CN104876983B

CN104876983B - 一种合成泰拉菌素的新路线

Info

Publication number: CN104876983B
Application number: CN201510334966.3A
Authority: CN
Inventors: 井丁丁; 李旭东; 刘爱玲; 夏雪林; 刘拓; 聂丽娜
Original assignee: Tianjin Ringpu Bio Technology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Ringpu Bio Technology Co Ltd
Priority date: 2015-06-17
Filing date: 2015-06-17
Publication date: 2017-10-27
Anticipated expiration: 2035-06-17
Also published as: CN104876983A

Abstract

本发明的目的是提供一种全新的路线制备泰拉菌素，区别于以前的环氧化反应以及开环等反应过程。采用帕瑟里尼反应，一次性将基团全部引入，然后经过克莱门森反应和加氢还原反应，制备获得泰拉菌素。具体的步骤为取羟基保护的去甲基阿奇霉素，经过氧化反应生成羟基保护的酮(化合物I)，然后经过帕瑟里尼反应，在酮羰基位置引入酰胺键和环丙基，生成(化合物II)，然后经过克莱门森反应将羰基还原为亚甲基，生成(化合物III)，最后经过开环反应，将环丙基加氢开环生成正丙基，获得泰拉菌素(化合物IV)。本发明使用的制备泰拉菌素的路线过程简单，容易实现，反应试剂容易获得，反应条件温和，选择性高，副产物少，易纯化，对设备要求低。

Description

一种合成泰拉菌素的新路线

技术领域

本发明属于兽用原料药化学合成领域，具体涉及泰拉菌素的制备方法。

背景技术

泰拉菌素，别名土拉菌素，拖拉菌素。是由美国辉瑞动物保健公司开发的最新的动物专用的大环内酯类半合成抗生素。2004年在欧盟和美国上市。用于牛和猪的由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病及由牛莫拉氏菌引起牛传染性角膜结膜炎的防治。泰拉菌素单次给药可提供全程的治疗。猪一般采用肌肉注射给药，牛采用颈部皮下注射。分子式为C₄₁H₇₉N₃O₁₂，分子量为806.23，CAS号：280755-12-6。密度为1.17。见附图一、泰拉菌素分子结构。

泰拉菌素是由15员氮杂内酯环和13员氮杂内酯环2种同分异构体以9：1的比例组成的混合物。其溶液因结构中含3个的氨基基团而呈碱性，两种同分异构体可通过C₁₁和C₁₃间内酯键的形成和断裂进行转换。主要用于胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、副嗜血杆菌、博德特菌、支原体及支气管败血波氏杆菌引起的猪牛呼吸系统疾病以及牛莫拉氏菌引起的牛传染性角膜结膜炎。

泰拉菌素在消化道的吸收率很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，达峰时间短，生物利用度高，由于其为有机碱，脂溶性较高，因此在动物体内分布广泛。

泰拉菌素治疗猪、牛的呼吸系统疾病的疗效，国外有大量报道。Nutsch等比较了用泰拉菌素(2.5mg/kg单剂量肌肉注射)和头孢噻呋(每天3mg/kg连续3d)治疗720头自然感染呼吸系统疾病猪的效果，治愈率分别为71.1％和63.1％，死亡率明显低于对照组。Robb等报道了泰拉菌素(2.4mg/kg皮下注射)和恩诺沙星(12.5mg/kg肌注)治疗自然感染的牛呼吸系统疾病的疗效，治愈率分别为87.9％和80％。而且，泰拉菌素组比恩诺沙星组的日增重高，需要的后继治疗较少。Rooney等比较了泰拉菌素、替米考星和氟苯尼考对高危的牛的呼吸系统疾病的预防效果，结果显示，泰拉菌素用药组有明显低的发病率，能更好地预防牛呼吸系统疾病。

Lane等报道了按2.5mg/kg皮下注射泰拉菌素治疗人工感染牛莫拉菌的传染性牛角膜结膜炎的疗效。结果表明，泰拉菌素作为一种单剂量注射液是治疗牛传染性牛角膜结膜炎的有效选择。

此外，泰拉菌素采用单针全疗程的注射方式，这种方式完全克服了拌料与饮水致使个体给药剂量不均一和/或难以达到有效的抗菌浓度尤其是发病厌食动物，针对个体的单次治疗的投药目标明确从而避免不需要治疗动物的错误给药特别是大群投药无法判断它们是否需要治疗，由于单次治疗直接针对发病个体投药经济简便和高效节约劳动力和减少便宜低效抗菌素的滥用。

2008年，我国农业部在第957号公告中首次允许泰拉菌素在动物生产中使用。泰拉菌素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病。它在畜禽生产中使用前景非常广阔。

泰拉菌素的化合物结构最早是美国辉瑞公司1997年6月申请美国专利保护的，此专利保护内容包括泰拉菌素及其类似化合物的结构，制备化合物的方法和中间体，新化合物的盐，包含新化合物的药物组合，及新化合物用治疗细菌和原生动物的治疗方法。此专利于1998年5月申请了国际专利，2004年10月在中国通过审定授权。

美国专利98805022(公开日：2000.07.05)中提到制备泰拉菌素的方法，首先以去甲基阿奇霉素为原料，利用氯甲酸苄酯保护羟基，然后利用二甲基亚砜将羟基氧化为对应的酮，接着采用三甲基碘化硫将相应的酮转化为环氧化物，最后经过加成反应引入丙胺基团，钯碳催化加氢脱除保护基团而制备获得泰拉菌素。该专利工艺采用钯碳催化加氢，需要昂贵的催化剂和加压反应，安全性欠佳，此外有些反应需要在超低温下进行反应，收率低。

自美国开发出泰拉菌素产品并申请专利以后，国内科研工作者也对泰拉菌素的合成进行了优化改进，主要专利如下：

CN102260306B(公开日：2012.07.18)专利中提出用乙酰基同时保护去甲阿奇霉素中2′-位羟基和6a位氨基，再对其4″-位羟基进行氧化、环氧化，然后在碱性醇溶液条件下脱除保护基并用正丙胺对4″-位环氧进行亲核加成，制得泰拉菌素。

其优势为：(1)以廉价的乙酰基为保护试剂，避免了使用苄氧酰基做保护基脱除时用到的催化氢化方法，生产成本低，操作步骤少，工业生产更加安全可行，有利于工业化生产(2)实现了脱除保护基与正丙胺取代两步反应的“一锅法”制备，方法简单，条件温和。劣势为：该合成路线中采用了乙酰基双保护羟基和氨基，碱性醇溶液条件下脱去乙酰基的方法，由于所制备的化合物为十三元大环内脂类化合物，本身结构中存有一个酯基，十三元大环在碱性醇溶液条件下容易开环，副产物较多。

CN103497227A(公开日：2014.01.08)专利中把羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素，采用二甲基亚砜和乙酸酐体系在温和的条件下对4’-位羟基进行氧化得到酮，进而采用相转移催化剂，将得到的酮继续进行环氧化而得到环氧化物，这种泰拉菌素的中间体环氧化物可经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素。

其优势为：采用相转移催化剂，缩减了操作流程，有助于减少损失，反应条件温和。劣势为：该合成路线反应副产物较多，不易纯化分离，相转移催化剂影响产品的稳定性，转化率较低。

CN102295672(公开日：2011.12.28)中提到以苄氧羰酰氯保护阿奇霉素A的羟基，在卤代烃溶剂中经改进的Pfitznor-Moffat方法氧化得到Cbz保护的酮，Cbz保护的酮在溶剂中与Wittig-Horner试剂在碱的催化下反应时生成Cbz保护的烯；然后与氧化剂反应生成环氧化合物；在10％的Pd/C催化下与氢气反应脱保护得到脱保护物；与正丙胺反应生成开环的氨基醇化合物得泰拉菌素。

其优势为：1)在改进的Pfitznor-Moffat方法氧化过程，由于采用了新的氧化体系，反应温度在-10～10℃，易于实现工业化；2)采用酮转化为烯再经氧化得环化物，避免了超低温下酮与硫叶立德反应的过程，操作简单易于工业化。劣势为：本工艺采用Pb-C催化加氢进行脱保护剂，催化剂价格昂贵，需要在高压釜中反应，碳容易残留。操作流程加长，降低了总的收率。

CN103073603A(公开日：2013.05.01)专利中提到以去甲基阿奇霉素为原料，通过氰化钠引入碳氮基，最后经过还原和加成反应制备泰拉菌素。

其优势为：通过引入碳氮基，避免了传统的环氧化需要的超低温条件。劣势为：本专利采用了剧毒物质氰化钠，工业应用中的安全性和操作性上存在困难。

从已申请的专利和研究文献中可以获得制备泰拉菌素的路线，主要分为以下3种：

1.去甲阿奇霉素→2’-羟基，6a-氨基保护→4”位羟基氧化为酮→环氧化物→除保护基，开环，加成反应→泰拉菌素产品。

2.去甲阿奇霉素→2’-羟基，6a-氨基保护→4”位羟基氧化为酮→羰基氧化为烯→环氧化物→除保护基，开环，加成反应→泰拉菌素产品。

3.去甲阿奇霉素→2’-羟基，6a-氨基保护→4”位羟基氧化为酮→引入腈基→还原，加成反应→泰拉菌素产品。

这些线路都包括羟基，氨基保护，氧化反应为酮，以及最后加成反应和脱保护。最主要区别在于氧化为酮之后，采用何种路线引入烷胺基。主要有环氧化物形式和腈基形式。目前采用的这些方法在羟基氧化和环氧化过程中，普遍采用-70～-30℃的反应温度，反应条件苛刻，或者采用具有剧毒的氧化剂进行反应，产物不容易分离纯化，在工业化中应用存在很大的成本和安全问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的路线制备泰拉菌素，区别于以前的环氧化反应以及开环等反应过程。

本发明的目的是以如下方式实现的：羟基保护的去甲基阿奇霉素，经过氧化反应生成羟基保护的酮产品(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-氧代-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧代-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(式I)，然后式I经过帕瑟里尼反应，在酮羰基位置引入酰胺键和环丙基，生成(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环丙基)酰胺基]-4-O-乙酯基-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(化合物II)，然后经过克莱门森反应将羰基还原为亚甲基，生成(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基-4-O-乙酯基-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物III)，最后经过开环反应，将环丙基加氢开环生成正丙基，获得泰拉菌素(式IV)。见附图二、泰拉菌素合成反应路线图。本发明采用以下技术方案实现：

所述泰拉菌素合成路线，包括以下步骤：

A、将羟基保护的去甲基阿奇霉素加入反应器，加入有机溶剂搅拌溶解，夹套温度调节至30℃，然后加入氧化剂，保温反应2-5小时得反应液，然后将反应液用饱和NaCl清洗，分相，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，干燥获得固体化合物I。

B、向反应器中加入有机溶剂，然后将环丙基异腈，羧酸加入反应瓶中，混合液升温至10-50℃，加入化合物I，搅拌均匀，保温反应1-6小时得反应液。然后将反应液用饱和NaCl清洗，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，干燥获得固体化合物II。

C、向溶液中加入锌汞齐和浓盐酸，，加入溶剂，搅拌均匀，然后将步骤B中的化合物II固体加入反应器中开始反应，反应温度为30-60℃，反应1-5h后，加入二氯甲烷萃取；分相后，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥得固体化合物III。

D、将步骤C中的羟基保护的泰拉菌素固体，加入反应器中，向反应液中加入甲醇，水和碱，调节pH值，搅拌溶解，50-80℃下，反应5-8小时后，有机溶剂萃取，分相，洗涤，浓缩干燥得泰拉菌素产品。

所述步骤A使用的有机溶剂为二氯甲烷，加入体积为羟基保护的去甲基阿奇霉素质量的10倍。

所述的泰拉菌素的制备方法，步骤A使用的氧化剂为重铬酸吡啶盐、氯吡啶铬酸盐中的一种。

所述的泰拉菌素的制备方法，步骤A中氧化剂与羟基保护的去甲基阿奇霉素的摩尔比1-3:1，优选为2:1。

所述的泰拉菌素的制备方法，步骤B使用的有机溶剂为丙酮、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种，加入体积为羟基保护酮质量的10倍。

所述的泰拉菌素的制备方法，步骤B使用的羧酸为甲酸，乙酸，丙酸中的一种。

所述的泰拉菌素的制备方法，步骤B中羟基保护酮：环丙基异腈：羧酸的摩尔比为1:1.2:1.2。

所述的的泰拉菌素制备方法，步骤C中使用的溶剂为水。

所述的泰拉菌素的制备方法步骤C中使用的水的体积为羟基保护酮质量的1-5倍，优选2倍。

所述的泰拉菌素的制备方法，步骤C中使用的化合物II：锌汞齐：浓盐酸的摩尔比为1:2:1.5。

所述的泰拉菌素的制备方法，步骤D中使用的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种。

所述的泰拉菌素的制备方法，步骤D中使用的碱为氢氧化钾，碳酸钾。pH值为9-12。

本发明的有益效果是：采用帕瑟里尼反应，一次性将基团全部引入，然后经过克莱门森反应和加氢还原反应，制备获得泰拉菌素，该工艺反应过程简单，容易实现，反应试剂容易获得。

具体实施方式

下面是本发明的实施例，可以详细的解释本发明，但是本发明并不局限于下述实施例。

实施例1

2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-氧代-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基酸-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧代-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(附图二化合物I)的制备：

在2000mL的三口反应瓶中加入羟基保护的去甲基阿奇霉素140g，加入1400ml二氯甲烷搅拌溶解，升温至30℃，然后加入重铬酸吡啶盐71.7g，保温搅拌反应2小时得反应液。反应结束后，向上述反应液中加入400mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩干燥得化合物I，白色固体粉末114.4g，摩尔收率82.2％，含量为92.3％。

实施例2

在1000mL的三口反应瓶中加入羟基保护的去甲基阿奇霉素70g，加入700ml二氯甲烷搅拌溶解，升温至30℃，然后加入氯吡啶铬酸盐38.6g，搅拌反应5小时得反应液。反应结束后，向上述反应液中加入200mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩干燥得化合物I，白色固体粉末56.3g，摩尔收率80.1％，含量为91.3％。

化合物I的色谱条件：色谱柱：C18色谱柱(Thermo，12157250JR2,4.6×150mm，5μm)；流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(pH7.0)(45:25:30)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：205nm；进样量：10μl。

实施例3

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环丙基)酰胺基]-4-O-乙酯基-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物II)的制备：

在1000mL的三口反应瓶中加入乙酸乙酯500ml，升温至20℃，然后加入环丙基异腈5.1g，乙酸4.6g，搅拌均匀。升温至10℃，然后加入实施例1中的产物(化合物I)50g，搅拌反应2小时得反应液。反应结束后，向上述反应液中加入200mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩干燥得化合物II，白色固体粉末49.8g，摩尔收率90.2％，含量为95.3％。

实施例4

在1000mL的三口反应瓶中加入丙酮500ml，升温至20℃，然后加入环丙基异腈4.3g，甲酸2.9g，搅拌均匀，升温至50℃，然后加入实施例1中的产物(化合物I)50g，搅拌反应5小时得反应液。反应结束后，向上述反应液中加入200mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩干燥得化合物II，白色固体粉末48.7g，摩尔收率88.3％，含量为94.9％。

实施例5

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(环丙基)酰胺基]-4-O-乙酯基-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物II)的制备

在1000mL的三口反应瓶中加入四氯化碳500ml，升温至20℃，然后加入环丙基异腈12.8g，丙酸14.2g，搅拌均匀。升温至30℃，然后加入实施例2中的产物(化合物I)50g，搅拌反应3小时得反应液。反应结束后，向上述反应液中加入200mL饱和NaCl溶液，洗涤，分相后，取有机相，加入适量无水硫酸钠固体，过滤后，浓缩干燥得化合物II，白色固体粉末47g，摩尔收率85.2％，含量为96.1％。

化合物II的色谱条件：色谱柱：C18色谱柱(Thermo，12157250JR2,4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(pH7.0)(40:20:40)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：205nm；进样量：10μl。

实施例6

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基-4-O-乙酯基-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物III)的制备：

在500mL的三口反应瓶中加入制备好的锌汞齐7.5g，浓盐酸3.2g。量取水200ml加入反应器，然后将实例3中的化合物II 49.8g，加入反应器，30℃下，开始搅拌反应。反应3小时，加入二氯甲烷萃取，分相后，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩干燥得白色或者类白色固体40.9g，摩尔收率80.5％。含量93.7％。

实施例7

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基-4-O-乙酯基-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-2-O-乙酰基-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(化合物III)的制备

在500mL的三口反应瓶中加入制备好的锌汞齐3.6g，浓盐酸2.2g。量取水200ml加入反应器，然后将实例4中的化合物II 45g，加入反应器，40℃下，开始搅拌反应。反应2小时候，加入二氯甲烷萃取，分相后，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩干燥得白色或者类白色固体41.6g，摩尔收率82.1％。含量94.2％。

实施例8

在500mL的三口反应瓶中加入制备好的锌汞齐10.7g，浓盐酸4.0g。量取水200ml加入反应器，然后将实例5中的化合物II 47g，加入反应器，50℃下，开始搅拌反应。反应1小时候，加入二氯甲烷萃取，分相后，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩干燥得白色或者类白色固体42.1g，摩尔收率83.4％。含量94.4％。

化合物III的色谱条件同化合物II。

实施例9

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(泰拉霉素-化合物Ⅳ)的制备。

将实施例6的固体化合物III40.9g加入反应器，然后加入100ml水，100ml甲醇和11.2g氢氧化钾，调节pH值到9，搅拌溶解，升温至60℃，反应7小时。反应结束后加入100ml二氯甲烷萃取水相，分相，洗涤，浓缩干燥得泰拉菌素产品34.2g，摩尔收率81.1％，含量97.5％。

实施例10

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(泰拉霉素)的制备：

将实施例7的固体化合物41.6g加入反应器，然后加入100ml水，100ml甲醇和11.2g氢氧化钾，调节pH值到11，搅拌溶解，升温至50℃，反应24小时。反应结束后加入100ml二氯甲烷萃取水相，分相，洗涤，浓缩干燥得泰拉菌素产品32.8g，摩尔收率78.9％，含量96.7％。

实施例11

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(泰拉霉素)的制备。

将实施例8的固体化合物42.1g加入反应器，然后加入100ml水，100ml甲醇和11.2g碳酸钾，调节pH值到12，搅拌溶解，升温至60℃，反应5小时。反应结束后加入100ml二氯甲烷萃取水相，分相，洗涤，浓缩干燥得泰拉菌素产品32.7g，摩尔收率77.7％，含量95.9％。

泰拉菌素的色谱条件：色谱柱：C18色谱柱(Thermo，12157250JR2,4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(pH8.0)(30:15:55)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：205nm；进样量：10μl。

附图说明

图一、泰拉菌素分子结构

图二、泰拉菌素合成反应路线图。

Claims

1.一种泰拉菌素的合成路线，其特征在于包括以下步骤：

A、将羟基保护的去甲基阿奇霉素加入反应器，加入有机溶剂搅拌溶解，夹套温度调节至30℃，然后加入氧化剂，保温反应2-5小时得反应液，然后将反应液用饱和NaCl溶液清洗，分相，有机相加入无水硫酸钠干燥，浓缩，干燥获得固体化合物I；

B、向反应器中加入有机溶剂，然后将环丙基异腈，羧酸加入反应瓶中，混合液升温至10-50℃，加入化合物I，搅拌均匀，保温反应1-6小时得反应液，然后将反应液用饱和NaCl溶液清洗，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，干燥获得固体化合物II；

C、向溶液中加入锌汞齐和浓盐酸，加入溶剂，搅拌均匀，然后将步骤B中的化合物II固体加入反应器中开始反应，反应温度为30-60℃，反应1-5h后，加入二氯甲烷萃取，分相后，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥得固体化合物III；

D、将步骤C中的羟基保护的泰拉菌素固体，加入反应器中，向反应液中加入甲醇，水和碱，调节pH值，搅拌溶解，50-80℃下，反应5-8小时，有机溶剂萃取，分相，洗涤，浓缩干燥得泰拉菌素产品。

2.根据权利要求1所述的一种泰拉菌素的合成路线，其特征在于所述步骤A使用的有机溶剂为二氯甲烷，加入体积为羟基保护的去甲基阿奇霉素质量的10倍，使用的氧化剂为重铬酸吡啶盐、氯吡啶铬酸盐中的一种，氧化剂与羟基保护的去甲基阿奇霉素的摩尔比为1-3:1。

3.根据权利要求2所述的一种泰拉菌素的合成路线，其特征在于所述氧化剂与羟基保护的去甲基阿奇霉素的摩尔比为2:1。

4.根据权利要求1所述的一种泰拉菌素的合成路线，其特征在于所述步骤B使用的有机溶剂为丙酮、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种，加入体积为化合物I质量的10倍；所述羧酸为甲酸，乙酸，丙酸中的一种；所述化合物I：环丙基异腈：羧酸的摩尔比为1:1.2:1.2。

5.根据权利要求1所述的一种泰拉菌素的合成路线，其特征在于所述步骤C中使用的溶剂为水，使用的水的体积为步骤B中的化合物II质量的1-5倍；使用的化合物II：锌汞齐：浓盐酸的摩尔比为1:2:1.5。

6.根据权利要求5所述的一种泰拉菌素的合成路线，其特征在于所述步骤C中使用的水的体积为步骤B中的化合物II质量的2倍。

7.根据权利要求1所述的一种泰拉菌素的合成路线，其特征在于所述步骤D中使用的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种，所述碱为氢氧化钾、碳酸钾的一种，调节pH为9-12。