CN104119413A - 一种土拉霉素残留标示物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种土拉霉素残留标示物，名称为3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A的化学合成方法。本发明的特征是，以红霉素A(E)肟为原料，经过贝克曼重排反应得到红霉素A6,9-亚胺醚，经硼氢化钠还原即得氮红霉素，然后在酸性条件下水解脱掉克拉定糖得到3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A粗品，经反复重结晶后制得其纯品，HPLC纯度达99.5％以上。本发明工艺简便，反应产率高，产品纯度高，可以作为土拉霉素残留标示物的标准物质候选物。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种一种土拉霉素残留标示物的合成方法该代谢物的化学名称为3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A。
背景技术
土拉霉素，商品名瑞可新，由美国辉瑞动物保健公司开发的最新动物专用半合成大环内酯类抗生素，我国农业部2008年首次批准了该药的使用。土拉霉素是广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌活性，对引起猪呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如溶血性巴氏杆菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌、支原体、类胸膜肺炎的放线杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌等，对引起牛传染性角膜结膜炎的牛莫拉菌也具有很好的抗菌活性。其抑菌机理是通过选择性结合到细菌核糖体50S亚基上，通过刺激肽酰tRNA在移位过程中从核糖体分解，抑制细菌必需蛋白质的合成，从而起到杀菌、抑菌的作用。治疗效果优于泰乐菌素、替米考星等。该药具有用量少，单次给药，生物利用度高，半衰期长，低残留等特点在临床上使用较为广泛。
随着该药在临床上广泛使用，不遵从休药期现象严重，使该药物在动物性食品中残留。有文献报道给药的动物，会出现组织变色，流涎、腹泻、心肌变性等，因此对人体健康具有潜在危害。土拉霉素在动物体内经过几种方式代谢，如土拉霉素脱氧糖胺部分发生N-去甲基，N-氧化，C3位二脱氧甲基己糖(即克拉定糖)部分水解，大环内酯水解等，其中以3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(化学名：二脱氧甲基己糖水解的代谢物(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮)在动物组织中残留浓度最高，残留时间最久，而被食品添加剂联合专家委员会(JECFA)和欧洲药物评审组织(EMEA)规定为残留标示物，做为土拉霉素在动物性食品中残留的监控对象(Committee for veterinary medical products Tulathromycin EMEA/MRL/894/04-Final.January.2004)，其中并规定牛、猪等动物肝、肾、皮脂中的最大残留限量分别为3000μg/kg、3000μg/kg和100μg/kg。
残留标示物标准物质是动物性食品安全监控技术和兽药残留检测技术的标准对照物质，关系到动物性食品安全级兽药残留监控结果的可靠性。而国内外尚未有公司出售TUM标准品，不利于土拉霉素药理、毒理学研究，以及该药物在食品动物中的残留监控。
目前有关TUM合成的文献未见报道，分析其化学结构可以看出与氮红霉素脱掉克拉定糖的结构一致，目前合成氮红霉素的文献报道较多，合成方法也很成熟，通常是以红霉素为原料，经过肟化，贝克曼重排和还原而得到。本发明将借鉴文献方法合成氮红霉素，然后经过酸水解脱除克拉定糖即可得到目标产物。
目前氮红霉素的合成方法有以下文献报道：
(1)Bingwei V.Yang(1997)选用红霉素A(E)肟为原料，采用两步反应，在吡啶溶液中经过贝克曼重排、氢化还原得到氮红霉素。反应过程中用到吡啶等有毒有害的试剂，金属催化剂PtO2价格昂贵，增加了成本(Bingwei V.Y.Intermediate for azithromycin.US 005686587A,1997)。反应式如下所示：
(2)Stefano Turchetta等(2005)在合成氮红霉素的过程中，利用红霉素A(E)肟为原料，在冰醋酸溶液中进行重排反应，用Pt/C，H2法进行还原。该反应在醋酸中进行，红霉素A肟在酸中不稳定，易发生降解反应，因此副产物较多。(Stefano T,Pletro M,Paolo C.Process forpreparing high purity azithromycin.US 2005/0222052 A1,2005)。反应式如下所示：
(3)Kim GJ报道，将红霉素A6，9-亚胺醚与5～7M的NaBH4于-20～-10℃反应4～6h，反应完毕后，调节溶液pH至10.5～12，蒸干溶剂，加入丙酮和水的混合溶液，加入1～20M柠檬酸,用盐酸调节Ph1～3，室温下搅拌反应30min，反应完全后，调节溶液pH值10.5～12.0，得到氮红霉素固体。(Kim G.J.Process of preparing azithromycin and crystalline9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A hydrate used therein.US2005/0119468 A1)
另外有相关文献报道克拉定糖的水解反应，如Andrea Berdik Fajdetic(2005)利用红霉素的衍生物Ⅰ，通过盐酸水解克拉定糖制备目标化合物Ⅱ(Andrea B F,3-O-Acyl derivatives ofbridged-15-membered azalides:synthesis,structural determination and antibacterial activity.Croat.Chem.Acta,2005,78(2):1-12)。反应式如下所示：
发明内容
本发明的目的在于探索一条完整的合成一种土拉霉素残留标示物，化学名称为3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(简称：TUM)的方法，制备出纯度较高的产品，填补土拉霉素残留标示物3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(TUM)标准品未商品化的空白，同时本发明还提供了所述3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(TUM)的制备方法。从而为人们对土拉霉素的研究，以及在食品动物体内残留消除等研究提供标准品，方便该药物在动物体内的药代动力学及其残留消除规律等相关研究。
本发明提供了TUM化合物的制备方法，所述TUM以红霉素A(E)肟为原料进行制备，反应方程式如下：
本发明的具体制备步骤如下所述：
(1)在反应器中依次加入红霉素A(E)肟，碳酸氢钠以及丙酮-水的混合溶液(红霉素A(E)肟、磺酰化试剂、碳酸氢钠摩尔比为1:1～4:1～10)，在-15℃～15℃下搅拌溶解，滴加对甲苯磺酰氯，反应1～5h，反应完毕后用20％氢氧化钠溶液调pH至10～12，过滤，得产物红霉素A6,9-亚胺醚；
(2)将步骤(1)所得产物溶于甲醇，加入还原剂硼氢化钠，于-20℃～25℃下搅拌反应，反应10～14h后，加入适量柠檬酸，搅拌溶解，滴加10％硫酸至溶液pH为3，继续搅拌反应1h。反应完毕后，加入20％氢氧化钠调pH值为碱性，有固体生成，过滤得到氮红霉素；
(3)将步骤(2)所得产物，溶于甲醇、丙酮或水溶液中，于-5℃～30℃下搅拌溶解，加入2～8mol/L的盐酸或硫酸，反应2～8h，反应完毕加入适量二氯甲烷萃取3次，收集滤液，浓缩，得到TUM粗品；
(4)将步骤(3)所得产物，用丙酮和石油醚混合有机溶剂重结晶3～5次，将重结晶后的固体放入30℃～50℃的真空干燥箱中干燥，即得TUM化学对照品；
其中：
步骤(1)中所述所述红霉素A(E)肟、磺酰化试剂、碳酸氢钠摩尔比为1:1.5:5；反应时间为3h；反应温度为0～5℃；pH值为12；
步骤(2)中所述反应温度为-20～-5℃；反应时间12h；
步骤(3)中所述反应温度为0～25℃，酸浓度为4～8mol/L，反应时间2～6h；
步骤(4)中所述混合有机溶剂丙酮与石油醚体积比例为3～8:1(优选地，丙酮与石油醚，体积比为4～6:1)；
作为一种优选方案，所述土拉霉素残留标示物，即3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A的制备方法，具体步骤如下：
(1)在反应器中分别加入20g红霉素A(E)肟，7.6g对甲苯磺酰氯，200mL丙酮和水的混合溶液(丙酮和水体积比为1:1)，11g碳酸氢钠，在0～5℃下搅拌反应3h，反应完成后用20％NaOH调溶液pH至11～12，有白色固体析出，过滤，得到红霉素A6,9-亚胺醚；
(2)将步骤(1)所得产物19.2g，溶于200mL甲醇，分批加入硼氢化钠8g，于-20～-5℃下反应12h，加入适量柠檬酸，搅拌溶解，滴加10％硫酸溶液，至溶液pH值为3，继续搅拌反应1h；反应完毕后，加入20％氢氧化钠，调节溶液pH至碱性，有白色固体析出，过滤，得氮红霉素；
(3)将步骤(2)所得产物15.4g，溶于200mL水中，置于-5℃下搅拌溶解，加入4～8mol/L盐酸或硫酸，反应2～6h，反应完毕后，加适量二氯甲烷，萃取3次，收集滤液，浓缩，得到产物TUM。
(4)将步骤(3)所得产物TUM9.4g，溶于60mL丙酮和石油醚混合溶液中，其中丙酮和石油醚的体积比为6:1，重结晶3次。将重结晶后的白色固体放入30℃～50℃真空干燥箱中干燥，即得TUM化学对照品。
本发明具有如下有益效果：
(1)原料价廉易得：红霉素A(E)肟、甲醇、丙酮、石油醚、硼氢化钠等都是常用原料及试剂；
(2)本发明反应条件温和，反应产率高。
(3)本发明所得目标产物经过多次重结晶后纯度达99.5％(HPLC)以上，可以为制备土拉霉素残留标示物的标准物质提供物质基础，从而为土拉霉素的药代动力学及其残留消除研究提供标准品，也为土拉霉素在食品动物中的残留监控提供标准物质。
附图说明
图1：是土拉霉素残留标示物，即3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(TUM)的红外图谱(KBr)。
图2：是TUM的HPLC-ESI/MS图谱(CH3OH,1mg/mL；ESI,正离子模式)。
图3：是TUM的核磁共振氢谱(1H-NMR,CDCl3)。
图4：是TUM的核磁共振碳谱(1C-NMR,CDCl3)。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的实施方案作进一步说明。但不是限定本发明。
实施例1
将100g红霉素A(E)肟溶于400mL丙酮和400mL水中，加入50g碳酸氢钠，搅拌条件下，在0℃加入38g对甲苯磺酰氯(10min内滴完)，继续搅拌反应3h，利用薄层色谱(TLC)监测反应历程。反应完全后，用20％浓度的NaOH调节溶液的pH至12，升至室温，搅拌反应30min，此时有白色固体生成，抽滤，将所得产物在50℃真空干燥箱中干燥5h，获得红霉素A6,9-亚胺醚95g，产率>95％，熔点129～131℃。
实施例2
将19g红霉素A6,9-亚胺醚溶于200mL甲醇，于-15℃，分批加入硼氢化钠8g，搅拌反应12h，反应完毕后，加入15g柠檬酸，搅拌溶解，滴加10％浓度的硫酸溶液，至溶液pH值为3，继续搅拌反应1h。反应完毕后，加入20％氢氧化钠，调节溶液pH至碱性，有白色固体析出，过滤，得氮红霉素16.5g，产率87％，熔点114～116℃。
实施例3
(1)将实施例2的方法制备所得的氮红霉素15g溶于甲醇溶液中，于-5℃下搅拌溶解，加入4mol/L的硫酸调节溶液pH值1～2，反应6h，反应完毕后用20％氢氧化钠调节溶液pH至8～9，用适量二氯甲烷萃取3次，收集滤液，浓缩，得到TUM粗7.2g，产率为62％。
(2)将7.2gTUM粗品，置于装有球形冷凝管的三口瓶中，加入丙酮和石油醚的混合溶液100mL，丙酮和石油醚的体积比为8:1，在60℃搅拌溶解2h，然后冷却至0～5℃重结晶6h，过滤，将所得产品干燥。依此法再重结晶2次，所得固体在50℃真空干燥箱中干燥5h，得到TUM纯品3.9g，熔点194.3～196.2℃。
实施例4
(1)将实施例2方法制备所得的氮红霉素15g溶于水中，于20℃下搅拌溶解，加入4mol/L的盐酸调节溶液pH至1～2，反应6h，反应完毕后用20％浓度的氢氧化钠调节溶液pH至8～9，用适量二氯甲烷萃取3次，收集滤液，浓缩，得到TUM粗10.2g，产率87％。
(2)将10.2gTUM粗品，置于装有球形冷凝管的三口瓶中，加入丙酮和石油醚的混合溶液100mL，丙酮和石油醚的体积比为6:1，在60℃搅拌溶解2h，然后冷却至0～5℃重结晶6h，过滤，将所得产品干燥。依此法再重结晶2次，所得固体在50℃真空干燥箱中干燥5h，得到TUM纯品6.3g，产率？熔点193.1～194.9℃。
实施例5
(1)将将实施例2的方法制备所得的氮红霉素15g溶于丙酮中，于20℃下搅拌溶解，加入6mol/L的盐酸调节溶液pH值1～2，反应6h，反应完毕后用20％氢氧化钠调节溶液pH至8～9，用适量二氯甲烷萃取3次，收集滤液，浓缩，得到TUM粗6.2g，产率53％。
(2)将6.2gTUM粗品，置于装有球形冷凝管的三口瓶中，加入丙酮和石油醚的混合溶液100mL，丙酮和石油醚的体积比为4:1，在60℃搅拌溶解2h，然后冷却至0～5℃重结晶6h，过滤，将所得产品干燥。依此法再重结晶2次，所得固体在50℃真空干燥箱中干燥5h，得到TUM纯品2.1g，熔点192.9～194.8℃。
实施例6
本发明中合成的3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(TUM)的结构通过紫外，利用红外、液相-质谱及核磁共振图谱(包括氢谱和碳谱)进行确证。其结果参见图1和图2的图谱。
高效液相色谱条件：Agilent1100，ZORBAX SB-C18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为0.05mol磷酸氢二钾：乙腈＝45：55(V/V)，流速1.0mL/min，紫外检测波长210nm，柱温30℃，进样量10μL，样品浓度为1000μg/mL，高效液相色谱显示为单一峰，纯度大于99.5％；MS图谱显示577.4125为TUM的(M++1)峰，289.2066为TUM的(M2++1)峰(参见图3和图4)。
Claims (3)
1.一种土拉霉素残留标示物，名称为3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A的化学合成方法，其特征在于如下步骤：
(1)在反应器中依次加入红霉素A(E)肟，碳酸氢钠以及丙酮-水的混合溶液，在-15℃～15℃下搅拌溶解，滴加对甲苯磺酰氯，反应完毕后用20％氢氧化钠溶液调pH至10～12，过滤，得产物红霉素A6,9-亚胺醚；
(2)将步骤(1)所得产物，与溶剂和还原剂在-20℃～25℃下混合，在此温度下搅拌反应；反应完全后加入有机酸或无机酸进行水解1h，得氮红霉素；
(3)将步骤(2)所得产物溶于甲醇、丙酮或水中，于-5℃～30℃下搅拌溶解，加入盐酸或硫酸，搅拌反应2-12h，反应完毕后用20％氢氧化钠调节溶液pH至碱性，用二氯甲烷萃取3次，收集滤液，浓缩，得3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
(4)将步骤(3)所得产物，用混合有机溶剂重结晶3～5次，真空干燥箱中干燥后即得高纯度3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
其中：
步骤(1)所述红霉素A(E)肟、磺酰化试剂、碳酸氢钠摩尔比为1:1.5:5；反应时间为3h；
步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，反应时间10～14h，酸为10％硫酸，盐酸或柠檬酸；
步骤(3)所述盐酸或硫酸的浓度为2～8mol/L，反应时间为4～8h；
步骤(4)中重结晶所用混合有机溶剂为丙酮与石油醚，体积比为3：1～8:1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中盐酸或者硫酸的浓度为4～6mol/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中重结晶所用的丙酮与石油醚，体积比为4～6:1。
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