JP3587380B2

JP3587380B2 - マクロライド抗生物質

Info

Publication number: JP3587380B2
Application number: JP2001192213A
Authority: JP
Inventors: カネコタクシ; トーマスマクミランウィリアム
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2004-11-10
Anticipated expiration: 2021-06-26
Also published as: PT1167376E; CA2351829A1; JP2002265488A; US20020052328A1; MXPA01006751A; US6809080B2; EP1167376B1; CA2351829C; ATE271062T1; ES2222966T3; EP1167376A1; DE60104240T2; DE60104240D1; DK1167376T3; TR200401847T4; BR0102623A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトを含む哺乳類ならびに魚類および鳥類における抗菌薬および抗原虫類薬として有用であるマクロライド化合物に関する。また、本発明は、本化合物を調製する方法、本化合物の調製に有用な中間体、および本化合物を含有する医薬組成物に関する。加えて、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳類、魚類および鳥類への本化合物の投与を通じて細菌および原虫類感染症を治療する方法を含む。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
抗生物質として有用であるエリスロマイシンＡの誘導体は、１９９８年１２月１７日に公開された国際特許出願ＷＯ９８／５６８００；１９９８年１１月１９日に公開されたＷＯ９８／５１６９６；１９９９年５月６日に公開されたＷＯ９９／２１８６６；１９９９年１２月９日に公開されたＷＯ９９／６２９２０；１９９９年５月６日に公開されたＷＯ９９／２１８６５；１９９９年１０月１８日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ９９／０１７０１（２０００年５月１１日に公開されたＷＯ００／２６２２４）；１９９９年２月１０日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ８９５９９９；１９９９年１月２７日に出願された米国特許出願６０／１１７，３４２（２０００年８月３日に公開されたＷＯ００／４４７６１）；１９９９年４月２３日に出願された米国特許出願６０／１３０，８０９；１９９９年４月２３日に出願された米国特許出願６０／１３０，９１２；および１９９９年４月２３日に出願された米国特許出願６０／１３０，９１３に述べられている。エリスロマイシンＡの誘導体は、また、商業的に入手可能な抗生物質アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）に関係した米国特許第４，４７４，７６８号および第４，５１７，３５９号にも記載されている。これらの特許および特許出願物は、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式の化合物
【化６】

ならびに薬学的に許容することのできるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関する［ここで、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦであり；
Ｙは、＝Ｏ、もしくは＝ＮＯＲ^５であるか、またはＹは、−Ｈおよび−ＯＲ^５の両者、または−Ｈおよび−ＮＲ^５Ｒ^１０の両者を意味し（即ち、Ｙは、＝Ｏもしくは＝ＮＯＲ^５である場合にマクロライド環に二重結合しているか、又は、それが、−Ｈおよび−ＯＲ^５の両者、もしくは−Ｈおよび−ＮＲ^５Ｒ^１０の両者である場合に２つの単結合した基を指す）；
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、および（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルから選ばれ、ここで、前述の基のこれらのアルキル部分は、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより任意に置換されても良く、これらの複素環部分は、４−から１０−員の複素環、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルにより任意に置換されても良く、更に、前述の基のそれぞれのアリールおよび複素環部分ならびに任意の置換基は、１個から４個のＲ^７基により任意に置換されても良く；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ_２−Ｃ_５アルファ分枝鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル、３から６員のＯもしくはＳ含有複素環式基、またはフェニルから選ばれ、ここで、各Ｒ^４基は、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換されても良く；
Ｒ^５およびＲ^１０は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、４−から１０−員の複素環、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選ばれ、ここで、これらのアリールおよび複素環式基は、１個から４個のＲ^７基により任意に置換されても良く；
Ｒ^６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、または（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_３シリルであり；
Ｒ^７は、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、４−から１０−員の複素環、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選ばれ；そして
各Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、および４−から１０−員の複素環から選ばれる］。
【０００４】
本発明の一つの態様において、Ｙは＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^５であり、Ｒ^１は４−から１０−員の複素環により置換された（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルケニルであり、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^４はエチルであり、Ｒ^５はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^６はＨである。
【０００５】
別の態様において、本発明の化合物は、以下の一般式を有する：
【化７】

【０００６】
一般式Ｉａの化合物の一つの態様において、Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^５であり、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルケニルであり、そしてＲ^６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、または（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_３シリルである。この態様の一相において、Ｙ＝Ｏであり、そしてＲ^６は、Ｈである。この態様の別の様相において、Ｙは＝ＮＯＲ^５であり、そしてＲ^６はＨである。好ましくは、この態様において、Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、トランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、トランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、またはトランス−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝（ＣＨ_３）ＣＨ_３である。
【０００７】
また、本発明は、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類、魚類または鳥類における細菌感染症または原虫類感染症の治療のための医薬組成物に関する。
【０００８】
また、本発明は、哺乳類、魚類または鳥類に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を投与することを含む、これらの哺乳類、魚類または鳥類における細菌感染症または原虫類感染症を治療する方法に関する。
【０００９】
本明細書で用いる場合、゛治療゛には、特に断らない限り、本発明の方法で提供される細菌感染症または原虫類感染症の治療または予防が含まれる。
【００１０】
本明細書で用いる場合、特に断らない限り、゛細菌感染症゛および゛原虫類感染症゛という用語には、哺乳類、魚類および鳥類に起こる細菌感染症および原虫類感染症ならびに本発明の化合物のような抗生物質を投与することにより治療または予防することのできる細菌感染症および原虫類感染症に関係した疾患が含まれる。このような細菌感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症に関係した疾患には、以下のものが含まれる：ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、スタヒロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、またはペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）亜種による感染に関係した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳様突起炎；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、連鎖球菌ＣおよびＧ群、クロストリジウム・ジフセリエ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、またはアクチノバシラス・ヘモリチカム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）による感染に関係した咽頭炎、リウマチ熱、および糸球体腎炎；マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンゼ、またはクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）による感染に関係した気道感染症；スタヒロコッカス・アウレウス、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（即ち、Ｓ．エピデルミディス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ヘモリチカス（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）等）、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌Ｃ−Ｆ群（微小コロニーの連鎖球菌）、ビリダンス（ｖｉｒｉｄａｎｓ）連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミニュチシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）亜種、またはバルトネラ・ヘンセレ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａｈｅｎｓｅｌａｅ）による感染に関係した未併発の皮膚および軟部組織感染症、膿瘍および骨髄炎、ならびに産褥熱；スタヒロコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）またはエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）亜種による感染に関係した未併発の急性尿路感染症；尿道炎および子宮頚管炎；クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｄｕｃｒｅｙｉ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、またはナイセリア・ゴノロエエ（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）による感染に関係した性的に感染する疾患；Ｓ．アウレウス（食中毒およびトキシックショック症候群）、または連鎖球菌Ａ、Ｂ、およびＣ群による感染に関係した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）による感染に関係した潰瘍；ボレリア・リカレンチス（Ｂｏｒｒｅｌｉａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）による感染に関係した全身性熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）による感染に関係したライム病；クラミジア・トラコマチス、ナイセリア・ゴノロエエ、Ｓ．アウレウス、Ｓ．ニューモニエ、Ｓ．ピオゲネス、Ｈ．インフルエンゼ、またはリステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）亜種による感染に関係した結膜炎、角膜炎、および涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ）、またはマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）による感染に関係した播種性マイコバクテリウム・アビウム複合（ＭＡＣ）疾患；カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）による感染に関係した胃腸炎；クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）亜種による感染に関係した腸内原虫類；ビリダンス連鎖球菌による感染に関係した歯原性感染症；ボルデテラ・ペルツッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）による感染に関係した持続性咳；クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）またはバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）亜種による感染に関係したガス壊疽；ならびにヘリコバクター・ピロリまたはクラミジア・ニューモニエによる感染に関係したアテローム動脈硬化症。動物における治療または予防することのできる細菌感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症に関係した疾患としては以下のものが挙げられる：Ｐ．ヘモリチカ、Ｐ．マルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラズマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｂｏｖｉｓ）またはボルデテラ亜種による感染に関係したウシ呼吸疾患；大腸菌または原虫類（即ち、コクシジウム類、クリプトスポリジア（ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）等）による感染に関係したウシ腸疾患；スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ユベリス（ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）亜種、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、またはエンテロコッカス亜種による感染に関係した乳牛の乳腺炎；Ａ．プレウロ（ｐｌｅｕｒｏ）、Ｐ．マルトシダ、またはマイコプラズマ亜種による感染に関係したブタ呼吸疾患；大腸菌、ローソニア・イントラセルラーリス（Ｌａｗｓｏｎｉａｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、またはセルプリナ・ヒオジスインテリエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａｈｙｏｄｙｉｓｉｎｔｅｒｉａｅ）による感染に関係したブタ腸疾患；フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）亜種による感染に関係したウシ腐蹄症；大腸菌による感染に関係したウシ子宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォールム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）またはバクテロイデス・ノドサース（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｎｏｄｏｓｕｓ）による感染に関係したウシ毛様ゆうぜい；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｂｏｖｉｓ）による感染に関係したウシのピンクアイ；原虫類（即ち、ネオスポリウム（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ））による感染に関係したウシの早期流産；大腸菌による感染に関係したイヌおよびネコにおける尿路感染症；スタフィロコッカス・エピデルミディス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・インターメジウス（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、コアグラーゼ陰性スタヒロコッカスまたはＰ．マルトシダによる感染に関係したイヌおよびネコにおける皮膚および軟部組織感染症；ならびにアルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）亜種、バクテロイデス亜種、クロストリジウム亜種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）亜種、ユウバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、またはプレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）による感染に関係したイヌおよびネコにおける歯または口腔感染症。本発明の方法により治療または予防することのできる他の細菌感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症に関係した疾患は、Ｊ．Ｐ．サンフォード（Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄ）等，゛抗微生物治療に対するサンフォード指針゛（ “ＴｈｅＳａｎｆｏｒｄＧｕｉｄｅＴｏＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＴｈｅｒａｐｙ”），第２６版，アンティマイクロバイアルセラピー社（ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＴｈｅｒａｐｙＩｎｃ．），１９９６）に記載されている。
【００１１】
また、本発明は、一般式
【化８】

の化合物（ここで、Ｐは、保護基である）を脱保護することを含む、上記の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を調製する方法に関する。
【００１２】
一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を調製する上記方法の更なる態様において、上記一般式ＩＩの化合物は、一般式
【化９】

の化合物を強塩基および一般式Ｒ^２−Ｌの化合物（ここで、Ｌは、離脱基である）で処理することにより調製する。
【００１３】
本明細書で用いる場合、用語゛Ｍｅ゛は、特に断らない限り、メチルを指す。
【００１４】
本明細書で用いる場合、用語゛Ｅｔ゛は、特に断らない限り、エチルを指す。
【００１５】
本明細書で用いる場合、用語゛Ｐｒ゛は、特に断らない限り、プロピルを指す。
【００１６】
本明細書で用いる場合、用語゛Ａｃ゛は、特に断らない限り、アセチルを指す。
【００１７】
本明細書で用いる゛ヒドロキシ保護基゛には、特に断らない限り、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、およびＴ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ），Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ），゛有機合成における保護基゛，（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載の基を含む当業者等に親しみの有る種々のヒドロキシ保護基が含まれる。
【００１８】
本明細書で用いる゛ハロ゛には、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。
【００１９】
本明細書で用いる゛アルキル゛には、特に断らない限り、直鎖、環式鎖または分枝鎖部分又はその混合物を有する飽和一価の炭化水素基が含まれる。環式部分を意図する場合、このアルキル中に少なくとも３個の炭素が存在する必要があることは当然のことである。このような環式部分としては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられる。
【００２０】
本明細書で用いる゛アルケニル゛には、特に断らない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはポリ−未飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。アルケニル基の例としては、それらに限定される訳ではないが、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ，Ｅ−、Ｅ，Ｚ−、Ｚ，Ｅ−およびＺ，Ｚ−ヘキサジエニル等が挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いる゛アルキニル゛には、特に断らない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはポリ−未飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。アルキニル基の例としては、それらに限定される訳ではないが、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
【００２２】
本明細書で用いる゛アルコキシ゛には、特に断らない限り、アルキルが上記で定義される通りである−Ｏ−アルキルが含まれる。
【００２３】
本明細書で用いる゛アリール゛には、特に断らない限り、１個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基が含まれる。アリール基の例としては、それらに限定される訳ではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル等が挙げられる。
【００２４】
本明細書で用いる゛４−から１０−員の複素環゛には、特に断らない限り、各複素環式基が、その環系内に４から１０個の原子を有する、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳香族および非芳香族複素環式基が含まれる。非芳香族複素環式基には、その環系内に４個の原子しかない基が含まれるが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５個の原子がなければならない。複素環式基としては、ベンゾ縮合した環系および１個以上の酸素または窒素原子で置換された環系が挙げられる。複素環式基には、また、部分的に未飽和または完全に飽和した４−から１０−員の環系、例えば、非芳香族環に縮合した芳香族６−員のアリールまたはヘテロアリール環を含む、４個から８個の原子の大きさの単環および二−または三環式環系も含まれる。４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上記で挙げた化合物から誘導される前述の基は、Ｃ−結合であってもよいし、又は、そのようなことが可能であればＮ−結合であっても良い。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であっても良い。
【００２５】
゛保護基゛という用語は、官能基に結合し後の段階で除去されて完全な官能基を現わすことのできる適切な化学的基を意味する。種々の官能基にとって適切な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ，有機合成における保護基，第二版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．フィーザー（Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ）およびＭ．フィーザー，有機合成のためのフィーザーおよびフィーザーの試薬（ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ ’ ｓＲｅａｇｅｎｔｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ），ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．パクェット（Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）編有機合成用試薬辞典（ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９５）に記載されている。
【００２６】
本明細書で用いるフレーズ゛薬学的に許容することのできる塩゛には、特に断らない限り、本発明の化合物中に存在することのできる酸性または塩基性基の塩が含まれる。事実上塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と種々の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サルチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］のような薬理学的に許容することのできるアニオンを有する塩を形成するものである。アミノ部分を含む本発明の化合物は、上述の酸に加え、種々のアミノ酸と薬学的に許容することのできる塩を形成することができる。
【００２７】
事実上酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、本発明の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。
【００２８】
本発明の特定の化合物は、不斉中心を有することができ、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体および立体異性体並びにその混合物の使用法、並びにそれらを用いる又は含有する全ての医薬組成物および治療法に関する。
【００２９】
本発明は、１個以上の水素、炭素または他の原子がその同位体により置換されている本発明の化合物および薬学的に許容することのできるその塩を含む。このような化合物は、代謝薬物動態学研究および結合測定における調査および診断道具として有用であるかもしれない。
【００３０】
一般式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は、薬学的に許容することのできるその誘導体またはプロドラッグを含む。゛薬学的に許容することのできる誘導体またはプロドラッグ゛は、受容者への投与により、本発明の化合物又はその代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することのできる本発明の化合物のいずれの薬学的に許容することのできる塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体も意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物を患者に投与した場合、本発明の化合物の生物学的利用能を高める（例えば、経口投与化合物が更に容易に血中に吸収されるのを可能にすることにより）、所定の生物学的区画への親化合物の送達を増強する、注射による投与を可能にするよう溶解度を高める、代謝を変える又は排泄速度を変えるものである。
【００３１】
一般式Ｉの化合物は、例えば、遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を介してプロドラッグに変換することができる。このようなプロドラッグの例としては、１個のアミノ酸残基、または２個以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して一般式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、それらに限定される訳ではないが、通常三文字記号により表される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。
【００３２】
更なる型のプロドラッグも、包含される。例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導することができる。アミドおよびエステル部分は、それらに限定される訳ではないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができる。遊離のヒドロキシ基は、Ｄ．フレイシャー（Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ）等，進歩した薬物送達概説（ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ），１９巻，１１５頁（１９９６）に概説されたように、それらに限定される訳ではないが、ヘミコハク酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導することができる。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含まれ、同様に、ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグおよび硫酸エステルもある。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル｛ここで、アシル基は、それらに限定される訳ではないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で任意に置換されても良いアルキルエステルであっても良く、または、アシル基は、上述したようなアミノ酸エステルである｝としてのヒドロキシル基の誘導も、包含される。この型のプロドラッグは、Ｒ．Ｐ．ロビンソン（Ｒ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）等，Ｊ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９巻，１０頁（１９９６）に記載がある。
【００３３】
本発明の化合物には、一般式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる塩も含まれる。本明細書で用いる用語゛薬学的に許容することのできる塩゛には、特に断らない限り、本発明の化合物に存在しても良い酸性または塩基性基の塩が含まれる。
【００３４】
本発明の化合物は、互変異性形態で存在しても良い。一般式Ｉの化合物の全ての互変異性体が、本発明に含まれる。
【００３５】
本明細書で論及した全ての特許、公開物および特許出願物は、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。
【００３６】
本発明の化合物は、模式図１に従って調製することができる。模式図において、特に断らない限り、全ての置換基は、上記で定義した通りである。
【００３７】
本発明で用いる出発物質は、種々の修飾を行う前に適切な官能基保護、および所望の修飾が完了した後に脱保護を必要としても良い。ヒドロキシル基は、通常、アセタートまたはＣｂｚカーボナートとして保護される。本発明で特許請求される通常の型のマクロライド分子中の種々のヒドロキシル基の相対反応性は、充分確立されている。反応性におけるこのような相違は、本発明の化合物の異なる部分の選択的修飾を可能にする。
【化１０】

【００３８】
環式尿素１は、１９９９年１０月１８日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ９９／０１７０１（２０００年５月１１日に公開されたＷＯ００／２６２２４）に従って調製することができる。化合物１（Ｒ^１＝Ｈ）を、次いで、５分間から３時間、好ましくは１５分間、−７８°から０℃の温度、好ましくは−７８℃で、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性な溶媒中でカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、または水素化ナトリウムのような強塩基で処理する。
【００３９】
次いで、セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（商標）またはＮ−フルオロスクシンイミドのようなフッ素化剤を加える。溶液を、−７８°Ｃから０°Ｃの温度、好ましくは−７８°Ｃで、５分間から５時間、好ましくは１０分間攪拌して２を得る。次いで、反応混合液を、−７８°Ｃから０°Ｃの温度、好ましくは−７８°Ｃで、５分間から３時間、好ましくは１５分間、別の同等の強塩基、好ましくはＫＨＭＤＳで処理し、１当量または１当量より僅かに多いＲ^２−Ｌを加える（ここで、Ｌは、ハロゲン、メシラートまたはトシラートのような離脱基である）。溶液を、−７８°Ｃから０°Ｃの温度、好ましくは−７８°Ｃで、５分間から３時間、好ましくは１５分間、攪拌する。生成物３を、抽出により単離する。
【００４０】
保護基Ｐを、次いで、普通に除去する。例えば、ＰがＡｃである場合、これは、０℃から５０℃で、好ましくは室温で、０．５時間から２０時間、好ましくは１２時間湿潤メタノール中で攪拌することにより行う。
【００４１】
Ｃ２でのフッ素化は、更に、１９９９年１２月２８日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ９９／０２０５１（２０００年８月３日に公開されたＷＯ００／４４７６１）に記載されている。
【００４２】
Ｒ^４がエチル以外である本発明の化合物は、例えば、１９９８年１月１５日に公開されたＷＯ９８／０１５４６；１９９８年１月１５日に公開されたＷＯ９８／０１５７１；２０００年１月６日に公開されたＷＯ００／０５００；および２０００年１月６日に公開されたＷＯ００／００６１８に述べられている通りに得られる出発物質を用いて調製することができる。
【００４３】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することができ、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在することができる。ジアステレオマー混合物は、当業者等に公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの物理的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。ジアステレオマー混合物および純粋な鏡像異性体を含むこのような異性体の全ての使用が、本発明の一部であると考えられる。
【００４４】
事実上塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、哺乳類への投与のためには薬学的に許容される必要があるが、初めに、本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容することのできない塩として単離し、次いで、後者をアルカリ試薬で処理することにより遊離の塩基化合物に単純に変換し、次に、後者の遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが、実際には、しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中で、またはメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、本塩基化合物を実質的に同量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が、容易に得られる。また、所望の塩は、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより析出することができる。
【００４５】
事実上酸性である本発明の化合物は、種々のカチオンと塩基塩を形成することができる。哺乳類、魚類または鳥類に投与されることになる化合物として、このような塩は、薬学的に許容されねばならない。薬学的に許容することのできる塩が要求される場合、初めに、本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容することのできない塩として単離し、次いで、薬学的に許容することのできない酸付加塩の薬学的に許容することのできる塩への変換に関係した上述のものと類似の方法で、後者を薬学的に許容することのできる塩に単純に変換することが、望ましいかもしれない。塩基塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム、アミンおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て、従来技法により調製される。本発明の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製するための試薬として用いる化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、種々のアミンカチオン等のような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、種々のアミンカチオン等のようなカチオンを有する所望の薬理学的に許容することのできる塩基を含有する水溶液で相当する酸性化合物を処理し、次いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、その結果できた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾涸することにより調製することもできる。いずれの場合においても、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を保証するために、好ましくは、化学量論量の試薬を用いる。
【００４６】
本発明は、一般式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグの全ての同位体標識した形態を含む。このような同位体標識した化合物は、調査または診断道具として有用である。同位体標識した化合物および薬学的に許容することのできるその塩は、１個以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては一般式Ｉの化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質組織分布測定において有用である。トリチウム化、即ち、^３Ｈ、および炭素−１４、即ち^１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出能から特に好ましい。ジュウテリウム、即ち^２Ｈのようなより重い同位体を用いた置換は、より高い代謝安定性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した投与必要量に起因する特定の治療上の有利性を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。同位体標識した本発明の一般式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、通常、下記の模式図および／または実施例で開示した手法を実施すること、および同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識した試薬に置き換えることにより調製することができる。
【００４７】
細菌および原虫類病原体に対する本発明の化合物の抗菌および抗原虫類活性は、ヒト（測定Ｉ）または動物（測定ＩＩおよびＩＩＩ）の病原体の既知の株の成長を阻害する本化合物の能力により示される。
測定Ｉ
【００４８】
下記に述べる測定Ｉは、従来の方法論および解釈基準を用いており、マクロライド耐性の既知のメカニズムを打開する化合物に導くことのできる化学修飾の方向を提供するように設計されている。測定Ｉにおいて、細菌の菌株のパネルは、特徴付けられたマクロライド耐性メカニズムの代表例を含む種々の標的病原性種を含むように組み立てられている。このパネルの使用は、耐性メカニズムを除去するのに必要であるかもしれない効力、活性のスペクトル、および構造的要素または修飾に関して、化学構造／活性の関係が決定されるのを可能にする。スクリーニングパネルを含む細菌性病原体を、下記の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株及びそれから誘導されたマクロライド耐性菌株の両方が、入手可能であり、耐性メカニズムを打開する本化合物の能力の更に正確な評価を提供する。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ／ｅｒｍＣの名称を有する遺伝子を有する菌株は、Ｅｒｍメチラーゼによる２３ＳｒＲＮＡ分子の修飾（メチル化）により、通常、三種の構造種の全ての結合を阻止するため、マクロライド系、リンコサミド系、およびストレプトグラミンＢ抗生物質に耐性である。２つのタイプのマクロライド流出が述べられてきた；ｍｓｒＡは、マクロライド系およびストレプトグラミン系の進入を阻止するブドウ球菌における流出システムの成分をコードし、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライド系のみを流出すると考えられる膜貫通蛋白質をコードする。２´−ヒドロキシルのホスホリル化（ｍｐｈ）または大環状ラクトンの切断（エステラーゼ）のいずれかにより、マクロライド抗生物質の不活性化を起こすことができ、且つ仲介することができる。菌株は、従来のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を用いて、および／または耐性決定基を配列決定することにより特徴付けることができる。この出願物におけるＰＣＲ技術の使用法は、Ｊ．サットクリフェ（Ｊ．Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ）等，゛ＰＣＲによるエリスロマイシン耐性決定基の検出゛，抗微生物薬と化学療法（ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ），４０（１１），２５６２−２５６６（１９９６）に述べられている。測定は、マイクロタイタートレー中で実施し、臨床研究室基準のための全国委員会（ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ）（ＮＣＣＬＳ）により出版された抗菌ディスク感受性試験用実施基準（ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＳｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＤｉｓｋＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔ） −第６版；承認された基準（ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ）指針に従って解釈し；最小阻害濃度（ＭＩＣ）を用いて菌株を比較する。化合物は、初めに、４０ｍｇ／ｍｌストック溶液としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。
【表１】

【００４９】
測定ＩＩを用いてパスツレラ・マルトシダに対する活性を試験し、測定ＩＩＩを用いてパスツレラ・ヘモリチカに対する活性を試験する。
測定ＩＩ
【００５０】
この測定法は、マイクロリットルフォーマットでの液体希釈法に基づいている。Ｐ．マルトシダ（菌株５９Ａ０６７）の単一コロニーを、５ｍｌのブレーンハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロスに接種する。試験化合物は、１２５μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１ｍｇの化合物を可溶化することにより調製する。試験化合物の希釈物は、未接種のＢＨＩブロスを用いて調製する。用いた試験化合物の濃度は、二倍連続希釈により２００μｇ／ｍｌから０．０９８μｇ／ｍｌの範囲である。Ｐ．マルトシダ接種ＢＨＩを、未接種ＢＨＩブロスで希釈して２００μｌ当たり１０^４細胞の懸濁液を作る。ＢＨＩ細胞懸濁液を、試験化合物のそれぞれの連続希釈物と混合し、３７℃で１８時間インキュベートする。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、未接種の対照との比較により決定されるＰ．マルトシダの成長の１００％阻害を示す化合物の濃度に等しい。
測定ＩＩＩ
【００５１】
この測定法は、ステアズレプリケーター（ＳｔｅｅｒｓＲｅｐｌｉｃａｔｏｒ）を用いる寒天希釈法に基づいている。寒天プレートから分離した２個から５個のコロニーを、ＢＨＩブロスに接種し、震盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃で一晩インキュベートする。翌朝、３００μｌの十分生育したＰ．ヘモリチカ前培養物を、３ｍｌの新たなＢＨＩブロスに接種し、震盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベートする。適切な量の試験化合物をエタノールに溶解し、一連の二倍連続希釈物を調製する。２ｍｌのそれぞれの連続希釈物を、１８ｍｌの溶融ＢＨＩ寒天と混合し、固まらせる。接種したＰ．ヘモリチカ培養物が、０．５マクファーランド基準濃度に達した時点で、約５μｌのＰ．ヘモリチカ培養物を、ステアズレプリケーターを用い種々の濃度の試験化合物を含むＢＨＩ寒天プレート上に接種し、３７℃で１８時間インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、１００−２００μｇ／ｍｌの範囲である。ＭＩＣは、未接種の対照との比較により決定されるＰ．ヘモリチカの成長の１００％阻害を示す試験化合物の濃度に等しい。
【００５２】
一般式（Ｉ）の化合物のインビボ活性は、通常、マウスで行われる、当業者等に周知の従来の動物防御研究により測定することができる。
【００５３】
マウス到着後ケージを割り当て（ケージ当たり１０匹）、用いる前に最低の４８時間新しい環境に慣らす。動物に０．５ｍｌの３ｘ１０^３ＣＦＵ／ｍｌの細菌懸濁液（Ｐ．マルトシダ菌株５９Ａ００６）を腹腔内により接種する。いずれの実験も、０．１Ｘ感染量で感染した１つの群および１Ｘ感染量で感染した２つの群を含む少なくとも３つの薬物を投与しない対照群があり、１０Ｘ感染データ群も用いることができる。通常、所定の研究において、全てのマウスは、特に繰り返し注射器（例えば、コーンウォール（Ｃｏｒｎｗａｌｌ）（登録商標）注射器）を用いて感染物を投与する場合、３０−９０分以内に感染させることができる。感染を開始した３０分後、最初の化合物治療を行う。３０分の終わりの時点で全ての動物の感染を終えていない場合、二人目が、化合物投与を開始する必要があるかもしれない。投与経路は、皮下または経口投与である。皮下投与は、首の後ろのゆるゆるの皮膚に投与し、一方、経口投与は、食餌針により与える。いずれの場合も、マウス当たり０．２ｍｌの容量を用いる。感染の３０分、４時間および２４時間後に、化合物を投与する。それぞれの試験には、同じ経路により投与される既知の効力の対照化合物を含める。動物は、毎日観察し、各群の生存数を記録する。Ｐ．マルトシダモデルの監視は、感染後９６時間（４日）間続ける。
【００５４】
ＰＤ_５０は、試験した化合物が、薬物治療をしなければ致命的であろう細菌感染による死亡から一群のマウスの５０％を防御する算定量である。
【００５５】
【発明の実施の形態】
一般式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩、プロドラッグ、互変異性体および溶媒和物（以後は、゛活性化合物゛）は、細菌および原虫類感染症の治療に、経口、非経口、局所または直腸経路を通じて投与することができる。治療される対象者の種、体重および症状ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、最も好ましくは、１回または分割した量（即ち、１日に１回から４回量）で１日当たり体重ｋｇ当たり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。しかしながら、約４ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある用量水準が、最も好ましく用いられる。それでも尚、治療される哺乳類、魚類または鳥類の種及びこの医薬に対するその個々の応答、ならびに選択した医薬処方物の型及びこのような投与を行う期間および間隔に依存して変動が生じるかもしれない。ある場合には、前述の範囲の下限を下回る用量水準が、非常に適切であるかもしれず、一方、別の場合には、有害な副作用を引き起こすことなく、更に上回る用量を用いることができるが、但し、このような上回る用量は、初めに、１日を通じた投与の中でいくつかの小さい量に分割する。
【００５６】
本活性化合物は、単独で又は薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて前に示した経路により投与することができ、このような投与は、１回量または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本活性化合物は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の無毒の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または着香することができる。通常、本活性化合物は、このような剤形中に約５．０重量％から約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００５７】
経口投与には、デンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および／または懸濁化剤と本活性化合物を組み合わせることができる。
【００５８】
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、または水性プロピレングリコールのいずれか中の活性化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは８より高いｐＨ）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。
【００５９】
更に、本発明の活性化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ剤、軟膏剤等により行うことができる。
【００６０】
ウシまたは家畜のようなヒト以外の動物への投与には、本活性化合物は、動物の餌に入れて、または水薬組成物として経口的に投与することができる。
【００６１】
また、本活性化合物は、小さな単膜リポソーム、大きな単膜リポソーム及び多重膜リポソームのようなリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々の燐脂質から形成することができる。
【００６２】
また、本活性化合物は、標的に向けられる薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリシンを挙げることができる。更には、本活性化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生体分解可能ポリマーの系、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【一般的実施例手順】
【００６３】
以下の実施例は、本発明を更に具体的に説明する。本発明が、実施例の細部に制限されるものではないことは、当然のことである。
【実施例】
実施例１
２´−アセトキシ−２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［［１２−Ｎ−メチル−アミノカルボニル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
【化１１】

【００６４】
１．５ｍＬのＤＭＦ中の１（１８ｍｇ、０．０２１ミリモル）の溶液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ（トルエン中の０．５Ｍ溶液４２μＬ、０．０２１ミリモル）の溶液を加えた。−７８℃で１５分攪拌後、５００μＬのＤＭＦ中のセレクトフルオル（商標）（８．２ｍｇ、０．０２３ミリモル）の溶液を滴下した。−７８℃で１０分攪拌後、新たなＫＨＭＳ（５０μＬ、０．０２５ミリモル）を加えた。次いで、沃化メチル（１５μＬ、０．０６２ミリモル）を、１５分後に滴下した。溶液をこの温度で１５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および酢酸エチルの添加により反応を停止した。有機層を、飽和ＮａＨＳＯ_３溶液および食塩水で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥および溶媒の除去により、１８ｍｇの粗生成物を得、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（１０％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）１２ｍｇ（６４％）の標記化合物２；ＭＳｍ／ｅ８８５（Ｍ＋１）を得た。
実施例２
２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［［１２−Ｎ−メチル−アミノカルボニル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
【化１２】

【００６５】
化合物２を、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２滴の水を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒の蒸発により、１２ｍｇの標記化合物３；ＭＳ８４３（Ｍ＋１）を得た。
実施例３
２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［［１２−Ｎ−エチル−アミノカルボニル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
【００６６】
実施例１および２の方法を用い、３に相当する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で定義されているが、ここで、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_３である）；ＭＳｍ／ｅ８５７（Ｍ＋１）を調製した。
実施例４
２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［［１２−Ｎ−アリル−アミノカルボニル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
【００６７】
実施例１および２の方法を用い、３に相当する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で定義されているが、ここで、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である）；ＭＳｍ／ｅ８６９（Ｍ＋１）を調製した。
実施例５
２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［［１２−Ｎ−トランス−２−ブテニル−アミノカルボニル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
【００６８】
実施例１および２の方法を用い、３に相当する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で定義されているが、ここで、Ｒ^２はトランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３である）；ＭＳｍ／ｅ８８３（Ｍ＋１）を調製した。
実施例６
２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［［１２−Ｎ−トランス−２−ペンテニル−アミノカルボニル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
【００６９】
実施例１および２の方法を用い、３に相当する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で定義されているが、ここで、Ｒ^２はトランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３である）；ＭＳｍ／ｅ８９７（Ｍ＋１）を調製した。
実施例７
２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［［１２−Ｎ−ゼラニル−アミノカルボニル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン
【００７０】
実施例１および２の方法を用い、３に相当する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で定義されているが、ここで、Ｒ^２はトランス，トランス−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝（ＣＨ_３）ＣＨ_３である）；ＭＳｍ／ｅ９６５（Ｍ＋１）を調製した。

Claims

下記一般式の化合物

または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物［ここで、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦであり；Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^５であり；Ｒ^１が４−から１０−員の複素環により置換された（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルケニルであり、Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^４がエチルであり、Ｒ^５がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^６がＨである。ここで、前記各ヒドロキシ基は、各々独立に、通常三文字記号により表される２０個の天然に存在するアミノ酸、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、メチオニンスルホン、ヘミコハク酸、燐酸、ジメチルアミノ酢酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、カルバミン酸、炭酸または硫酸とエステルを形成していても良い。］
下記一般式の請求項１の化合物

または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^５であり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルケニルであり；そしてＲ^６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、または（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_３シリルである］。
Ｙが＝Ｏであり、そしてＲ^６がＨである、請求項２の化合物。
Ｙが＝ＮＯＲ^５であり、そしてＲ^６がＨである、請求項２の化合物。
Ｒ^２が、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、トランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、トランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、またはトランス−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝（ＣＨ_３）ＣＨ_３である、請求項３の化合物。
一般式Ｉの化合物

または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物［ここで、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦであり；Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^５であり；Ｒ^１が４−から１０−員の複素環により置換された（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルケニルであり、Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^４がエチルであり、Ｒ^５がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^６がＨである。ここで、前記各ヒドロキシ基は、各々独立に、通常三文字記号により表される２０個の天然に存在するアミノ酸、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、メチオニンスルホン、ヘミコハク酸、燐酸、ジメチルアミノ酢酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、カルバミン酸、炭酸または硫酸とエステルを形成していても良い。］の調製法であって、下記一般式の化合物

［ここで、Ｐは、保護基である］を脱保護することを含む、前記方法。
更に、一般式ＩＩの化合物が、下記一般式の化合物

を強塩基および一般式Ｒ^２−Ｌの化合物（ここで、Ｌは、離脱基である）で処理することにより調製される、請求項６の方法。