CN102786569B - 泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法，所述泰拉霉素的制备方法条件温和操作方便，成本低，是以阿奇霉素A为原料，用二碳酸二叔丁酯保护阿奇霉素A中的2’‑位羟基和6’‑位氨基，得到双保护的阿奇霉素A；对双保护的阿奇霉素A的4”‑位羟基进行Swern氧化，再与三氟乙酸成盐，并同时脱除叔丁氧羰基，得到4”‑位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐；再与三甲基锍溴化物反应得到4”‑位环氧化合物；最后用正丙胺对4”‑位环氧化合物进行亲核加成，得到泰拉霉素的磷酸盐，进一步用碱中和，得到目标化合物泰拉霉素；同时产生了4”‑位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐的泰拉霉素中间体。
Description
技术领域
本发明涉及泰拉霉素药物合成领域，尤其是泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法。
背景技术
泰拉霉素（Tulathromycin）是美国辉瑞动物保健品公司合成开发的，为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，主要用于由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌等引起的猪、牛的呼吸系统疾病的防治，尤其对牛猪呼吸系统传染病有十分明显的治疗效果，由于泰拉霉素结构中有3个胺基，其具有吸收快、用量少、药效持久、单次给药既能提供全程治疗等众多优点，自上市以来，受到了国内外兽药界的广泛关注。
现阶段泰拉霉素的制备方法包括如下技术方案：
1、辉瑞产品公司报道了以阿奇霉素A（Ⅰ）为原料，首先用苯甲氧酰氯双保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6-位氨基或选择性地保护2’-位羟基，然后依次对4”-位羟基进行氧化，环氧化，并钯碳催化氢化脱除苯甲氧酰基，最后用正丙胺对4”-位环氧进行亲核加成，得到泰拉霉素化合物。（CN1259136、CN1384108、CN 1530370、EP 1253153、Boorg.Med.chem.Lett.12，2002，2771-2774）
该合成路线中采用了苯甲氧羰酰氯（Cbz-Cl）保护羟基，钯炭催化加氢脱保护基的方法，此路线中钯碳成本较高，且氢气存在一定的安全隐患，不利于工业化生产。
2、山东鲁抗舍里乐药业公开了以阿奇霉素A（Ⅰ）为原料，首先用乙酰基双保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6-位氨基，再对4”-位羟基进行氧化，环氧化，最后在碱性醇溶液条件下脱除乙酰基并用正丙胺对4”-位环氧进行亲核加成，得到泰拉霉素化合物。（CN 102260306）
该合成路线中采用了乙酰基双保护羟基和氨基，碱性醇溶液条件下脱去乙酰基的方法，由于所制备的化合物为十三元大环内脂类化合物，本身结构中存有一个酯基，十三元大环在碱性醇溶液条件下容易开环，副产物较多，收率不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种泰拉霉素中间体。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述泰拉霉素中间体的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种泰拉霉素的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种泰拉霉素的制备方法，其合成思路主要为：
（1）以阿奇霉素A（Ⅰ）为原料，用二碳酸二叔丁酯（Boc2O）保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6’-位氨基，得到双保护的阿奇霉素A（Ⅱ）；
（2）对双保护的阿奇霉素A（Ⅱ）的4”-位羟基进行Swern氧化，将氧化后的中间体与三氟乙酸成盐并同时脱除叔丁氧羰基，得到4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）；
（3）4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）与三甲基锍溴化物反应得到4”-位环氧化合物（Ⅳ）；
（4）最后用正丙胺对4”-位环氧化合物（Ⅳ）进行亲核加成，得到泰拉霉素的磷酸盐，进一步用碱中和，得到目标化合物泰拉霉素（Ⅴ）。
一种泰拉霉素中间体，4‘’-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ），（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-（3）-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-（4）-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双三氟乙酸盐，
熔点215-220℃，
元素分析（C41H70F6N2O16）实测值C,69.97;H,10.00;F,16.03;N,4.00；
上述泰拉霉素中间体4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）及泰拉霉素的制备方法，具体步骤为：
（1）在溶剂中，将阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯（Boc2O）、缚酸剂，在-5-30℃反应，反应结束后加水洗涤，逼晶，过滤得到双保护阿奇霉素A（Ⅱ），其中，
所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚，
所述阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯（Boc2O）的摩尔比为1：2-5，
所述缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：0.5-3；
（2）在卤代烃溶剂中，双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与Swern氧化试剂，在-10--60℃反应2小时，再加入缚酸剂反应半小时，反应完毕，室温下分离有机相，向其中加入三氟乙酸，搅拌5-12小时，加入异丙醇浓缩至析晶，过滤得到4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ），其中
所述卤代烃溶剂为二氯甲烷或氯仿，
所述Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐或二甲基亚砜-草酰氯，其中双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与二甲基亚砜的摩尔比为1：10-25，与三氟乙酸酐或草酰氯的摩尔比为1：2-5，
所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙基胺，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：5-10，
所述双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与三氟乙酸的摩尔比为1:,3-6；
（3）在反应溶剂中，4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）与碱性试剂活化的三甲基锍溴化物，在-10--70℃反应，反应结束后，水洗，浓缩得到含4”-位环氧化合物（Ⅳ）的溶液直接投入下一步进行反应，其中
所述反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶液，
所述碱性试剂为叔丁醇钾或氢化钠，其与4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）的摩尔比为2-4:1，
所述4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）与三甲基锍溴化物的摩尔比为1:2-4；
（4）在醇类试剂中，正丙胺与4”-位环氧化合物（Ⅳ）在50-60℃反应，反应结束后，浓缩，成盐得到泰拉霉素的磷酸盐，进一步用碱游离，有机溶剂萃取，浓缩得到泰拉霉素（Ⅴ），其中，
所述醇类溶剂为无水乙醇、丙醇或叔丁醇，
所述正丙胺与4”-位环氧化合物（Ⅳ）的摩尔比为15-25:1，
所述碱为碳酸钾或碳酸钠，碱与4”-位环氧化合物（Ⅳ）的摩尔比为2-5:1，
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚，
优选的，上述泰拉霉素的制备方法，所述步骤（1）中溶剂为四氢呋喃，阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯（Boc2O）的摩尔比为1:2.5，缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1:0.5。
优选的，上述泰拉霉素的制备方法，所述步骤（2）中卤代烃溶剂为二氯甲烷，Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐，双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与二甲基亚砜、三氟乙酸酐的摩尔比为1：20：2.4，缚酸剂为三乙胺，双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与缚酸剂的摩尔比为1:6，双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与三氟乙酸的摩尔比为1:4.5。
优选的，上述泰拉霉素的制备方法，所述步骤（3）中反应溶剂为四氢呋喃与二氯甲烷1:1的混合溶液，碱性试剂为叔丁醇钾，4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）与三甲基锍溴化物、碱性试剂的摩尔比为1:3.2：3.2。
优选的，上述泰拉霉素的制备方法，所述步骤（4）中醇类试剂为无水乙醇，正丙胺与4”-位环氧化合物（Ⅳ）的摩尔比为20:1，碱为碳酸钾，碱与4”-位环氧化合物（Ⅳ）的摩尔比为2.3:1，有机溶剂为二氯甲烷。
本发明的有益效果是：
上述泰拉霉素中间体为泰拉霉素的制备提供了新的合成路线，所述泰拉霉素的制备方法使用三氟乙酸脱除叔丁氧羰基做保护剂，从而巧妙的避免了用苯甲氧羰基做保护基脱除时用到的钯碳催化氢化的方法，生产成本低，条件温和操作方便，安全隐患降低，有利于工业化生产；实现了Swern氧化与脱保护、提纯的一锅法制备，简化操作步骤的同时提高了产品收率。
附图说明
图1是泰拉霉素制备方法的合成路线图；
图2是4”-位环氧化合物（Ⅳ）的质谱图；
图3是泰拉霉素（Ⅴ）的质谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图及具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
如图1-3所示，一种泰拉霉素的合成方法，其步骤如下：
1．双保护的阿奇霉素A（Ⅱ），即（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三氢基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-2-O-(叔丁氧羰基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-(叔丁氧羰基)氮杂环十五烷-15-酮（Ⅱ）的制备
250ml的三口瓶中加入15g(20.4mml)（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三氢基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(Ⅰ)，90ml四氢呋喃，1.2g 4-二甲基氨基吡啶，控温-5-5度，向其中缓慢滴加11.1g(51.0mml)二碳酸二叔丁酯，滴毕，搅拌半小时后，升温至回流，继续反应10h，反应完毕，向体系中加入40ml水洗涤，有机相干燥，浓缩，用正己烷逼晶，得到17.4g产物，收率86.3%。HPLC：Shimadz LC，Science WondaSilC18，4.6*250mm内径柱，50mM磷酸钾缓冲液（pH=8.0）：乙腈：甲醇（30:60:10）流动相，1.0ml/min流速，保留时间：26.7分钟，纯度94.6%。MS+（API，大气压电离质谱仪）：935.7。
2．4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ），即（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双三氟乙酸盐（Ⅲ）的制备
250ml的三口瓶中加入28.4g(364mml)二甲基亚砜（DMSO），85ml二氯甲烷，控温-70~-60度，滴加9.2g(43.7mml)三氟乙酸酐，保温搅拌1小时，滴加17g(18.2mml)通式（Ⅱ）化合物的51ml二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应1小时，加入11.0g(109.2mml)三乙胺，搅拌0.5小时，反应完毕，向体系中加入51ml的水，回至室温后分层。有机相用51ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至45ml，加入9.3g(81.9mml)三氟乙酸，搅拌5小时，向体系中加入135ml异丙醇，浓缩至固体析晶，得到11.9g产物（Ⅲ），收率67.3%。HPLC：与上述条件相同，保留时间：7.3分钟，纯度97.8%。熔点：215-220度。元素分析（C41H70F6N2O16）理论值：C,69.85;H,10.01;F,16.17;N,3.97；实测值：C,69.97;H,10.00;F,16.03;N,4.00。
3.4”-位环氧化合物（Ⅳ），即（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二样杂螺[2.5]辛-6-基]氧基]3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮（Ⅳ）的制备
（a）250ml的三口瓶中加入5.6g(49.9mml)叔丁醇钾，45ml四氢呋喃，冷却至-10--15度，分批加入6.9g(49.9mml)三甲基锍溴化物，保温反应1-1.5小时后，冷却至-70度；
（b）向15g(15.6mml)通式（Ⅲ）化合物的45ml二氯甲烷溶液中加入4.7g(34.3mml)碳酸钾的45ml水溶液中，搅拌半小时，分液，水相用30ml二氯甲烷萃取，合并的有机相，无水硫酸钠干燥，将其浓缩至45ml，滴加到步骤(a)所得的溶液中，保温搅拌2小时，向体系中加入4.2g氯化铵的45ml水溶液中，回至室温，静止分液，水相相用45ml二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至30ml，加入105ml乙醇溶液，浓缩至60ml，得到含有大约10.2g产品（Ⅳ）的乙醇溶液，收率80.3%。HPLC：与上述条件相同，保留时间：8.6分钟，纯度92.3%。MS+（API）：747.7。
4-1.（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双磷酸盐的制备
向步骤3所得的含有9.4g(12.6mml)通式（Ⅳ）化合物的乙醇溶液中加入15.8g(252.2mml)正丙胺，氮气保护，升温至50-60度，反应20小时，监测反应完全，浓缩至20ml，加入50ml乙醇，搅拌，缓慢滴加3.0g(30.8mml)磷酸的30ml乙醇溶液，搅拌5小时，过滤，固体用10ml乙醇洗涤,干燥，得到11.5g产品，收率87.9%。HPLC：与上述条件相同，保留时间：13.4分钟，纯度96.8%。
4-2.泰拉霉素（Ⅴ），即（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮（Ⅴ）的制备
将10g(10mml))步骤4的产物中加入30ml二氯甲烷，30g水和3.2g(23mml)碳酸钾，搅拌半小时后静止分液，水相用20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至20ml，加入70ml的正己烷，搅拌析晶8小时，过滤，滤饼用10ml的正己烷洗涤，干燥，得到6.7g目标化合物，收率82.4%。HPLC：与上述条件相同，保留时间：13.4分钟，纯度98.5%。MS+（API）：806.7
实施例2
如图1所示，一种泰拉霉素的合成方法，其步骤如下：
1．（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三氢基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-2-O-(叔丁氧羰基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-(叔丁氧羰基)氮杂环十五烷-15-酮（Ⅱ）的制备
250ml的三口瓶中加入15g(20.4mml)（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三氢基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(Ⅰ)，90ml四氢呋喃，8.4g碳酸钾，控温-5-5度，向其中缓慢滴加11.1g(51.0mml)二碳酸二叔丁酯，滴毕，搅拌半小时后，升温至回流，继续反应5h后，过滤，向体系中加入40ml水洗涤，有机相干燥，浓缩，用正己烷逼晶，得到13.9g产物，收率73.1%。HPLC：95.1%。
2．（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基--3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双三氟乙酸盐（Ⅲ）的制备
250ml的三口瓶中加入28.4g(364mml)二甲基亚砜（DMSO），85ml氯仿，控温-70~-60度，滴加9.2g(43.7mml)三氟乙酸酐，保温搅拌1小时，滴加17g(18.2mml)通式（Ⅱ）化合物的51ml氯仿溶液，滴毕，保温反应1小时，加入11.0g(109.2mml)三乙胺，搅拌0.5小时，反应完毕，向体系中加入51ml的水，回至室温后分层。有机相用51ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至45ml，加入9.3g(81.9mml)三氟乙酸，搅拌5小时，向体系中加入135ml异丙醇，浓缩至固体析晶，得到11.8g产物（Ⅲ），收率66.9%，HPLC：97.5%。
3.（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二样杂螺[2.5]辛-6-基]氧基]3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮（Ⅳ）的制备
（a）250ml的三口瓶中加入5.6g(49.9mml)叔丁醇钾，45ml四氢呋喃，冷却至-10--15度，分批加入7.8g(49.9mml)三甲基锍溴化物，保温反应1-1.5小时后，冷却至-70度；
（b）向15g(15.6mml)通式（Ⅲ）化合物的45ml四氢呋喃溶液中加入4.7g(34.3mml)碳酸钾的45ml水溶液中，搅拌半小时，分液，水相用30ml四氢呋喃萃取，合并的有机相，无水硫酸钠干燥，将其浓缩至45ml，滴加到步骤(a)所得的溶液中，保温搅拌2小时，向体系中加入4.2g氯化铵的45ml水溶液中，回至室温，静止分液，水相相用45ml二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至30ml，加入105ml乙醇溶液，浓缩至60ml，得到含有大约9.9g产品（Ⅳ）的乙醇溶液，收率78.3%。HPLC：91.8%。
4-1.（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双磷酸盐的制备
向步骤3所得的含有9.4g(12.6mml)通式（Ⅳ）化合物的乙醇溶液中加入18.6g(315.0mml)正丙胺，氮气保护，升温至50-60度，反应20小时，监测反应完全，浓缩至20ml，加入50ml乙醇，搅拌，缓慢滴加3.0g(30.8mml)磷酸的30ml乙醇溶液，搅拌5小时，过滤，固体用10ml乙醇洗涤,干燥，得到11.8g产品，收率89.9%。HPLC：96.7%。
4-2.（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮（Ⅴ）的制备
将10g(10mml))步骤4的产物中加入30ml乙酸乙酯，30g水和3.2g(23mml)碳酸钾，搅拌半小时后静止分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至20ml，加入70ml的正己烷，搅拌析晶8小时，过滤，滤饼用10ml的正己烷洗涤，干燥，得到6.5g目标化合物，收率80.4%。HPLC：98.2%。
实施例3
如图1所示，一种泰拉霉素的合成方法，其步骤如下：
1．（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三氢基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-2-O-(叔丁氧羰基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-(叔丁氧羰基)氮杂环十五烷-15-酮（Ⅱ）的制备
250ml的三口瓶中加入15g(20.4mml)（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三氢基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(Ⅰ)，90ml二氯甲烷，1.2g 4-二甲基氨基吡啶，控温-5-5度，向其中缓慢滴加22.2g(102.0mml)二碳酸二叔丁酯，滴毕，搅拌半小时后，升温至回流，继续反应5h后，过滤，向体系中加入40ml水洗涤，有机相干燥，浓缩，用正己烷逼晶，得到19.1g产物，收率89.7%。HPLC：89.6%。
2．（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双三氟乙酸盐（Ⅲ）的制备
250ml的三口瓶中加入28.4g(364mml)二甲基亚砜（DMSO），85ml二氯甲烷，控温-70~-60度，滴加5.5g(43.7mml)草酰氯，保温搅拌1小时，滴加17g(18.2mml)通式（Ⅱ）化合物的51ml二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应1小时，加入9.2g(91.0mml)三乙胺，搅拌0.5小时，反应完毕，向体系中加入51ml的水，回至室温后分层。有机相用51ml水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至45ml，加入6.2g(54.6mml)三氟乙酸，搅拌5小时，向体系中加入135ml异丙醇，浓缩至固体析晶，得到11.2g产物（Ⅲ），收率60.9%，HPLC：95.5%。
3.（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-甲氧基-4,8-二甲基-1,5-二样杂螺[2.5]辛-6-基]氧基]3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮（Ⅳ）的制备
（a）250ml的三口瓶中加入1.2g(49.9mml)氢化钠，45ml四氢呋喃，冷却至-10--15度，分批加入7.8g(49.9mml)三甲基锍溴化物，保温反应1-1.5小时后，冷却至-70度；
（b）向15g(15.6mml)通式（Ⅲ）化合物的45ml二氯甲烷溶液中加入4.7g(34.3mml)碳酸钾的45ml水溶液中，搅拌半小时，分液，水相用30ml四氢呋喃萃取，合并的有机相，无水硫酸钠干燥，将其浓缩至45ml，滴加到步骤(a)所得的溶液中，保温搅拌2小时，向体系中加入4.2g氯化铵的45ml水溶液中，回至室温，静止分液，水相相用45ml二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至30ml，加入105ml乙醇溶液，浓缩至60ml，得到含有大约9.7g产品（Ⅳ）的乙醇溶液，收率75.8%。HPLC：90.8%。
4-1.（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双磷酸盐的制备
向步骤3所得的含有9.4g(12.6mml)通式（Ⅳ）化合物的丙醇溶液中加入11.2g(189.0mml)正丙胺，氮气保护，升温至50-60度，反应20小时，监测反应完全，浓缩至20ml，加入50ml丙醇，搅拌，缓慢滴加3.0g(30.8mml)磷酸的30ml丙醇溶液，搅拌5小时，过滤，固体用10ml乙醇洗涤,干燥，得到10.8g产品，收率82.7%。HPLC：96.5%。
4-2.（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮（Ⅴ）的制备
将10g(10mml))步骤4的产物中加入30ml乙酸乙酯，30g水和6.9g(50mml)碳酸钾，搅拌半小时后静止分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至20ml，加入70ml的正己烷，搅拌析晶8小时，过滤，滤饼用10ml的正己烷洗涤，干燥，得到6.5g目标化合物，收率80.5%。HPLC：98.0%。
试验例：
将实施例1制得的泰拉霉素应用于猪细菌性呼吸道病的治疗，按每公斤病猪2.5mg泰拉霉素肌注给药。具体为：2011年8月，天津某养猪专业户（3000头基础猪），挑选23头实验猪（约50公斤）表现为体温升高，咳嗽、腹式呼吸、不吃食，生长发育停滞，后期呼吸困难，张口喘气，病猪中出现死亡现象。治疗：以2.5mg/公斤体重,颈部肌注，观察10天，用药后第2天下午开始好转,采食量增加，在第5天以后咳嗽、腹式呼吸症状消失。
上述参照具体实施方式对该泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
(1)在溶剂中，将阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)、缚酸剂，在-5-30℃反应，反应结束后加水洗涤，逼晶，过滤得到双保护阿奇霉素A(Ⅱ)，其中，
所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚，
所述阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩尔比为1：2-5，
所述缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：0.5-3；
(2)在卤代烃溶剂中，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与Swern氧化试剂，在-10--60℃反应2小时，再加入缚酸剂反应半小时，反应完毕，室温下分离有机相，向其中加入三氟乙酸，搅拌5-12小时，加入异丙醇浓缩至析晶，过滤得到4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐(Ⅲ)，其中
所述卤代烃溶剂为二氯甲烷或氯仿，
所述Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐或二甲基亚砜-草酰氯，其中双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与二甲基亚砜的摩尔比为1：10-25，与三氟乙酸酐或草酰氯的摩尔比为1：2-5，
所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙基胺，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：5-10，
所述双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与三氟乙酸的摩尔比为1:3-6，
2.根据权利要求1所述的泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂为四氢呋喃，阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩尔比为1:2.5，缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1:0.5。
3.根据权利要求1所述的泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中卤代烃溶剂为二氯甲烷，Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与二甲基亚砜、三氟乙酸酐的摩尔比为1：20：2.4，缚酸剂为三乙胺，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与缚酸剂的摩尔比为1:6，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与三氟乙酸的摩尔比为1:4.5。
4.一种泰拉霉素的制备方法，其特征在于：具体步骤为：
(1)在溶剂中，将阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)、缚酸剂，在-5-30℃反应，反应结束后加水洗涤，逼晶，过滤得到双保护阿奇霉素A(Ⅱ)，其中，
所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚，
所述阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩尔比为1：2-5，
所述缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：0.5-3；
(2)在卤代烃溶剂中，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与Swern氧化试剂，在-10--60℃反应2小时，再加入缚酸剂反应半小时，反应完毕，室温下分离有机相，向其中加入三氟乙酸，搅拌5-12小时，加入异丙醇浓缩至析晶，过滤得到4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐(Ⅲ)，其中
所述卤代烃溶剂为二氯甲烷或氯仿，
所述Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐或二甲基亚砜-草酰氯，其中双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与二甲基亚砜的摩尔比为1：10-25，与三氟乙酸酐或草酰氯的摩尔比为1：2-5，
所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙基胺，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：5-10，
所述双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与三氟乙酸的摩尔比为1:3-6；
(3)在反应溶剂中，4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐(Ⅲ)与碱性试剂活化的三甲基锍溴化物，在-10--70℃反应，反应结束后，水洗，浓缩得到含4”-位环氧化合物(Ⅳ)的溶液直接投入下一步进行反应，其中
所述反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶液，
所述碱性试剂为叔丁醇钾或氢化钠，其与4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐(Ⅲ)的摩尔比为2-4:1，
所述4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐(Ⅲ)与三甲基锍溴化物的摩尔比为1:2-4；
(4)在醇类试剂中，正丙胺与4”-位环氧化合物(Ⅳ)在50-60℃反应，反应结束后，浓缩，成盐得到泰拉霉素的磷酸盐，进一步用碱游离，有机溶剂萃取，浓缩得到泰拉霉素(Ⅴ)，其中，
所述醇类溶剂为无水乙醇、丙醇或叔丁醇，
所述正丙胺与4”-位环氧化合物(Ⅳ)的摩尔比为15-25:1，
所述碱为碳酸钾或碳酸钠，碱与4”-位环氧化合物(Ⅳ)的摩尔比为2-5:1，
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲基叔丁醚，
5.根据权利要求4所述的泰拉霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂为四氢呋喃，阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩尔比为1:2.5，缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1:0.5。
6.根据权利要求4所述的泰拉霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中卤代烃溶剂为二氯甲烷，Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与二甲基亚砜、三氟乙酸酐的摩尔比为1：20：2.4，缚酸剂为三乙胺，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与缚酸剂的摩尔比为1:6，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与三氟乙酸的摩尔比为1:4.5。
7.根据权利要求4所述的泰拉霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中反应溶剂为四氢呋喃与二氯甲烷1:1的混合溶液，碱性试剂为叔丁醇钾，4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐(Ⅲ)与三甲基锍溴化物、碱性试剂的摩尔比为1:3.2：3.2。
8.根据权利要求4所述的泰拉霉素的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中醇类试剂为无水乙醇，正丙胺与4”-位环氧化合物(Ⅳ)的摩尔比为20:1，碱为碳酸钾，碱与4”-位环氧化合物(Ⅳ)的摩尔比为2.3:1，有机溶剂为二氯甲烷。
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