CN116731096A - 20-醛基-23-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法及它的用途 - Google Patents

20-醛基-23-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法及它的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116731096A
CN116731096A CN202310687029.0A CN202310687029A CN116731096A CN 116731096 A CN116731096 A CN 116731096A CN 202310687029 A CN202310687029 A CN 202310687029A CN 116731096 A CN116731096 A CN 116731096A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acid
formula
chemical structural
structural formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310687029.0A
Other languages
English (en)
Inventor
朱馨乐
徐士新
王亦琳
王申森
赵琪
张骊
杨方
沈昕
叶妮
孙雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Institute of Veterinary Drug Control
Original Assignee
China Institute of Veterinary Drug Control
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Institute of Veterinary Drug Control filed Critical China Institute of Veterinary Drug Control
Priority to CN202310687029.0A priority Critical patent/CN116731096A/zh
Publication of CN116731096A publication Critical patent/CN116731096A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及20‑醛基‑23‑哌啶基‑5‑O‑碳霉胺糖基‑泰乐内酯的合成方法及其盐和用途。本发明对畜禽动物致病菌如多杀性巴氏杆菌、猪链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、支气管败血波士杆菌、肺炎克雷伯菌、溶血性曼氏杆菌、副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌等具有体外抑菌活性，并且其抗菌活性与对照药物相比，占有明显优势。本发明对鸡、鸡毒、猪等支原体的抑菌效果亦优于大环内酯类对照药物。可用于制备新型高活性兽用抗菌、抗支原体类药物，在畜禽、水产养殖中应用前景广阔。

Description

20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方 法及它的用途
技术领域
本发明属于兽用抗生素药物技术领域。更具体地，本发明涉及20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其盐，本发明还涉及20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成方法，本发明涉及所述化合物的用途。
背景技术
大环内酯类抗生素是兽医临床常用的抗菌药物之一，主要有14元环和16元环结构两大类。母体为14元环结构的大环内酯类抗生素在兽医临床使用的有红霉素等药物，母体为16元环结构的抗生素包括：泰乐菌素、泰万菌素、替米考星和泰地罗新等，用于治疗畜禽由于病原菌和支原体引起的感染性疾病，取得了良好的效果。然而随着大环内酯类兽药的广泛使用和使用时间的延长，我国很多地区出现了不同程度的药物之间及与其他药物间不同程度的交叉耐药性，导致抗菌药使用剂量不断增大，但治疗效果却在逐步降低。有研究表明，猪链球菌、肠球菌对红霉素的耐药性上升与大环内酯兽药的使用量呈正相关。因此，迫切需要新型的抗菌药来替代它们。
在大环内酯类抗菌药上市以来20年间，科研人员对其结构改造的研究一直很活跃，国外已有多项有关合成16元环碳霉糖基泰乐内酯类先导化合物的专利和文章发表，分别有针对母体化合物9、14、20、23位进行改造；3’脱氧碳霉糖基进行改造；4’脱氧碳霉糖基的活性位点进行改造等，2012年英国因特威公司对16元环大环内酯化合物20,23位活性位点进行改造，加成哌啶基，研制出第三代大环内酯类兽药——泰地罗新。它用于治疗例如巴斯德菌病、牛呼吸系统疾病和猪呼吸系统疾病，药效强于泰乐菌素、替米考星。近年来国内有对红霉素的结构进行改造研究的报道，而对16元环的大环内酯类化合物23位改造研制则较为欠缺。
本发明人针对现有技术存在的技术缺陷，在总结现有技术的基础之上，对16元环大环内酯类化合物进行结构改造，通过大量实验研究与分析总结，合成出新型含有16元环大环内酯类衍生物，研究其抗病原菌与抗支原体活性，对进一步研究开发具自主知识产权的新型抗菌及抗支原体药物具有重要意义。
发明内容
[要解决的技术问题]
本发明的目的是提供20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其盐。
本发明的另一个目的是提供20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法。
本发明的另一个目的是提供20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的用途。
[技术方案]
本发明是通过下述技术方案实现的。
本发明涉及20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法。
该合成方法的合成步骤如下：
A、化学结构式(II)化合物制备
化学结构式(I)泰乐菌素与无机酸或有机酸的反应如下：
让0.04～0.10M化学结构式(I)泰乐菌素与0.5～1.0M无机酸或有机酸溶液在重量比1：3～10，pH1～3与温度60～95℃的条件下反应0.5～1.5h，再将其反应液冷却至30℃以下，接着使用浓度为以体积计0～20.0％的氨水将其反应液的pH调节至9～11，然后使用有机萃取剂按照反应液与有机萃取剂的体积比1：0.5～1进行萃取1～3次，合并萃取液，接着按照萃取液与水的体积比1：0.5～1用水洗涤1～3次，洗涤的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.036～0.091M化学结构式(II)化合物20-醛基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
B、化学结构式(III)化合物制备
化学结构式(II)化合物与乙二醇和樟脑磺酸的反应如下：
按照化学结构式(II)化合物与二氯甲烷的重量比1：3～10，将步骤A得到的0.036～
0.091M化学结构式(II)化合物溶于二氯甲烷中，再加入0.1～1.5M乙二醇与0.05～0.40M樟脑磺酸，混合均匀，在室温下反应2～24h，按照反应液与二氯甲烷的体积比1：1～5添加二氯甲烷进行稀释，接着按照稀释后的反应液与饱和碳酸钠水溶液体积比1：1～5用饱和碳酸钠水溶液进行洗涤1～3次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到0.034～0.082M化学结构式(III)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
C、化学结构式(IV)化合物制备
化学结构式(III)化合物与乙二醇和磺酰基化合物的反应如下：
0.034～0.082M上述化学结构式(III)化合物与0.05～0.20M磺酰基化合物在与有机溶剂重量比1：3～10，温度20～40℃的条件下进行磺酸酯化反应1～5h，得到的酯化反应液冷却，按照酯化反应液与水的体积比1：0.5～1往酯化反应液中添加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷体积比1：0.5～1用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.031～0.074M化学结构式(IV)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-磺酸酯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
D、化学结构式(V)化合物制备
化学结构式(IV)化合物与乙二醇和碘化试剂的反应如下：
按照化学结构式(IV)化合物与有机溶剂的重量比为1：3～10，往步骤C得到的0.031～0.074M化学结构式(IV)化合物与0.05～0.40M碘化试剂的混合物中加入有机溶剂，在反应温度30～80℃的条件下进行碘代反应1～4h，接着冷却碘代反应液，按照碘化反应液与水的体积比1：0.5～1往碘化反应液中添加水，分离有机相，按照水相与二氯甲烷体积比为1：0.5～1用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.028～0.067M化学结构式(V)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
E、化学结构式(VI)化合物制备
化学结构式(V)化合物与哌啶的反应如下：
按照化学结构式(V)化合物与有机溶剂的重量比1：3～10，往步骤D得到的0.028～0.067M化学结构式(V)化合物中加入有机溶剂，搅拌溶解，再加入0.01～0.05M有机碱或无机碱，接着滴加0.05～0.40M哌啶，得到混合物溶液在温度40～90℃的条件下加热反应2～4h，按照反应液与水的体积比1：0.5～1往该反应液中添加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷的体积比1：0.5～1用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.025～0.062M化学结构式(VI)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
F、化学结构式(VII)化合物制备
化学结构式(VI)化合物与樟脑磺酸的反应如下：
按照化学结构式(VI)化合物与有机溶剂的重量比1：3～10，往步骤E得到的0.025～0.062M化学结构式(VI)化合物中加入有机溶剂，搅拌溶解，加入0.05～0.25M樟脑磺酸，混合均匀，在室温条件下反应2～24h，再减压蒸馏除去所述的有机溶剂，余下的反应液按照它与水的体积比1：1～5添加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至9～11，生成白色沉淀，过滤，滤饼于5～20倍水中搅拌，用无机酸或有机酸调pH值至3～5，溶解后，用氢氧化钠水溶液调节pH值至9～11，重析晶，过滤，减压干燥，于是得到0.022～0.056M化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
根据本发明的一种优选实施方式，在步骤A和F中，所述的无机酸是一种或多种选自盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氯酸、溴酸或磷酸的无机酸；所述的有机酸是一种或多种选自2,4,6-三硝基苯酚、2,4,6-三硝基苯甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、环己硫醇磺酸、乙二酸或2-氯乙硫醇的有机酸。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤A中，所述的有机萃取剂是一种或多种选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮的有机萃取剂。
根据本发明的另一种优选实施方式，所述的减压蒸馏或减压干燥是在温度20℃～80℃与系统压力0.001～0.02MPa的条件下进行的。根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C中，所述的磺酰基化合物是对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯或三氟甲基磺酸酐。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤D中，所述的碘化试剂是氢碘酸、碘、碘化钾或碘化钠。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤C至步骤F中；所述的有机溶剂是甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。
根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤E中，所述的无机碱是一种或多种选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的无机碱；所述的有机碱是一种或多种选自吡啶、三乙胺、乙二胺、二甲胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺或乙醇胺的有机碱。
本发明还涉及所述合成方法合成得到的化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其盐。
本发明还涉及所述化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其盐在制备治疗哺乳动物、鱼或禽类的细菌感染或支原体感染的药物中的用途。
下面将更详细地描述本发明。
本发明涉及化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法。
该合成方法的合成步骤如下：
A、化学结构式(II)化合物制备
化学结构式(I)泰乐菌素与无机酸或有机酸的反应如下：
让0.04～0.10M化学结构式(I)泰乐菌素与0.5～1.0M无机酸或有机酸溶液在重量比1：3～10，pH1～3与温度60～95℃的条件下反应0.5～1.5h，再将其反应液冷却至30℃以下，接着使用浓度为以体积计0～20.0％的氨水将其反应液的pH调节至9～11，然后使用有机萃取剂按照反应液与有机萃取剂的体积比1：0.5～1进行萃取1～3次，合并萃取液，接着按照它与水的体积比1：0.5～1用水洗涤1～3次，洗涤的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.036～0.091M化学结构式(II)化合物20-醛基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
根据本发明，所述的无机酸是一种或多种选自盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氯酸、溴酸或磷酸的无机酸；所述的有机酸是一种或多种选自2,4,6-三硝基苯酚、2,4,6-三硝基苯甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、环己硫醇磺酸、乙二酸或2-氯乙硫醇的有机酸。本发明使用的这些无机酸与有机酸都是目前市场上销售的产品。
在这个步骤中，无机酸或有机酸的用量为0.5～1.0M时，如果泰乐菌素的用量低于0.04M，则会造成大环内酯母环上连接的其他基团分解；如果泰乐菌素的用量高于0.10M，则不能酸化完全；因此，泰乐菌素的用量为0.04～0.10M是合理的，优选地是0.06～0.08M；泰乐菌素的用量为0.04～0.10M时，如果无机酸或有机酸的用量低于0.5M，则不能使泰乐菌素消解完全；如果无机酸或有机酸的用量高于1.0M，则会造成泰乐菌素母环分解；因此，无机酸或有机酸的用量为0.5～1.0M是合理的，优选地是0.6～0.8M。
在这个步骤A中，将其反应液冷却至30℃以下的主要目的在于便于后续操作。
在这个步骤A中，使用有机溶剂进行萃取的主要目的在于提高反应收率。本发明使用的有机萃取剂是一种或多种选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮的有机萃取剂。本发明使用的这些有机萃取剂都是目前市场上销售的产品，例如由Merck公司销售的乙酸乙酯、由国药集团化学有限公司销售的甲基乙基酮、由Fisher公司销售的甲基异丁基酮。
萃取液用水洗涤的基本作用是洗去多余的酸。
根据本发明，所述的减压蒸馏或减压干燥是在温度20℃～80℃与系统压力0.001～0.02MPa的条件下进行的。在后续步骤采用相同方式，故不再赘述。
该减压蒸馏所得到的产物采用高分辨质谱分析方法进行了分析测定，其测定结果如下：
HR-MS(ESI+):该产物的(M-H+)测定值是598.3595，按照分子式C31H51NO10得到的(M-H+)理论计算值为598.3591。
由此测定结果可以确定，该产物是具有化学结构式(II)的化合物20-醛基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
参考(孟可等，中国抗生素杂志，2020,45(5)：437-440《泰地罗新及其磷酸盐的合成研究》)描述的方法计算，得到该步骤的转化率可达到80％以上。文中其他部分采用同样计算方法。
按照同样方法也可以得到步骤B-F的转化率，它们均能达到80％以上。
B、化学结构式(III)化合物制备
化学结构式(II)化合物与乙二醇和樟脑磺酸的反应如下：
按照化学结构式(II)化合物与二氯甲烷的重量比1：3～10，将步骤A得到的0.036～0.091M化学结构式(II)化合物溶于二氯甲烷中，再加入0.1～1.5M乙二醇与0.05～0.40M樟脑磺酸，混合均匀，在室温下反应2～24h，该反应液按照它与二氯甲烷的体积比1：1～5添加二氯甲烷进行稀释，接着按照稀释的反应液与饱和碳酸钠水溶液体积比1：1～5用饱和碳酸钠水溶液洗涤1～3次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到0.034～0.082M化学结构式(III)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
在这个步骤中，化学结构式(II)化合物与二氯甲烷的重量比大于1：10，则原料浓度太低，反应难于控制；化学结构式(II)化合物与二氯甲烷的重量比小于1：3，则反应液粘度过大，反应速率过缓；因此，化学结构式(II)化合物与二氯甲烷的重量比为1：3～10是恰当的，优选地是1：4～8；更优选地是1：5～7；
在这个步骤中，乙二醇的量为0.1～1.5M与樟脑磺酸的量为0.05～0.40M时，如果化学结构式(II)化合物的量低于0.036M，则副产物多，反应速率难于控制；如果化学结构式(II)化合物的量高于0.091M，则醛基不能完全保护；因此，化学结构式(II)化合物的量为0.036～0.091M是合适的；化学结构式(II)化合物的量为0.036～0.091与樟脑磺酸的量为0.05～0.40M时，如果乙二醇的量低于0.1M，则醛基不能完全保护.；如果乙二醇的量高于1.5M，则不利于后续反应的进行；因此，乙二醇的量为0.1～1.5M是可取的；化学结构式(II)化合物的量为0.036～0.091与乙二醇的量为0.1～1.5M时，如果樟脑磺酸的量低于0.05M，则醛基保护反应不能完全进行；如果樟脑磺酸的量高于0.40M，则不利于后续反应的发生；因此，樟脑磺酸的量为0.05～0.40M是恰当的；
在这个步骤中，用饱和碳酸钠水溶液洗涤的主要作用是使反应体系保持中性。
稀释反应液在洗涤后用无水硫酸钠干燥应该达到溶液中无结块现象。
该减压蒸馏所得到的产物采用高分辨质谱分析方法进行了分析测定，其测定结果如下：
HR-MS(ESI+)：该产物的(M-H+)测定值是642.3855，按照分子式C33H55NO11得到的(M-H+)理论计算值为642.3853。
由此测定结果可以确定，该产物是具有化学结构式(III)的化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
C、化学结构式(IV)化合物制备
化学结构式(III)化合物与乙二醇和磺酰基化合物的反应如下：
0.034～0.082M上述化学结构式(III)化合物与0.05～0.20M磺酰基化合物(以对甲苯磺酰氯为例)，在与有机溶剂重量比1：3～10，温度20～40℃的条件下进行磺酸酯化反应1～5h，得到的酯化反应液冷却，按照酯化反应液与水的体积比1：0.5～1往酯化反应液中添加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷体积比为1：0.5～1用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.031～0.074M化学结构式(IV)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-磺酸酯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
在这个步骤中，所述的磺酰基化合物是对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯或三氟甲基磺酸酐，本发明使用的磺酰基化合物都是目前市场上销售的产品，例如上海阿拉丁生化科技股份有限公司以商品名4-甲苯磺酰氯销售的对甲苯磺酰氯。
本发明使用的有机溶剂是甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮，它们都是目前市场上销售的产品，例如由北京索莱宝科技有限公司公司以商品名二甲基酮销售的丙酮。在后续步骤中使用的有机溶剂与上述有机溶剂相同，故下面不再赘述；
根据本发明，磺酰基化合物的量为0.05～0.20M时，如果化学结构式(III)化合物的量低于0.034M，则反应难于控制；如果化学结构式(III)化合物的量高于0.082M，则磺酸酯化反应不完全；因此，化学结构式(III)化合物的量为0.034～0.082M是适当的，优选地是0.044～0.056M；化学结构式(III)化合物的量为0.034～0.082M时，如果磺酰基化合物的量低于0.05M，则磺酸酯化反应不完全；如果磺酰基化合物的量高于0.20M，则会明显影响产物质量；因此，磺酰基化合物的量为0.05～0.20M是适当的，优选地是0.08～0.16M；在这个步骤中，酯化反应液用二氯甲烷萃取的主要目的是将反应产物提取完全。
该减压蒸馏所得到的产物采高分辨质谱分析方法进行了分析测定，其测定结果如下：
HR-MS(ESI+):该产物的(M-H+)测定值是796.3946，按照分子式C40H61NO13S得到的(M-H+)理论计算值是796.3942。
由此测定结果可以确定，该产物是具有化学结构式(IV)的化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-磺酸酯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。计算得到该步骤的转化率达到80％以上。
D、化学结构式(V)化合物制备
化学结构式(IV)化合物与乙二醇和樟脑磺酸的反应如下：
按照化学结构式(IV)化合物与有机溶剂的重量比为1：3～10，往步骤C得到的0.031～0.074M化学结构式(IV)化合物与0.05～0.40M碘化试剂的混合物中加入有机溶剂，在反应温度30～80℃的条件下进行碘代反应1～4h，得到的碘代反应液冷却，按照碘代反应液与水的体积比1：0.5～1往碘代反应液中添加水，分离有机相，按照水相与二氯甲烷体积比为1：0.5～1用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.028～0.067M化学结构式(V)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
根据本发明，所述的碘化试剂是氢碘酸、碘、碘化钾或碘化钠，它们都是目前市场上销售的产品。
在这个步骤中，碘化试剂的用量为0.05～0.40M时，如果化学结构式(IV)化合物的用量低于0.034M，则反应物浓度太低，碘代反应进程过快；如果化学结构式(IV)化合物的用量高于0.074M，则碘代反应进行不彻底；因此，化学结构式(IV)化合物的用量为0.031～0.074M是合适的，优选地是0.035～0.060M；化学结构式(IV)化合物的用量为0.031～0.074M时，如果碘化试剂的用量低于0.05M，则碘代反应进行不彻底；如果碘化试剂的用量高于0.40M，则反应后不易除去多余的反应试剂；因此，碘化试剂的用量为0.05～0.40M是合适的，优选地是0.12～0.32M；
在这个步骤中，碘化反应液用二氯甲烷萃取的主要目的在于将反应产物提取完全。
该减压蒸馏所得到的产物采用高分辨质谱分析方法进行了分析测定，其测定结果如下：
HR-MS(ESI+):该产物的(M-H+)测定值是752.2876，按照C33H54NO10I分子式得到的(M-H+)理论计算值是752.2871。
由此测定结果可以确定，该产物是具有化学结构式(V)的化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。计算得到该步骤的转化率达到80％以上。
E、化学结构式(VI)化合物制备
化学结构式(V)化合物与哌啶的反应如下：
按照化学结构式(V)化合物与有机溶剂的重量比1：3～10，往在步骤D得到的0.028～0.067M化学结构式(V)化合物中加入有机溶剂，搅拌溶解，加入0.01～0.05M有机碱或无机碱，再滴加0.05～0.40M哌啶，得到混合物溶液在温度40～90℃的条件下加热反应2～4h，按照反应液与水的体积比1：0.5～1往得到的反应液中添加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷的体积比1：0.5～1用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.025～0.062M化学结构式(VI)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
在这个步骤中，所述的无机碱是一种或多种选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的无机碱；所述的有机碱是一种或多种选自吡啶、三乙胺、乙二胺、二甲胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺或乙醇胺的有机碱，本发明使用的这些无机碱与有机碱都是目前市场上销售的产品，例如由上海麦克林生化科技股份有限公司公司以商品名N,N-二乙基乙胺销售的三乙胺。
在这个步骤中，加入0.01～0.05M有机碱或无机碱的主要作用在于让化学结构式(V)化合物与哌啶反应是在碱性条件下进行的。
在这个步骤中，化学结构式(V)化合物的用量为0.028～0.067M时，如果哌啶的用量低于0.05M，则该反应进行不彻底；如果哌啶的用量高于0.40M，则该反应完成后多余的反应物难以除去；因此，哌啶的用量为0.05～0.40M是合理的，优选地是0.12～0.34M；哌啶的用量为0.05～0.40M时，如果化学结构式(V)化合物的用量低于0.028M，则该反应物浓度太低，其反应进程过快；如果化学结构式(V)化合物的用量高于0.067M，则该反应进行不彻底；因此，化学结构式(V)化合物的用量为0.028～0.067是合理的，优选地是0.030～0.060M；
在这个步骤中，该混合物溶液用二氯甲烷萃取的基本目的在于将反应产物提取完全。
该减压蒸馏所得到的产物采用高分辨质谱分析方法进行了分析测定，其测定结果如下：
HR-MS(ESI+):该产物的(M-H+)测定值是709.4642，按照分子式C38H64N2O10得到的(M-H+)理论计算值是709.4639；
由此测定结果可以确定，该产物是具有化学结构式(VI)的化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。计算得到该步骤的转化率达到80％以上。
F、化学结构式(VII)化合物制备
化学结构式(VI)化合物与樟脑磺酸的反应如下：
按照化学结构式(VI)化合物与有机溶剂的重量比1：3～10，往步骤D得到的0.025～0.062M化学结构式(VI)化合物中加入有机溶剂，搅拌溶解，加入0.05～0.25M樟脑磺酸，在室温条件下反应2～24h，再减压蒸馏除去所述的有机溶剂，余下的反应液按照它与水的体积比1：1～5添加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至9～11，生成白色沉淀,过滤，滤饼于5～20倍水中搅拌，用无机酸或有机酸调pH值至3～5，溶解后，用氢氧化钠水溶液调节pH值至9～11，重析晶，过滤，减压干燥，于是得到0.022～0.056M化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
在这个步骤中，樟脑磺酸的用量是0.05～0.25M时，如果化学结构式(VI)化合物的用量低于0.025M，则该反应物浓度太低，其反应进程过快；如果化学结构式(VI)化合物的用量高于0.062M，则该反应进行不彻底；因此，化学结构式(VI)化合物的用量为0.025～0.062M是可取的，优选地是0.030～0.050M；化学结构式(VI)化合物的用量是0.025～0.062M时，如果樟脑磺酸的用量低于0.05M，则该反应进程太缓慢；如果樟脑磺酸的用量高于0.25M，则该反应完成后多余的反应物难以除去；因此，樟脑磺酸的用量为0.05～0.25M是可取的，优选地是0.05～0.20M；
在这个步骤中，减压干燥是在真空干燥箱设备中在系统压力0.02MPa条件下进行的干燥，其干燥应该达到水分含量比小于等于2％。计算得到该步骤的转化率达到80％以上。
该产物采用高分辨质谱分析方法进行了分析测定，其测定结果如下：
HR-MS(ESI+):该产物的(M-H+)测定值是665.4383，按照分子式C36H60N2O9得到的(M-H+)理论计算值是665.4377；
下面对本发明制备得到的白色结晶体产物进行了如下核磁共振谱与质谱分析：
(一)核磁共振氢谱分析
分析设备：布鲁克公司以商品名Avance DRX 500销售的核磁共振仪；
分析条件：500HZ、脉冲zg30、扫描次数(ns)8、弛豫时间(D1)1s、CDCl3溶剂该分析结果参见附图1。
核磁共振氢谱化学位移归属如下：δ7.321(1H,H-11)、δ6.343(1H,H-10)、δ6.312(1H,H-13)、δ4.732(1H,H-15)、δ4.29(1H,H-2’)、δ3.08(1H,H-5’)、δ3.54(1H,H-4’)、δ2.41(1H,H-3’)、δ1.024(6H,H-18)、δ3.799(1H,H-3)、δ3.559(1H,H-5)、δ2.918(1H,H-14)、δ2.706(2H,H-8)、δ2.338(2H×5)、δ2.412(2H,H-2)、δ2.003(3H×2,-NCH3)、δ2.424(2H,H-17)、δ1.792(3H,H-22)、δ1.492(H,H-4，6)、δ1.712(2H,H-19)、δ1.878(2H,H-16)、δ9.719(H,H-20)、δ1.712(2H,H-7)、δ0.950(3H,H-18)、δ1.250(3H,H-21)、δ0.978(3H,H-5’)。
(二)质谱分析
分析设备：由沃特世公司以商品名Synapt HDMS销售的高分辨质谱仪；
分析条件：QTOF MS采用ESI正电离扫描；毛细管电压3.0kV，锥孔电压15V；离子源及脱溶剂气温度分别为120℃和350℃；脱溶剂化气体流速设为650L/hr。TOF MS质量采集范围为m/z80至1000Da；
样品在分析前用甲酸钠溶液进行质量数校正；采用亮氨酸-脑啡肽溶液(LE，m/z566.2771)为Lock mass实时校正精确质量数。
该分析结果参见附图2。
在飞行时间质谱中，20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内按照分子式C36H60N2O9得到的(M-H+)理论计算值是665.4377；采用正离子扫描模式得到[M-H+]m/z665.4383的分子离子峰，碎片离子[M-H+]m/z 492.3328，为分子脱去碳霉胺糖基的碎片离子峰，碎片离子[M-H+]m/z 174.1147为碳霉胺糖基的碎片离子峰,碎片离子[M-H+]m/z98.0991为亚甲基哌啶的碎片离子峰。
上述核磁共振氢谱分析了样品分子的核磁共振信号、化学位移大小及原因、原子结构之间的连接方式及其构型；质谱分析结果表明所测样品的分子量与理论结果一致。
综合上述分析试验数据结果表明：采用本发明方法制备得到产品化学结构与波谱解析数据一致，因此可以确定采用本发明方法制备得到的产品为具有化学结构式(VII)的化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
参考(孟可等，中国抗生素杂志，2020,45(5)：437-440《泰地罗新及其磷酸盐的合成研究》)描述的方法计算，本发明制备方法每个步骤的反应物转化率均可达到80％以上；参考(《中华人民共和国兽药典》，2020，219-220《泰乐菌素》、(陈红丽等，畜牧与兽医，2016，48(6)：86－88《高效液相色谱法测定泰地罗新的研究》)描述的方法制定HPLC含量检测方法，得到具有化学结构式(VII)的化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的纯度可以达到98.7％。
HPLC含量检测方法。
色谱柱：C18 4.6×150mm,1.7μm；流速：1.0mL/min；进样量：10μL；柱温：30℃，检测波长290nm；
流动相：0.3％甲酸乙腈溶液-0.3％甲酸水溶液(18：82)
测定方法如下：精密量取本实施例制备的样品约10mg，精密称定，置于50mL容量瓶，加流动相稀释至刻度，摇匀，配置成0.2mg/mL的供试品溶液，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法计算，按照实施例1制备化学结构式(VII)的化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的纯度为98.7％。
本发明还涉及所述合成方法合成得到的化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其盐。其中，化学结构式(VII)化合物在药学上可接受的盐是它与无机酸或有机酸采用常规制备方法制成的盐。所述的无机酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、偏磷酸、亚硫酸、高氯酸或磷酸；所述的有机酸是三氟乙酸、乙酸、羟乙酸、丙酸、丙酮酸、丙烯酸、丙二酸、γ-羟基丁酸、己酸、环戊烷丙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、(D)或(L)苹果酸、乳酸、水杨酸、葡糖酸、肉桂酸、谷氨酸、十二烷基硫酸、邻苯二甲酸、或乙二酸。
本发明还涉及所述化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其盐在制备治疗哺乳动物、鱼或禽类的细菌感染或支原体感染的药物中的用途。
所述的哺乳动物例如是猪、牛、羊、马、狗、兔或猫；治疗这些哺乳动物所使用的药物例如通常是红霉素、泰乐菌素、泰万菌素、替米考星、链霉素、庆大霉素、链霉素、新霉素、大观霉素、林可霉素或泰地罗新；本发明的化学结构式(VII)化合物在这些药物中的添加量一般是以重量/体积计(2.5～20g)/100mL。详细制备方法参见：发明专利名称为“一种含有20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的药物组合物及其用途”。
所述的禽例如是鸡、鸭、鸽或鹅；治疗禽所使用的药物例如是氟苯尼考、替米考星、泰万菌素、泰拉霉素、土霉素、或头孢噻呋钠；本发明化学结构式(VII)化合物在这些药物中的添加量一般是以重量/体积计(2.5～20)g/100mL。详细制备方法参见：发明专利名称为“一种含有20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的药物组合物及其用途”。
[有益效果]
本发明的有益效果是：
在合成工艺方面：(1)对原料泰乐菌素母环上连接的两个吡喃糖基进行的水解反应简便、高效，仅需一步反应、0.5～1.5小时即可完成。(2)经磺酸酯化反应后再进行碘代的方法简单易行、反应副产物容易除掉。未反应完全的磺酰化试剂直接加水会生成溶于水的磺酸，用常规的萃取方法可达到与产物较好地分离，且有利于下一步胺化反应的完全进行，收效明显。(3)本发明所描述的母环23位经胺化生成哌啶基的方法反应条件温和，对设备、操作环境安全，避免使用有毒溶剂甲苯，对反应温度、压力没有特殊要求，反应收率高、成本低、废水排放少。(4)反应收率高，每步反应可达到80％以上的转化率，产品的纯度可达到98.7％。(5)反应试剂均为常规试剂，在市场上都非常易得、价廉，且工艺操作简单、不需要高温、高压设备，避免使用对人体有较大毒性和超低温保存的试剂，不具有危险性，提高了反应收率，降低了成本，具有工业化应用价值，如投入生产将产生巨大的社会效益和经济效益。
在兽用抑菌效果方面，通过对畜禽动物致病菌多杀性巴氏杆菌、猪链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、支气管败血波士杆菌、肺炎克雷伯菌、溶血性曼氏杆菌、副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌等10种菌种66株菌株分别进行测试，结果表明20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯对上述66株菌株均表现出灵敏的特性,其中对63.6％所测试菌株的抑菌效果均优于现有的兽医临床使用的第三代大环内酯类兽药泰地罗新。
在兽用抗支原体效果方面，本发明化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯对猪BTS-7的最小抑菌浓度是所测试对照药物：泰乐菌素、替米考星、泰地罗新中抗菌效果最优者——替米考星的1/4，对鸡-S6、鸡毒BG44T、鸡毒-0912的抑菌效果与其相当。
总之，本发明制备的化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯对多种病原菌敏感，可用于制备新的高效抗菌和抗支原体兽用药物，更好地控制动物感染疾病的发生和蔓延。
附图说明
图1是化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯核磁共振氢谱图；
图2是化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯全扫描质谱图。
具体实施方式
通过下述实施例将能够更好地理解本发明。
实施例1：本发明化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(VII)的合成
该实施例的实施步骤如下：
A、化学结构式(II)化合物制备
让0.04M化学结构式(I)泰乐菌素与0.5M盐酸溶液在重量比1：10，在pH2与温度95℃的条件下反应0.5h，再将其反应液冷却至30℃以下，接着使用浓度为以体积计10％的氨水将其反应液的pH调节至10，然后使用乙酸乙酯有机萃取剂按照反应液与有机萃取剂的体积比1：1进行萃取2次，合并萃取液，接着按照萃取液与水的体积比1：0.5用水洗涤2次，洗涤的萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸馏，得到0.036M化学结构式(II)化合物20-醛基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是90.0％。
B、化学结构式(III)化合物制备
按照化学结构式(II)化合物与二氯甲烷的重量比1：10，将步骤A得到的0.036M化学结构式(II)化合物溶于二氯甲烷中，再加入0.1M乙二醇与0.05M樟脑磺酸，混合均匀，在室温下反应12h，添加二氯甲烷按照体积比1：1稀释，接着稀释反应液按照它与饱和碳酸钠水溶液体积比1：5用饱和碳酸钠水溶液洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏，得到0.034M化学结构式(III)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是94.4％。
C、化学结构式(IV)化合物制备
0.034M上述化学结构式(III)化合物与0.10M对甲苯磺酰氯，与丙酮溶剂按照重量比1：3，温度20℃的条件下进行磺酸酯化反应3h，得到的酯化反应液按照酯化反应液与水的体积比1：0.5～1往酯化反应液中添加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷体积比为1：1，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相和萃取液用无水硫酸钠干燥，蒸馏，于是得到0.031M化学结构式(IV)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-磺酸酯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物转化率是91.2％。
D、化学结构式(V)化合物制备
按照化学结构式(IV)化合物与有机溶剂的重量比为1：10，往步骤C得到的0.031M化学结构式(IV)化合物与0.05M氢碘酸的混合物中加入有机溶剂乙酸异丙酯，在反应温度80℃的条件下进行碘代反应1h，接着冷却，按照反应液与水的体积比1：1添加水，分离有机相，按照水相与二氯甲烷体积比为1：0.8，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相和萃取液再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.028M化学结构式(V)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是90.3％。
E、化学结构式(VI)化合物制备
按照化学结构式(V)化合物与有机溶剂的重量比1：5，往在步骤D得到的0.028M化学结构式(V)化合物中加入叔丁基甲醚有机溶剂，搅拌溶解，加入0.01M碳酸钠，再滴加0.05M哌啶，得到混合物溶液在温度40℃的条件下加热反应4h，然后按照反应液与水的体积比1：1添加水，分离有机相，按照水相与二氯甲烷的体积比1：0.6，用二氯甲烷萃取2次，合并萃取液再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.025M化学结构式(VI)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是89.3％。
F、化学结构式(VII)化合物制备
按照化学结构式(VI)化合物与有机溶剂的重量比1：5，往步骤D得到的0.025M化学结构式(VI)化合物中加入有机溶剂乙酸甲酯，搅拌溶解，加入0.15M樟脑磺酸，在室温条件下反应2h，减压蒸馏除去所述的有机溶剂，余下的反应液按照它与水的体积比1：5添加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至9，生成白色沉淀，过滤，滤饼于20倍水中搅拌，用盐酸调pH值至3，溶解后，用氢氧化钠水溶液将其pH调节至10，重析晶，过滤，使用真空干燥箱在60℃条件下进行减压干燥，于是得到0.022M化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是88.0％。
根据本说明书描述的方法分析确定，该实施例制备得到化学结构式(VII)化合物的纯度是98.7％。
实施例2：本发明20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(VII)的合成该实施例的实施步骤如下：
A、化学结构式(II)化合物制备
让0.07M化学结构式(I)泰乐菌素与0.7M硫酸溶液在重量比1：6，在pH1与温度60℃的条件下反应1.5h，再将其反应液冷却至30℃以下，接着使用浓度为以体积计20.0％的氨水将其反应液的pH调节至10，然后使用二氯乙烷按照反应液与有机萃取剂的体积比1：0.5进行萃取3次，合并萃取液，接着按照萃取液与水的体积比1：0.5用水洗涤3次，洗涤的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.060M化学结构式(II)化合物20-醛基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是85.7％。
B、化学结构式(III)化合物制备
按照化学结构式(II)化合物与二氯甲烷的重量比1：6，将步骤A得到的0.060M化学结构式(II)化合物溶于二氯甲烷中，再加入0.8M乙二醇与0.19M樟脑磺酸，混合均匀，在室温下反应2h，按照反应液与二氯甲烷体积比1：3进行稀释，接着用饱和碳酸钠水溶液按照体积比1：5洗涤2次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到0.054M化学结构式(III)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是90.0％。
C、化学结构式(IV)化合物制备
0.054M上述化学结构式(III)化合物与0.05M甲基磺酰氯，与甲基异丙基酮的重量比1：7，温度30℃的条件下进行磺酸酯化反应1h，得到的酯化反应液接着冷却，按照反应液与水的体积比1：1加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷体积比为1：0.8用二氯甲烷萃取2次，合并有机相和萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.044M化学结构式(IV)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-磺酸酯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是81.5％。
D、化学结构式(V)化合物制备
按照化学结构式(IV)化合物与有机溶剂的重量比为1：5，往步骤C得到的0.044M化学结构式(IV)化合物与0.20M碘化钾混合物中加入二氯乙烷有机溶剂，在反应温度30℃的条件下进行碘代反应4h，接着冷却，按照反应液与水的体积比1：0.5加水，分离有机相，然后按照水相与二氯甲烷体积比为1：0.5用二氯甲烷萃取3次，合并有机相和萃取液再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.036M化学结构式(V)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是81.8％。
E、化学结构式(VI)化合物制备
按照化学结构式(V)化合物与有机溶剂的重量比1：10，往在步骤D得到的0.036M化学结构式(V)化合物中加入有机溶剂乙酸乙酯，搅拌溶解，加入0.03M碳酸钾，再滴加0.24M哌啶，得到混合物溶液在温度65℃的条件下加热反应3h，按照反应液与水的体积比1：1加水，分离有机相，然后按照水相与二氯甲烷的体积比1：0.7，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.029M化学结构式(VI)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是80.6％。
F、化学结构式(VII)化合物制备
按照化学结构式(VI)化合物与有机溶剂的重量比1：5，往步骤D得到的0.029M化学结构式(VI)化合物中加入乙酸丁酯，搅拌溶解，加入0.25M樟脑磺酸，在室温条件下反应24h，减压蒸馏除去所述的有机溶剂，余下的反应液按照它与水的体积比1：3添加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至10，生成白色沉淀，过滤，滤饼于10倍水中搅拌，用硝酸调pH值至4，溶解后，用氢氧化钠水溶液将其pH调节至9，重析晶，过滤，洗涤，使用真空干燥箱在0.08MPa，60℃条件下进行减压干燥，于是得到0.024M化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是82.8％。
根据本说明书描述的方法分析确定，该实施例制备得到化学结构式(VII)化合物的纯度是98.2％。
实施例3：本发明：20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯(VII)的合成
该实施例的实施步骤如下：
A、化学结构式(II)化合物制备
让0.10M化学结构式(I)泰乐菌素与1.0M甲磺酸溶液在重量比1：3，在pH3与温度78℃的条件下反应1h，再将其反应液冷却至30℃以下，接着使用浓度为以体积计16.0％的氨水将其反应液的pH调节至11，然后使用甲基乙基酮有机萃取剂按照反应液与有机萃取剂的体积比1：0.8进行萃取3次，合并萃取液，接着按照萃取液与水的体积比1：0.5用水洗涤1次，洗涤的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.081M化学结构式(II)化合物20-醛基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是81.0％。
B、化学结构式(III)化合物制备
按照化学结构式(II)化合物与二氯甲烷的重量比1：3，将步骤A得到的0.081M化学结构式(II)化合物溶于二氯甲烷中，再加入1.5M乙二醇与0.40M樟脑磺酸，混合均匀，在室温下反应24h，按照体积比1：5添加二氯甲烷进行稀释，接着用饱和碳酸钠水溶液按照体积比1：3洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到0.065M化学结构式(III)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是80.2％。
C、化学结构式(IV)化合物制备
0.065M上述化学结构式(III)化合物与0.20M三氟甲基磺酰氯，与甲基异丁基酮重量比1：10，温度40℃的条件下进行磺酸酯化反应5h，得到的酯化反应液接着冷却，按照反应液与水的体积比1：1加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷体积比为1：0.5用二氯甲烷萃取3次，合并有机相和萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.059M化学结构式(IV)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-磺酸酯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是90.8％。
D、化学结构式(V)化合物制备
按照化学结构式(IV)化合物与有机溶剂的重量比为1：3，往步骤C得到的0.059M化学结构式(IV)化合物与0.40M碘化钠混合物中加入乙酸甲酯，在反应温度55℃的条件下进行碘代反应3h，接着冷却，按照反应液与水的体积比1：1加水，分离有机相，按照水相与二氯甲烷体积比为1：1用二氯甲烷萃取3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.053M化学结构式(V)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是89.8％。
E、化学结构式(VI)化合物制备
按照化学结构式(V)化合物与有机溶剂的重量比1：10，往在步骤D得到的0.053M化学结构式(V)化合物中加入甲基异丁基酮，搅拌溶解，加入0.05M乙醇胺，再滴加0.40M哌啶，得到混合物溶液在温度90℃的条件下加热反应2h，然后按照反应液与水的体积比1：0.5加水，分离有机相，按照水相与二氯甲烷的体积比1：0.5用二氯甲烷萃取3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.045M化学结构式(VI)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是84.9％。
F、化学结构式(VII)化合物制备
按照化学结构式(VI)化合物与有机溶剂的重量比1：6，往步骤D得到的0.045M化学结构式(VI)化合物中加入乙酸异丙酯，搅拌溶解，加入0.05M樟脑磺酸，在室温条件下反应12h，减压蒸馏除去所述的有机溶剂，余下的反应液按照它与水的体积比1：1添加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至11，生成白色沉淀，过滤，滤饼于10倍水中搅拌，用硫酸调pH值至5，溶解后，用氢氧化钠水溶液将其pH调节至11，重析晶，过滤，洗涤，使用真空干燥箱在0.08MPa，60℃条件下进行减压干燥，于是得到0.040M化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
该产物的高分辨质谱分析结果参见本说明书的技术方案部分。
根据本说明书描述的方法分析确定，该步骤反应物的转化率是88.9％。
根据本说明书描述的方法分析确定，该实施例制备得到化学结构式(VII)化合物的纯度是98.5％。
试验实施例1:本发明化学结构式(VII)化合物抑菌活性研究
该试验实施例的实施方式如下：
本发明化学结构式(VII)化合物按照美国NCCLS抗微生物药物敏感性实验操作标准进行了抗菌活性测定。采用微量肉汤稀释法测定化学结构式(VII)化合物对下述实验菌株的最小抑菌浓度(MIC)。
(1)培养基及配制方法
MHB琼脂培养基与MHB肉汤培养基均购自北京中海生物技术有限公司。使用前按说明书要求进行配制。链球菌培养基需要在培养基灭菌温度降至60℃以下后再加入以体积计10％的小牛血清。
(2)试验菌株
多杀性巴氏杆菌、猪链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、支气管败血波氏杆菌、肺炎克雷伯菌、溶血性曼氏曼氏、副猪嗜血杆菌与胸膜肺炎放线杆菌均购自中国兽医药品监察所菌种保藏中心，其他菌种来源于中国兽医药品监察所安全评价室耐药组自行分离，均经VITEK-32全自动细菌鉴定系统鉴定。
(3)试验药物
试验药物：本发明实施例1制备的具有化学结构式(VII)20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物。
对照药物：泰乐菌素(中国兽医药品监察所销售，批号K0161305)、替米考星(中国兽医药品监察所销售，批号为K11109,含量为93.7％)，泰地罗新(Toronto ResearchChemicals，含量98.0％)。
(4)试验方法
参照美国临床实验室标准化委员会推荐的微量肉汤稀释法方法测定抗菌药物对上述试验菌株的MIC。精确称取大环内酯类抗菌药物并将其用20％的乙醇为溶剂进行溶解和倍比稀释，药物终末浓度的稀释范围分别是：对于肺炎克雷伯菌3699，支气管败血波氏杆菌718，药物浓度范围1000～0.488μg/mL；肠炎沙门菌3379、大肠埃希菌204，药物浓度范围100～0.049μg/mL；对其他致病菌的浓度范围为50～0.024μg/mL。使用微量振荡器振摇均匀，在温度37℃下孵育24小时，通过观察，无菌生长的最低浓度为该药的MIC。
(5)测定结果
本发明化学结构式(VII)化合物(20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯)和其他三种大环内酯类对照药物泰乐菌素、替米考星和泰地罗新对动物常见致病菌的MIC值测定结果列于表1，其中MIC单位为μg/mL。
表1：化合物(VII)和大环内酯类对照药物对动物致病菌的MIC
/>
从表1可以看出，通过对上述10种菌种66株菌株的体外抑菌试验表明，化合物(VII)对所测菌株均表现出灵敏的特性,其中对63.6％所测试菌株的抑菌效果均优于第三代大环内酯类兽药泰地罗新，18.2％菌株的抑菌效果与之等同。因此20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯体外抗菌活性与对照药物相比，占有明显优势。
试验实施例2:本发明化学结构式(VII)化合物(20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯)的抗支原体活性研究。该试验实施例的实施方式如下：
为了进一步验证本发明化学结构式(VII)化合物(20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯)的抗支原体活性，对鸡毒、鸡、猪支原体进行了敏感性测定。
(1)测定支原体：
鸡(S6)、鸡毒(BG44T)、鸡毒-0912、猪(BTS-7)支原体均购自中国兽医药品监察所菌种保藏中心。
(2)试验药物：同试验实施例1，药物浓度范围25～0.001μg/mL。
(3)测定方法：参考(张纯萍等，中国兽药杂志，2013,47(4)：10-12《猪肺炎支原体体外抗菌药物敏感性试验研究》)描述的试管二倍稀释法，测定化合物(VII)和对照药物泰乐菌素、替米考星、泰地罗新对上述支原体的体外抗菌活性。测定结果参见表2。
表2：化合物(VII)和大环内酯类对照药物对动物支原体的MIC
表2的结果清楚表明，对于3种大环内酯类对照药物：泰乐菌素、替米考星、泰地罗新中替米考星对支原体抑制效果较强，而本发明化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯对猪BTS-7的最小抑菌浓度是替米考星的1/4，对鸡-S6、鸡毒BG44T、鸡毒-0912的抑菌效果与其相当。因此本发明化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯对所测支原体具有较高的体外抑菌活性。

Claims (10)

1.20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法，其特征在于该合成方法的合成步骤如下：
A、化学结构式(II)化合物制备
化学结构式(I)泰乐菌素与无机酸或有机酸的反应如下：
让0.04～0.10M化学结构式(I)泰乐菌素与0.5～1.0M无机酸或有机酸溶液在重量比1：3～10，pH 1～3与温度60～95℃的条件下反应0.5～1.5h，再将其反应液冷却至30℃以下，接着使用浓度以体积计0～20.0％的氨水将其反应液的pH调节至9～11，然后使用有机萃取剂按照反应液与有机萃取剂的体积比1：0.5～1进行萃取1～3次，合并萃取液，接着按照它与水的体积比1：0.5～1用水洗涤1～3次，洗涤的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到0.036～0.091M化学结构式(II)化合物20-醛基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
B、化学结构式(III)化合物制备
化学结构式(II)化合物与乙二醇和樟脑磺酸的反应如下：
按照化学结构式(II)化合物与二氯甲烷的重量比1：3～10，将步骤A得到的0.036～0.091M化学结构式(II)化合物溶于二氯甲烷中，再加入0.1～1.5M乙二醇与0.05～0.40M樟脑磺酸，混合均匀，在室温下反应2～24h，该反应液按照它与二氯甲烷的体积比1：1～5添加二氯甲烷进行稀释，接着按照它与饱和碳酸钠水溶液体积比1：1～5洗涤1～3次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，得到0.034～0.082M化学结构式(III)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
C、化学结构式(IV)化合物制备
化学结构式(III)化合物与乙二醇和磺酰基化合物的反应如下：
0.034～0.082M上述化学结构式(III)化合物与0.05～0.20M磺酰基化合物，与有机溶剂重量比1：3～10，在温度20～40℃的条件下进行磺酸酯化反应1～5h，将得到的酯化反应液冷却，按照酯化反应液与水的体积比1：0.5～1往酯化反应液中添加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷体积比1：0.5～1用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.031～0.074M化学结构式(IV)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-磺酸酯基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
D、化学结构式(V)化合物制备
化学结构式(IV)化合物与乙二醇和碘化试剂的反应如下：
按照化学结构式(IV)化合物与有机溶剂的重量比为1：3～10，往步骤C得到的0.031～0.074M化学结构式(IV)化合物与0.05～0.40M碘化试剂的混合物中加入有机溶剂，在反应温度30～80℃的条件下进行碘代反应1～4h，接着冷却碘代反应液，按照反应液与水的体积比1：0.5～1往碘化反应液中添加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷体积比为1：0.5～1用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.028～0.067M化学结构式(V)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-碘代-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
E、化学结构式(VI)化合物制备
化学结构式(V)化合物与哌啶的反应如下：
按照化学结构式(V)化合物与有机溶剂的重量比1：3～10，往步骤D得到的0.028～0.067M化学结构式(V)化合物中加入有机溶剂，搅拌溶解，再加入0.01～0.05M有机碱或无机碱，接着滴加0.05～0.40M哌啶，将得到混合物溶液在温度40～90℃的条件下加热反应2～4h，按照反应液与水的体积比1：0.5～1往该反应液中添加水，分离有机相，再按照水相与二氯甲烷的体积比1：0.5～1用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机相和萃取液，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，于是得到0.025～0.062M化学结构式(VI)化合物20-(1,3-二氧戊环)-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯；
F、化学结构式(VII)化合物制备
化学结构式(VI)化合物与樟脑磺酸的反应如下：
按照化学结构式(VI)化合物与有机溶剂的重量比1：3～10，往步骤E得到的0.025～0.062M化学结构式(VI)化合物中加入有机溶剂，搅拌溶解，加入0.05～0.25M樟脑磺酸，混合均匀，在室温条件下反应2～24h，再减压蒸馏除去所述的有机溶剂，余下的反应液按照它与水的体积比1：1～5添加水，再用氢氧化钠水溶液将其pH调节至9～11，生成白色沉淀，过滤，滤饼于5～20倍水中搅拌，用无机酸或有机酸调pH值至3～5，溶解后，用氢氧化钠水溶液调节pH值至9～11，重析晶，过滤，减压干燥，于是得到0.022～0.056M化学结构式(VII)的化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤A和F中，所述的无机酸是一种或多种选自盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氯酸、溴酸或磷酸的无机酸；所述的有机酸是一种或多种选自2,4,6-三硝基苯酚、2,4,6-三硝基苯甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、环己硫醇磺酸、乙二酸或2-氯乙硫醇的有机酸。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤A中，所述的有机萃取剂是一种或多种选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、叔丁基甲醚、丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮的有机萃取剂。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤A-F中，所述的减压蒸馏或减压干燥是在温度20℃～80℃与系统压力0.001～0.02MPa的条件下进行的。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤C中，所述的磺酰基化合物是对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯或三氟甲基磺酸酐。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤D中，所述的碘化试剂是氢碘酸、碘、碘化钾或碘化钠。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤C至步骤F中，所述的有机溶剂是甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在步骤E中，所述的无机碱是一种或多种选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的无机碱；所述的有机碱是一种或多种选自吡啶、三乙胺、乙二胺、二甲胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺或乙醇胺的有机碱。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述合成方法合成得到的化学结构式(VII)化合物为20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其盐。
10.根据权利要求9所述的化学结构式(VII)化合物20-醛基-23-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其盐在制备治疗哺乳动物、鱼或禽类的细菌感染或支原体感染的药物中的用途。
CN202310687029.0A 2023-06-10 2023-06-10 20-醛基-23-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法及它的用途 Pending CN116731096A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310687029.0A CN116731096A (zh) 2023-06-10 2023-06-10 20-醛基-23-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法及它的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310687029.0A CN116731096A (zh) 2023-06-10 2023-06-10 20-醛基-23-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法及它的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116731096A true CN116731096A (zh) 2023-09-12

Family

ID=87910930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310687029.0A Pending CN116731096A (zh) 2023-06-10 2023-06-10 20-醛基-23-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法及它的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116731096A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477443A (en) * 1981-07-09 1984-10-16 Zaidan Hojin Biselbutsu Kagaku Kenkyu Kai (Microbial Chemistry Research Foundation) Tylosin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4851518A (en) * 1985-12-23 1989-07-25 Schering Corporation Di and tri-O-acetyl-"O-iso-valeryl-23-O-demycinosyl tylosins, hydrazone derivatives thereof and processes for their preparation
US6514946B1 (en) * 1999-08-30 2003-02-04 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Macrolide antibiotics and treatment and prophylaxis of pasteurellosis using the same
CN104497082A (zh) * 2015-01-13 2015-04-08 中国兽医药品监察所 一种泰地罗新的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477443A (en) * 1981-07-09 1984-10-16 Zaidan Hojin Biselbutsu Kagaku Kenkyu Kai (Microbial Chemistry Research Foundation) Tylosin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4851518A (en) * 1985-12-23 1989-07-25 Schering Corporation Di and tri-O-acetyl-"O-iso-valeryl-23-O-demycinosyl tylosins, hydrazone derivatives thereof and processes for their preparation
US6514946B1 (en) * 1999-08-30 2003-02-04 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Macrolide antibiotics and treatment and prophylaxis of pasteurellosis using the same
CN104497082A (zh) * 2015-01-13 2015-04-08 中国兽医药品监察所 一种泰地罗新的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. A. KIRST, ET AL.: "SYNTHESIS, ANTIMICROBIAL EVALUATION AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS WITHIN 23-MODIFIED DERIVATIVES OF 5-O-MYCAMINOSYLTYLONOLIDE", THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS, 30 June 1987 (1987-06-30), pages 823 - 842, XP009076836 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Debono et al. Synthesis and antimicrobial evaluation of 20-deoxo-20-(3, 5-dimethylpiperidin-l-yl) desmycosin (tilmicosin, EL-870) and related cyclic amino derivatives
CA2398485C (en) Azalide antibiotic compositions
JPH11315093A (ja) ３，６―ケタ―ル及びエノ―ルエ―テルマクロライド抗生物質
JP3842973B2 (ja) １３員アザリド類および抗生物質としてのそれらの使用
EP1070077A1 (en) 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity
CA2856708C (en) Antibacterial tylosin derivatives and methods for their preparation
JPS5973598A (ja) ２０−アミノマクロライド誘導体
WO2015024298A1 (zh) 一种大环内酯类化合物
RU2714482C2 (ru) Тилозиновые производные и способ их получения
CN116731096A (zh) 20-醛基-23-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其合成方法及它的用途
CN104119413B (zh) 一种土拉霉素残留标示物的合成方法
DE60200391T2 (de) Antibiotische Azalid-Zusammensetzungen
JP3587380B2 (ja) マクロライド抗生物質
Ma et al. Synthesis and antibacterial activity of novel 11, 12-cyclic carbonate azithromycin 4 ″-O-carbamate derivatives
JPWO2012105562A1 (ja) 新規マクロライド誘導体
CN108929253B (zh) 一种截短侧耳素类化合物及其制备方法和应用
CN117304241B (zh) 一种大环内酯类化合物及其制备方法与应用
Kirst et al. Synthesis, antimicrobial evaluation and structure-activity relationships within 23-modified derivatives of 5-O-mycaminosyltylonolide
CN108864228B (zh) 十六元环三胺内酯衍生物及其应用
CN110655544A (zh) 一种加米霉素有关物质的分离、制备及纯化方法
CN104248642A (zh) 一种大环内酯类化合物及其制备方法和应用
HRP960497A2 (en) 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine
CN105669798A (zh) 一种大环内酯类化合物
CN104558069B (zh) 大环内酯杂质的合成方法
CN116687846A (zh) 一种含有20-醛基-23-哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zhu Xinle

Inventor after: Xu Shixin

Inventor after: Wang Yilin

Inventor after: Zhao Qi

Inventor after: Sun Lei

Inventor before: Zhu Xinle

Inventor before: Sun Lei

Inventor before: Xu Shixin

Inventor before: Wang Yilin

Inventor before: Wang Shensen

Inventor before: Zhao Qi

Inventor before: Zhang Chi

Inventor before: Yang Fang

Inventor before: Shen Xin

Inventor before: Ye Ni

CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zhu Xinle

Inventor after: Xu Shixin

Inventor after: Wang Yilin

Inventor after: Zhao Qi

Inventor before: Zhu Xinle

Inventor before: Xu Shixin

Inventor before: Wang Yilin

Inventor before: Zhao Qi

Inventor before: Sun Lei