラム(Dowex50W8, 100-200mesh, H+ form)に担持させ、5% NH4OH水溶液で溶出し、凍結乾燥した。得られた粉末を水に溶かし、DIANION HP20(水で溶出)で精製した後、もう一度凍結乾燥した。マイナーピークからの精製物の収量は20mgであり、メジャーピークからの精製物の収量は81mgであった。マイナーピーク精製物及びメジャーピーク精製物の各種物性の測定値を以下に示す。
<マイナーピーク>
[a]24 D−63.5°(c 0.31, H2O);1H NMR (400MHz, D2O, pH=4.53 adjusted by the addition of 1N DCl)d 2.03 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J=2.7, 13.7 Hz), 3.56 (1H, dd, J=9.5, 13.7 Hz), 3.85 (1H, d, J=2.9 Hz), 4.03 (1H, app.q, J=9.7 Hz), 4.10 (1H, dt, J=4.2, 10.1 Hz), 4.17 (1H, dd, J=4.6, 7.3 Hz), 4.44 (1H, dt, J=9.3, 2.9 Hz), 4.88 (1H, t, J=9.5 Hz) ppm; 13C NMR (100MHz, D2O, pH=4.53 adjusted by the addition of 1N DCl)d 24.6, 32.9, 47.9, 53.9, 59.0, 67.4 (2C), 70.6, 73.2, 171.8, 175.8, 182.3 ppm; IR (film, cm-1) 3215, 3061, 2855, 1618, 1412, 1319, 1236, 1115, 1092, 976, 773; HRMS m/z calcd for C12H21N2O8 + [M+H]+: 321.1298, found: 321.1292.
<メジャーピーク>
[a]24 D−48.8°(c 0.57, H2O); 1H NMR (400MHz, D2O, pH=4.50 adjusted by the addition of 1N DCl)d 2.02 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.70 (1H, m), 3.16 (1H, dt, J=12.7, 7.1 Hz), 3.30 (1H, dt, 12.7, 7.1 Hz), 3.41 (1H, dd, J=9.8, 13.2 Hz), 3.57 (1H, dd, J=2.7, 13.2 Hz), 3.63 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.06 (1H, app.q, J=9.7 Hz), 4.09 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J=4.4, 7.6 Hz), 4.22 (1H, ddd, J=2.7, 8.3, 9.8 Hz), 4.89 (1H, t, J=9.5 Hz); 13C NMR (100MHz, D2O, pH=4.50 adjusted by the addition of 1N DCl)d 24.5, 32.7, 48.1, 54.4, 60.0, 67.4, 67.5, 69.9, 73.2, 172.4, 175.7, 182.1 ppm; IR (film, cm-1) 3213, 3051, 2839, 1610, 1412, 1329, 1238, 1107, 934, 773; HRMS m/z calcd for C12H21N2O8 + [M+H]+: 321.1298, found: 321.1298.
マイナーピーク精製物とメジャーピーク精製物とは比旋光度を除き、ほぼ一致していた。マイナーピークには目的物の天然と同じ立体配置をもつムギネ酸(2’位水酸基のS体)が含まれ、メジャーピークには2’位水酸基のR体が含まれることが確認された。また、1H-NMRの解析により、S体とR体とのモル比は1:3であることが分かった。
実施例12で得た2’位水酸基のS体及びR体、実施例9で得た2’位デオキシ体、並びにオオムギから「タカギ・エス(Takagi, S)ら、ジャーナル・プラント オブ ニュートリション、1984年、第7巻、p469−477」に記載の方法で精製したムギネ酸について、それらの鉄錯体がムギネ酸鉄錯体トランスポーターにより実際に細胞内に取り込まれることを確認した。
<ムギネ酸鉄錯体トランスポーターを発現するアフリカツメガエル卵母細胞の作製>
「ムラタ・ワイ(Murata, Y.)ら、プラント・ジャーナル(Plant J.),2006年、第46巻、p. 563-572.」に記載の方法で、アフリカツメガエルの卵母細胞に、オオムギのムギネ酸鉄錯体トランスポーター(Plant J. 2006, vol46, 563-572)をコードする遺伝子HvYS1遺伝子を導入した。具体的には、pSP64Poly(A)ベクター(Promega社)のXbaIとBamHIのサイトに、HvYS1 cDNA(配列番号1のコード領域)を挿入し、これを用いてAmbion社のmMESSAGE mMACHINE KitでcRNAを作製した。
アフリカツメガエル(浜松生物教材から購入)の腹部を切開し、卵母細胞(Xenopus Oocytes)を摘出した。そして、Collagenase typeIA(Sigma)を2mg/mLになるように加え、OR−2溶液(82.5mM NaCl,2mM KCl、1mM MgCl2、5mM HEPES)が入った遠沈管に卵母細胞を移し、室温で約2時間撹拌した後、OR−2溶液で3回、さらにND−96溶液(96mM NaCl,2mM KCl、1mM MgCl2、1.8mM CaCl2,5mM HEPES)で3回洗浄した。cRNA50μg/mL,50nLをデジタル式マイクロディスペンサー(Drummond SCIENTIFIC)で、アフリカツメガエルの卵母細胞に注入した。卵母細胞はND−96溶液中、17℃で48〜72時間培養した。
<ムギネ酸類の鉄錯体の調製>
2’位水酸基のS体及びR体、2’位デオキシ体、並びにオオムギから精製したムギネ酸のそれぞれ30mMと塩化第2鉄30mMとを混合して、室温で2時間静置し、鉄錯体濃度5mMになるように希釈した。
<鉄取り込み活性の比較>
卵母細胞クランプOC−725C(Warner Instrument)を用いて細胞内へのムギネ酸鉄錯体の取り込みを電気化学的信号の検出により定量した。具体的には、ムギネ酸鉄錯体トランスポーターHvYS1を発現させた卵母細胞を、ND−96溶液で充たしたチャンバーにセットし、5mMの基質鉄錯体溶液を10μLかけて(最終濃度50μM)電気生理活性を測定した。卵母細胞に2本の3M KClを充たした微小電極を差し込み、実験槽の電位を0Vに固定したモードで、固定電位−60mVで変化する電流値を測定した。データはPowerLabデータ収録装置(Chart 4 ソフトウエア)で記録した。
結果を図1に示す。2’水酸基S体、2’水酸基R体、及び2’デオキシ体について測定された電流値の大きさ(電気生理活性)を、天然ムギネ酸について測定された電気信号の大きさ(電気生理活性)を100とした場合の相対値で示した。2’水酸基S体、2’水酸基R体、及び2’デオキシ体は、いずれも天然ムギネ酸と同様であった。ワンポット合成により得られるムギネ酸のように、合成したムギネ酸の2’位の水酸基の立体配置が混合していても、また2’位デオキシ体でも、鉄錯体の植物内への輸送に有用であることが示唆された。
Claims (1)
- 下記一般式(2):
で表される化合物のビニル基を酸化開裂させると同時にアゼチジン−2−カルボン酸で還元的アミノ化反応させ下記一般式(3):
で表される化合物を得た後、該化合物のカルボキシル基を保護基で保護すると共にアミノ基の保護基を除去し、下記一般式(4):
で表される化合物またはその塩とし、次いで該化合物で下記一般式(5):
で表されるアルデヒドを還元的アミノ化反応させて下記一般式(6):
で表される化合物とした後、カルボキシル基の保護基および水酸基またはアミノ基の保護基を除くことを特徴とする下記一般式(1):
で表されるムギネ酸類の製造方法。_
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