JP2002265488A - マクロライド抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒトを含む哺乳類ならびに魚類における種々の
細菌及び原虫類感染症に対する抗菌薬および抗原薬およ
び抗原虫類薬として有用なマクロライド化合物を提供す
る。 【解決手段】下記（１）式の化合物ならびに薬学的に許
容することのできるその塩、プロドラッグおよび溶媒和
物である。 ［こゝで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ等、Ｙは＝０もしくは＝
ＮＯＲ^５または−Ｈおよび−ＮＲ^５Ｒ^１０，Ｒ^１〜Ｒ^３
はアルキル、アルケニル、複素環等，Ｒ^４Ｒ^５Ｒ^１０は
アルキル、アルケニル、ＯもしくはＳ含有複素環式基
等、Ｒ^６はアルキル、ベンジル等、Ｒ^７はハロ、シア
ノ、ニトロ等、Ｒ^８およびＲ^９はアルキル、アリール、
複素環等を表わす］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳類
ならびに魚類および鳥類における抗菌薬および抗原虫類
薬として有用であるマクロライド化合物に関する。ま
た、本発明は、本化合物を調製する方法、本化合物の調
製に有用な中間体、および本化合物を含有する医薬組成
物に関する。加えて、本発明は、そのような治療を必要
とする哺乳類、魚類および鳥類への本化合物の投与を通
じて細菌および原虫類感染症を治療する方法を含む。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】抗生物
質として有用であるエリスロマイシンＡの誘導体は、１
９９８年１２月１７日に公開された国際特許出願ＷＯ
９８／５６８００；１９９８年１１月１９日に公開され
たＷＯ ９８／５１６９６；１９９９年５月６日に公開
されたＷＯ ９９／２１８６６；１９９９年１２月９日
に公開されたＷＯ９９／６２９２０；１９９９年５月６
日に公開されたＷＯ９９／２１８６５；１９９９年１０
月１８日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ９９／０１７０１
（２０００年５月１１日に公開されたＷＯ００／２６２
２４）；１９９９年２月１０日に公開されたヨーロッパ
特許出願ＥＰ８９５９９９；１９９９年１月２７日に出
願された米国特許出願６０／１１７，３４２（２０００
年８月３日に公開されたＷＯ００／４４７６１）；１９
９９年４月２３日に出願された米国特許出願６０／１３
０，８０９；１９９９年４月２３日に出願された米国特
許出願６０／１３０，９１２；および１９９９年４月２
３日に出願された米国特許出願６０／１３０，９１３に
述べられている。エリスロマイシンＡの誘導体は、ま
た、商業的に入手可能な抗生物質アジスロマイシン(azi
thromycin)に関係した米国特許第４，４７４，７６８号
および第４，５１７，３５９号にも記載されている。こ
れらの特許および特許出願物は、参照によりその全体を
本明細書に含めるものとする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式の
化合物

【化６】 ならびに薬学的に許容することのできるその塩、プロド
ラッグおよび溶媒和物に関する［ここで、Ｘは、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＩまたはＦであり；Ｙは、＝Ｏ、もしくは＝ＮＯ
Ｒ^５であるか、またはＹは、−Ｈおよび−ＯＲ^５の両
者、または−Ｈおよび−ＮＲ^５Ｒ^１０の両者を意味し
（即ち、Ｙは、＝Ｏもしくは＝ＮＯＲ^５である場合にマ
クロライド環に二重結合しているか、又は、それが、−
Ｈおよび−ＯＲ^５の両者、もしくは−Ｈおよび−ＮＲ^５
Ｒ^１０の両者である場合に２つの単結合した基を指
す）；Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−
Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ
_１０アルキニル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−
Ｃ _６アルキル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_２−Ｃ
_６アルケニル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_２−Ｃ
_６アルキニル、（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ _６ア
ルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニ
ル、および（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルキ
ニルから選ばれ、ここで、前述の基のこれらのアルキル
部分は、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより任意に置
換されても良く、これらの複素環部分は、４−から１０
−員の複素環、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ
_６アルキル、または（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ
_６アルキルにより任意に置換されても良く、更に、前述
の基のそれぞれのアリールおよび複素環部分ならびに任
意の置換基は、１個から４個のＲ^７基により任意に置換
されても良く；Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ
_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_１−
Ｃ_６アルコキシ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキルチオ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８シクロ
アルキル）Ｃ_２−Ｃ_５アルファ分枝鎖アルキル、Ｃ_３−
Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル、３
から６員のＯもしくはＳ含有複素環式基、またはフェニ
ルから選ばれ、ここで、各Ｒ^４基は、ヒドロキシ、ハ
ロ、（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、
およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選ばれる１個から
３個の置換基で置換されても良く；Ｒ^５およびＲ
^１０は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ
_１０アリール、４−から１０−員の複素環、（４−から
１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび（Ｃ_６−
Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選ばれ、ここ
で、これらのアリールおよび複素環式基は、１個から４
個のＲ^７基により任意に置換されても良く；Ｒ^６は、
Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベンジル、ベンジ
ルオキシカルボニル、または（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_３
シリルであり；Ｒ^７は、独立に、ハロ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジ
ド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）
Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、
−ＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２
−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_６−Ｃ
_１０アリール、４−から１０−員の複素環、およびＣ_１
−Ｃ_６アルコキシから選ばれ；そして各Ｒ^８およびＲ^９
は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０ア
リール、および４−から１０−員の複素環から選ばれ
る］。

【０００４】本発明の一つの態様において、Ｙは＝Ｏま
たは＝ＮＯＲ^５であり、Ｒ^１は４−から１０−員の複素
環により置換された（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１
−Ｃ _６アルキルであり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_１０アルキルま
たはＣ_２−Ｃ_１０アルケニルであり、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６
アルキルであり、Ｒ^４はエチルであり、Ｒ^５はＣ_１−Ｃ
_６アルキルであり、そしてＲ^６はＨである。

【０００５】別の態様において、本発明の化合物は、以
下の一般式を有する：

【化７】

【０００６】一般式Ｉａの化合物の一つの態様におい
て、Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^５であり、Ｒ^２は、Ｃ_１
−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルケニルであ
り、そしてＲ^６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、または（Ｃ
_１−Ｃ_６アルキル）_３シリルである。この態様の一相に
おいて、Ｙ＝Ｏであり、そしてＲ^６は、Ｈである。この
態様の別の様相において、Ｙは＝ＮＯＲ^５であり、そし
てＲ^６はＨである。好ましくは、この態様において、Ｒ
^２は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ト
ランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、トランス−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、またはトランス−ＣＨ _２−ＣＨ
＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝（ＣＨ_３）ＣＨ_３で
ある。

【０００７】また、本発明は、治療上効果的な量の一般
式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその
塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および薬学的に
許容することのできる担体を含む、哺乳類、魚類または
鳥類における細菌感染症または原虫類感染症の治療のた
めの医薬組成物に関する。

【０００８】また、本発明は、哺乳類、魚類または鳥類
に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に
許容することのできるその塩、プロドラッグ、もしくは
溶媒和物を投与することを含む、これらの哺乳類、魚類
または鳥類における細菌感染症または原虫類感染症を治
療する方法に関する。

【０００９】本明細書で用いる場合、゛治療゛には、特に
断らない限り、本発明の方法で提供される細菌感染症ま
たは原虫類感染症の治療または予防が含まれる。

【００１０】本明細書で用いる場合、特に断らない限
り、゛細菌感染症゛および゛原虫類感染症゛という用語に
は、哺乳類、魚類および鳥類に起こる細菌感染症および
原虫類感染症ならびに本発明の化合物のような抗生物質
を投与することにより治療または予防することのできる
細菌感染症および原虫類感染症に関係した疾患が含まれ
る。このような細菌感染症および原虫類感染症並びにこ
のような感染症に関係した疾患には、以下のものが含ま
れる：ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococc
us pneumoniae)、ヘモフィルス・インフルエンゼ(Haemo
philus influenzae)、モラクセラ・カタラーリス(Morax
ella catarrhalis)、スタヒロコッカス・アウレウス(St
aphylococcus aureus)、またはペプトストレプトコッカ
ス(Peptostreptococcus)亜種による感染に関係した肺
炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳様
突起炎；ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococc
us pyogenes)、連鎖球菌ＣおよびＧ群、クロストリジウ
ム・ジフセリエ(Clostridiumdiptheriae)、またはアク
チノバシラス・ヘモリチカム(Actinobacillus haemolyt
icum)による感染に関係した咽頭炎、リウマチ熱、およ
び糸球体腎炎；マイコプラズマ・ニューモニエ(Mycopla
sma pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legion
ella pneumophila)、ストレプトコッカス・ニューモニ
エ、ヘモフィルス・インフルエンゼ、またはクラミジア
・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)による感染に関
係した気道感染症；スタヒロコッカス・アウレウス、コ
アグラーゼ陽性ブドウ球菌（即ち、Ｓ．エピデルミディ
ス(S. epidermidis)、Ｓ．ヘモリチカス(S. hemolyticu
s)等）、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプト
コッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactia
e)、連鎖球菌Ｃ−Ｆ群（微小コロニーの連鎖球菌）、ビ
リダンス(viridans)連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミ
ニュチシマム(Corynebacterium minutissimum)、クロス
トリジウム(Clostridium)亜種、またはバルトネラ・ヘ
ンセレ(Bartonella henselae)による感染に関係した未
併発の皮膚および軟部組織感染症、膿瘍および骨髄炎、
ならびに産褥熱；スタヒロコッカス・サプロフィチカス
(Staphylococcus saprophyticus)またはエンテロコッカ
ス(Enterococcus)亜種による感染に関係した未併発の急
性尿路感染症；尿道炎および子宮頚管炎；クラミジア・
トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、ヘモフィルス
・デュクレイ(Haemophilus ducreyi)、トレポネーマ・
パリダム(Treponema pallidum)、ウレアプラズマ・ウレ
アリチカム(Ureaplasma urealyticum)、またはナイセリ
ア・ゴノロエエ(Neiserria gonorrheae)による感染に関
係した性的に感染する疾患；Ｓ．アウレウス（食中毒お
よびトキシックショック症候群）、または連鎖球菌Ａ、
Ｂ、およびＣ群による感染に関係した毒素疾患；ヘリコ
バクター・ピロリ(Helicobacter pylori)による感染に
関係した潰瘍；ボレリア・リカレンチス(Borrelia recu
rrentis)による感染に関係した全身性熱性症候群；ボレ
リア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)による
感染に関係したライム病；クラミジア・トラコマチス、
ナイセリア・ゴノロエエ、Ｓ．アウレウス、Ｓ．ニュー
モニエ、Ｓ．ピオゲネス、Ｈ．インフルエンゼ、または
リステリア(Listeria)亜種による感染に関係した結膜
炎、角膜炎、および涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビ
ウム(Mycobacterium avium)、またはマイコバクテリウ
ム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellular
e)による感染に関係した播種性マイコバクテリウム・ア
ビウム複合（ＭＡＣ）疾患；カンピロバクター・ジェジ
ュニ(Campylobacter jejuni)による感染に関係した胃腸
炎；クリプトスポリジウム(Cryptosporidium)亜種によ
る感染に関係した腸内原虫類；ビリダンス連鎖球菌によ
る感染に関係した歯原性感染症；ボルデテラ・ペルツッ
シス(Bordetella pertussis)による感染に関係した持続
性咳；クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostri
dium perfringens)またはバクテロイデス(Bacteroides)
亜種による感染に関係したガス壊疽；ならびにヘリコバ
クター・ピロリまたはクラミジア・ニューモニエによる
感染に関係したアテローム動脈硬化症。動物における治
療または予防することのできる細菌感染症および原虫類
感染症並びにこのような感染症に関係した疾患としては
以下のものが挙げられる：Ｐ．ヘモリチカ、Ｐ．マルト
シダ(P. multocida)、マイコプラズマ・ボビス(Mycopla
sma bovis)またはボルデテラ亜種による感染に関係した
ウシ呼吸疾患；大腸菌または原虫類（即ち、コクシジウ
ム類、クリプトスポリジア(cryptosporidia)等）による
感染に関係したウシ腸疾患；スタフィロコッカス・アウ
レウス、ストレプトコッカス・ユベリス(uberis)、スト
レプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス
・ディスガラクティエ(dysgalactiae)、クレブシエラ(K
lebsiella)亜種、コリネバクテリウム(Corynebacteriu
m)、またはエンテロコッカス亜種による感染に関係した
乳牛の乳腺炎；Ａ．プレウロ(pleuro)、Ｐ．マルトシ
ダ、またはマイコプラズマ亜種による感染に関係したブ
タ呼吸疾患；大腸菌、ローソニア・イントラセルラーリ
ス(Lawsonia intracellularis)、サルモネラ(Salmonell
a)、またはセルプリナ・ヒオジスインテリエ(Serpulina
hyodyisinteriae)による感染に関係したブタ腸疾患；
フソバクテリウム(Fusobacterium)亜種による感染に関
係したウシ腐蹄症；大腸菌による感染に関係したウシ子
宮炎；フソバクテリウム・ネクロフォールム(Fusobacte
rium necrophorum)またはバクテロイデス・ノドサース
(Bacteroides nodosus)による感染に関係したウシ毛様
ゆうぜい；モラクセラ・ボビス(Moraxella bovis)によ
る感染に関係したウシのピンクアイ；原虫類（即ち、ネ
オスポリウム(neosporium)）による感染に関係したウシ
の早期流産；大腸菌による感染に関係したイヌおよびネ
コにおける尿路感染症；スタフィロコッカス・エピデル
ミディス(epidermidis)、スタフィロコッカス・インタ
ーメジウス(intermedius)、コアグラーゼ陰性スタヒロ
コッカスまたはＰ．マルトシダによる感染に関係したイ
ヌおよびネコにおける皮膚および軟部組織感染症；なら
びにアルカリゲネス(Alcaligenes)亜種、バクテロイデ
ス亜種、クロストリジウム亜種、エンテロバクター(Ent
erobacter)亜種、ユウバクテリウム(Eubacterium)、ペ
プトストレプトコッカス、ポルフィロモナス(Porphyrom
onas)、またはプレボテラ(Prevotella)による感染に関
係したイヌおよびネコにおける歯または口腔感染症。本
発明の方法により治療または予防することのできる他の
細菌感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症
に関係した疾患は、Ｊ．Ｐ．サンフォード(J.P. Sanfor
d)等,゛抗微生物治療に対するサンフォード指針゛（ “Th
e Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”）,第２
６版, アンティマイクロバイアルセラピー社(Antimicro
bial Therapy Inc.), 1996)に記載されている。

【００１１】また、本発明は、一般式

【化８】 の化合物（ここで、Ｐは、保護基である）を脱保護する
ことを含む、上記の一般式Ｉの化合物または薬学的に許
容することのできるその塩を調製する方法に関する。

【００１２】一般式Ｉの化合物または薬学的に許容する
ことのできるその塩を調製する上記方法の更なる態様に
おいて、上記一般式ＩＩの化合物は、一般式

【化９】 の化合物を強塩基および一般式Ｒ^２−Ｌの化合物（ここ
で、Ｌは、離脱基である）で処理することにより調製す
る。

【００１３】本明細書で用いる場合、用語゛Ｍｅ゛は、特
に断らない限り、メチルを指す。

【００１４】本明細書で用いる場合、用語゛Ｅｔ゛は、特
に断らない限り、エチルを指す。

【００１５】本明細書で用いる場合、用語゛Ｐｒ゛は、特
に断らない限り、プロピルを指す。

【００１６】本明細書で用いる場合、用語゛Ａｃ゛は、特
に断らない限り、アセチルを指す。

【００１７】本明細書で用いる゛ヒドロキシ保護基゛に
は、特に断らない限り、アセチル、ベンジルオキシカル
ボニル、およびＴ．Ｗ．グリーン(T.W. Greene),Ｐ．
Ｇ．Ｍ．ウッツ(P.G.M. Wuts), ゛有機合成における保護
基゛, (J. Wiley & Sons, 1991)に記載の基を含む当業者
等に親しみの有る種々のヒドロキシ保護基が含まれる。

【００１８】本明細書で用いる゛ハロ゛には、特に断らな
い限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含ま
れる。

【００１９】本明細書で用いる゛アルキル゛には、特に断
らない限り、直鎖、環式鎖または分枝鎖部分又はその混
合物を有する飽和一価の炭化水素基が含まれる。環式部
分を意図する場合、このアルキル中に少なくとも３個の
炭素が存在する必要があることは当然のことである。こ
のような環式部分としては、シクロプロピル、シクロブ
チルおよびシクロペンチルが挙げられる。

【００２０】本明細書で用いる゛アルケニル゛には、特に
断らない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を
有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはポリ−未飽和脂
肪族炭化水素基が含まれる。アルケニル基の例として
は、それらに限定される訳ではないが、エテニル、Ｅ−
およびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ
−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−および
Ｚ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ，Ｅ
−、Ｅ，Ｚ−、Ｚ，Ｅ−およびＺ，Ｚ−ヘキサジエニル
等が挙げられる。

【００２１】本明細書で用いる゛アルキニル゛には、特に
断らない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を
有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはポリ−未飽和脂
肪族炭化水素基が含まれる。アルキニル基の例として
は、それらに限定される訳ではないが、エチニル、プロ
ピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペ
ンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。

【００２２】本明細書で用いる゛アルコキシ゛には、特に
断らない限り、アルキルが上記で定義される通りである
−Ｏ−アルキルが含まれる。

【００２３】本明細書で用いる゛アリール゛には、特に断
らない限り、１個の水素の除去により芳香族炭化水素か
ら誘導される有機基が含まれる。アリール基の例として
は、それらに限定される訳ではないが、フェニル、ナフ
チル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレ
ニル、アントラセニル等が挙げられる。

【００２４】本明細書で用いる゛４−から１０−員の複
素環゛には、特に断らない限り、各複素環式基が、その
環系内に４から１０個の原子を有する、Ｏ、ＳおよびＮ
からそれぞれ選ばれる１個以上のヘテロ原子を有する芳
香族および非芳香族複素環式基が含まれる。非芳香族複
素環式基には、その環系内に４個の原子しかない基が含
まれるが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくと
も５個の原子がなければならない。複素環式基として
は、ベンゾ縮合した環系および１個以上の酸素または窒
素原子で置換された環系が挙げられる。複素環式基に
は、また、部分的に未飽和または完全に飽和した４−か
ら１０−員の環系、例えば、非芳香族環に縮合した芳香
族６−員のアリールまたはヘテロアリール環を含む、４
個から８個の原子の大きさの単環および二−または三環
式環系も含まれる。４員の複素環式基の例は、アゼチジ
ニル（アゼチジンから誘導される）である。５員の複素
環式基の例は、チアゾリルであり、１０員の複素環式基
の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例
は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、
チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピ
ニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−
ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピ
ラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオ
キソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニ
ル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフ
ラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、
３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−イ
ンドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基
の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、
フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、
イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリ
ジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、
イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリ
ジニル、およびフロピリジニルである。上記で挙げた化
合物から誘導される前述の基は、Ｃ−結合であってもよ
いし、又は、そのようなことが可能であればＮ−結合で
あっても良い。例えば、ピロールから誘導される基は、
ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−
イル（Ｃ−結合）であっても良い。

【００２５】゛保護基゛という用語は、官能基に結合し後
の段階で除去されて完全な官能基を現わすことのできる
適切な化学的基を意味する。種々の官能基にとって適切
な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．
ウッツ, 有機合成における保護基,第二版, John Wiley
and Sons (1991); Ｌ．フィーザー(L. Fieser)および
Ｍ．フィーザー,有機合成のためのフィーザーおよびフ
ィーザーの試薬(Fieser and Fieser’s Reagent for Or
ganic Synthesis), John Wiley and Sons (1994);なら
びにＬ．パクェット(L. Paquette)編 有機合成用試薬辞
典(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,
John Wiley and Sons (1995)に記載されている。

【００２６】本明細書で用いるフレーズ゛薬学的に許容
することのできる塩゛には、特に断らない限り、本発明
の化合物中に存在することのできる酸性または塩基性基
の塩が含まれる。事実上塩基性である本発明の化合物
は、種々の無機および有機酸と種々の塩を形成すること
ができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容する
ことのできる酸付加塩を調製するのに用いることのでき
る酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸
塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
サルチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸
塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、
琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、
安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］
のような薬理学的に許容することのできるアニオンを有
する塩を形成するものである。アミノ部分を含む本発明
の化合物は、上述の酸に加え、種々のアミノ酸と薬学的
に許容することのできる塩を形成することができる。

【００２７】事実上酸性である本発明の化合物は、種々
の薬理学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を
形成することができる。このような塩の例としては、本
発明の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよ
びカリウム塩が挙げられる。

【００２８】本発明の特定の化合物は、不斉中心を有す
ることができ、従って、異なる鏡像異性およびジアステ
レオマー形態で存在することができる。本発明は、本発
明の化合物の全ての光学異性体および立体異性体並びに
その混合物の使用法、並びにそれらを用いる又は含有す
る全ての医薬組成物および治療法に関する。

【００２９】本発明は、１個以上の水素、炭素または他
の原子がその同位体により置換されている本発明の化合
物および薬学的に許容することのできるその塩を含む。
このような化合物は、代謝薬物動態学研究および結合測
定における調査および診断道具として有用であるかもし
れない。

【００３０】一般式Ｉの化合物を含む本発明の化合物
は、薬学的に許容することのできるその誘導体またはプ
ロドラッグを含む。゛薬学的に許容することのできる誘
導体またはプロドラッグ゛は、受容者への投与により、
本発明の化合物又はその代謝物もしくは残留物を（直接
または間接的に）提供することのできる本発明の化合物
のいずれの薬学的に許容することのできる塩、エステ
ル、エステルの塩または他の誘導体も意味する。特に好
ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物
を患者に投与した場合、本発明の化合物の生物学的利用
能を高める（例えば、経口投与化合物が更に容易に血中
に吸収されるのを可能にすることにより）、所定の生物
学的区画への親化合物の送達を増強する、注射による投
与を可能にするよう溶解度を高める、代謝を変える又は
排泄速度を変えるものである。

【００３１】一般式Ｉの化合物は、例えば、遊離のアミ
ノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を介してプ
ロドラッグに変換することができる。このようなプロド
ラッグの例としては、１個のアミノ酸残基、または２個
以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基
のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介し
て一般式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたは
カルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。
アミノ酸残基としては、それらに限定される訳ではない
が、通常三文字記号により表される２０個の天然に存在
するアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリ
ン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−
メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガ
ンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモ
セリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げら
れる。

【００３２】更なる型のプロドラッグも、包含される。
例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキ
ルエステルとして誘導することができる。アミドおよび
エステル部分は、それらに限定される訳ではないが、エ
ーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み
込むことができる。遊離のヒドロキシ基は、Ｄ．フレイ
シャー(D. Fleisher)等, 進歩した薬物送達概説(Advanc
ed Drug Delivery Reviews), 19巻, 115頁 (1996)に概
説されたように、それらに限定される訳ではないが、ヘ
ミコハク酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢
酸エステル、およびホスホリルオキシメチルオキシカル
ボニルを含む基を用いて誘導することができる。また、
ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸エステルプロ
ドラッグも含まれ、同様に、ヒドロキシ基の炭酸エステ
ルプロドラッグおよび硫酸エステルもある。（アシルオ
キシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル
｛ここで、アシル基は、それらに限定される訳ではない
が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基
で任意に置換されても良いアルキルエステルであっても
良く、または、アシル基は、上述したようなアミノ酸エ
ステルである｝としてのヒドロキシル基の誘導も、包含
される。この型のプロドラッグは、Ｒ．Ｐ．ロビンソン
(R. P. Robinson)等, J. Medicinal Chemistry, 39巻,
10頁 (1996)に記載がある。

【００３３】本発明の化合物には、一般式Ｉの化合物の
薬学的に許容することのできる塩も含まれる。本明細書
で用いる用語゛薬学的に許容することのできる塩゛には、
特に断らない限り、本発明の化合物に存在しても良い酸
性または塩基性基の塩が含まれる。

【００３４】本発明の化合物は、互変異性形態で存在し
ても良い。一般式Ｉの化合物の全ての互変異性体が、本
発明に含まれる。

【００３５】本明細書で論及した全ての特許、公開物お
よび特許出願物は、参照によりその全体を本明細書に含
めるものとする。

【００３６】本発明の化合物は、模式図１に従って調製
することができる。模式図において、特に断らない限
り、全ての置換基は、上記で定義した通りである。

【００３７】本発明で用いる出発物質は、種々の修飾を
行う前に適切な官能基保護、および所望の修飾が完了し
た後に脱保護を必要としても良い。ヒドロキシル基は、
通常、アセタートまたはＣｂｚカーボナートとして保護
される。本発明で特許請求される通常の型のマクロライ
ド分子中の種々のヒドロキシル基の相対反応性は、充分
確立されている。反応性におけるこのような相違は、本
発明の化合物の異なる部分の選択的修飾を可能にする。

【化１０】

【００３８】環式尿素１は、１９９９年１０月１８日に
出願されたＰＣＴ／ＩＢ９９／０１７０１（２０００年
５月１１日に公開されたＷＯ００／２６２２４）に従っ
て調製することができる。化合物１（Ｒ^１＝Ｈ）を、次
いで、５分間から３時間、好ましくは１５分間、−７８
°から０℃の温度、好ましくは−７８℃で、ＤＭＦまた
はＴＨＦのような不活性な溶媒中でカリウムヘキサメチ
ルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピル
アミド（ＬＤＡ）、または水素化ナトリウムのような強
塩基で処理する。

【００３９】次いで、セレクトフルオル(Selectfluor)
（商標）またはＮ−フルオロスクシンイミドのようなフ
ッ素化剤を加える。溶液を、−７８°Ｃから０°Ｃの温
度、好ましくは−７８°Ｃで、５分間から５時間、好ま
しくは１０分間攪拌して２を得る。次いで、反応混合液
を、−７８°Ｃから０°Ｃの温度、好ましくは−７８°
Ｃで、５分間から３時間、好ましくは１５分間、別の同
等の強塩基、好ましくはＫＨＭＤＳで処理し、１当量ま
たは１当量より僅かに多いＲ^２−Ｌを加える（ここで、
Ｌは、ハロゲン、メシラートまたはトシラートのような
離脱基である）。溶液を、−７８°Ｃから０°Ｃの温
度、好ましくは−７８°Ｃで、５分間から３時間、好ま
しくは１５分間、攪拌する。生成物３を、抽出により単
離する。

【００４０】保護基Ｐを、次いで、普通に除去する。例
えば、ＰがＡｃである場合、これは、０℃から５０℃
で、好ましくは室温で、０．５時間から２０時間、好ま
しくは１２時間湿潤メタノール中で攪拌することにより
行う。

【００４１】Ｃ２でのフッ素化は、更に、１９９９年１
２月２８日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ９９／０２０５１
（２０００年８月３日に公開されたＷＯ００／４４７６
１）に記載されている。

【００４２】Ｒ^４がエチル以外である本発明の化合物
は、例えば、１９９８年１月１５日に公開されたＷＯ
９８／０１５４６；１９９８年１月１５日に公開された
ＷＯ ９８／０１５７１；２０００年１月６日に公開さ
れたＷＯ ００／０５００；および２０００年１月６日
に公開されたＷＯ ００／００６１８に述べられている
通りに得られる出発物質を用いて調製することができ
る。

【００４３】本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する
ことができ、従って、異なる鏡像異性およびジアステレ
オマー形態で存在することができる。ジアステレオマー
混合物は、当業者等に公知の方法により、例えば、クロ
マトグラフィーまたは分別結晶により、それらの物理的
化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離す
ることができる。ジアステレオマー混合物および純粋な
鏡像異性体を含むこのような異性体の全ての使用が、本
発明の一部であると考えられる。

【００４４】事実上塩基性である本発明の化合物は、種
々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成すること
ができる。このような塩は、哺乳類への投与のためには
薬学的に許容される必要があるが、初めに、本発明の化
合物を反応混合物から薬学的に許容することのできない
塩として単離し、次いで、後者をアルカリ試薬で処理す
ることにより遊離の塩基化合物に単純に変換し、次に、
後者の遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付加
塩に変換することが、実際には、しばしば望ましい。本
発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中で、ま
たはメタノールもしくはエタノールのような適切な有機
溶媒中で、本塩基化合物を実質的に同量の選択した鉱酸
または有機酸で処理することにより容易に調製される。
溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が、容易に得ら
れる。また、所望の塩は、有機溶媒中の遊離塩基の溶液
から、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることによ
り析出することができる。

【００４５】事実上酸性である本発明の化合物は、種々
のカチオンと塩基塩を形成することができる。哺乳類、
魚類または鳥類に投与されることになる化合物として、
このような塩は、薬学的に許容されねばならない。薬学
的に許容することのできる塩が要求される場合、初め
に、本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容する
ことのできない塩として単離し、次いで、薬学的に許容
することのできない酸付加塩の薬学的に許容することの
できる塩への変換に関係した上述のものと類似の方法
で、後者を薬学的に許容することのできる塩に単純に変
換することが、望ましいかもしれない。塩基塩の例とし
ては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナ
トリウム、アミンおよびカリウム塩が挙げられる。これ
らの塩は、全て、従来技法により調製される。本発明の
薬学的に許容することのできる塩基塩を調製するための
試薬として用いる化学塩基は、本発明の酸性化合物と無
毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩
基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、種々のアミンカチオン等のような薬理学的
に許容することのできるカチオンから誘導されるものが
挙げられる。これらの塩は、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、種々のアミンカチオン等のよ
うなカチオンを有する所望の薬理学的に許容することの
できる塩基を含有する水溶液で相当する酸性化合物を処
理し、次いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧
下で蒸発乾固することにより容易に調製することができ
る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と
所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次
いで、その結果できた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾涸
することにより調製することもできる。いずれの場合に
おいても、反応の完全性および所望の最終生成物の最大
収率を保証するために、好ましくは、化学量論量の試薬
を用いる。

【００４６】本発明は、一般式Ｉの化合物、ならびに薬
学的に許容することのできるその塩およびプロドラッグ
の全ての同位体標識した形態を含む。このような同位体
標識した化合物は、調査または診断道具として有用であ
る。同位体標識した化合物および薬学的に許容すること
のできるその塩は、１個以上の原子が、天然に普通に見
出される原子質量または質量数と異なる原子質量または
質量数を有する原子により置換されているという事実を
除いては一般式Ｉの化合物と同一である。本発明の化合
物に組み込むことのできる同位体の例としては、それぞ
れ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、
^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのような水素、
炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙
げられる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、
^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位体を組み込んでい
るものは、薬物および／または基質組織分布測定におい
て有用である。トリチウム化、即ち、^３Ｈ、および炭素
−１４、即ち^１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出
能から特に好ましい。ジュウテリウム、即ち^２Ｈのよう
なより重い同位体を用いた置換は、より高い代謝安定
性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した投
与必要量に起因する特定の治療上の有利性を得ることが
でき、従って、ある状況では好ましいかもしれない。同
位体標識した本発明の一般式Ｉの化合物及びそのプロド
ラッグは、通常、下記の模式図および／または実施例で
開示した手法を実施すること、および同位体標識してい
ない試薬を容易に入手可能な同位体標識した試薬に置き
換えることにより調製することができる。

【００４７】細菌および原虫類病原体に対する本発明の
化合物の抗菌および抗原虫類活性は、ヒト（測定Ｉ）ま
たは動物（測定ＩＩおよびＩＩＩ）の病原体の既知の株
の成長を阻害する本化合物の能力により示される。測定Ｉ

【００４８】下記に述べる測定Ｉは、従来の方法論およ
び解釈基準を用いており、マクロライド耐性の既知のメ
カニズムを打開する化合物に導くことのできる化学修飾
の方向を提供するように設計されている。測定Ｉにおい
て、細菌の菌株のパネルは、特徴付けられたマクロライ
ド耐性メカニズムの代表例を含む種々の標的病原性種を
含むように組み立てられている。このパネルの使用は、
耐性メカニズムを除去するのに必要であるかもしれない
効力、活性のスペクトル、および構造的要素または修飾
に関して、化学構造／活性の関係が決定されるのを可能
にする。スクリーニングパネルを含む細菌性病原体を、
下記の表に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株
及びそれから誘導されたマクロライド耐性菌株の両方
が、入手可能であり、耐性メカニズムを打開する本化合
物の能力の更に正確な評価を提供する。ｅｒｍＡ／ｅｒ
ｍＢ／ｅｒｍＣの名称を有する遺伝子を有する菌株は、
Ｅｒｍメチラーゼによる２３Ｓ ｒＲＮＡ分子の修飾
（メチル化）により、通常、三種の構造種の全ての結合
を阻止するため、マクロライド系、リンコサミド系、お
よびストレプトグラミンＢ抗生物質に耐性である。２つ
のタイプのマクロライド流出が述べられてきた；ｍｓｒ
Ａは、マクロライド系およびストレプトグラミン系の進
入を阻止するブドウ球菌における流出システムの成分を
コードし、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライド系のみ
を流出すると考えられる膜貫通蛋白質をコードする。２
´−ヒドロキシルのホスホリル化（ｍｐｈ）または大環
状ラクトンの切断（エステラーゼ）のいずれかにより、
マクロライド抗生物質の不活性化を起こすことができ、
且つ仲介することができる。菌株は、従来のポリメラー
ゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を用いて、および／または耐
性決定基を配列決定することにより特徴付けることがで
きる。この出願物におけるＰＣＲ技術の使用法は、Ｊ．
サットクリフェ(J. Sutcliffe)等, ゛ＰＣＲによるエリ
スロマイシン耐性決定基の検出゛, 抗微生物薬と化学療
法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）, 40 (1
1), 2562-2566 (1996)に述べられている。測定は、マイ
クロタイタートレー中で実施し、臨床研究室基準のため
の全国委員会(The National Committeefor Clinical La
boratory Standards)（ＮＣＣＬＳ）により出版された
抗菌ディスク感受性試験用実施基準(Performance Stand
ards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test)−
第６版；承認された基準(Approved Standard)指針に従
って解釈し；最小阻害濃度（ＭＩＣ）を用いて菌株を比
較する。化合物は、初めに、４０ｍｇ／ｍｌストック溶
液としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解す
る。

【表１】

【００４９】測定ＩＩを用いてパスツレラ・マルトシダ
に対する活性を試験し、測定ＩＩＩを用いてパスツレラ
・ヘモリチカに対する活性を試験する。測定ＩＩ

【００５０】この測定法は、マイクロリットルフォーマ
ットでの液体希釈法に基づいている。Ｐ．マルトシダ
（菌株５９Ａ０６７）の単一コロニーを、５ｍｌのブレ
ーンハート インフュージョン（ＢＨＩ）ブロスに接種
する。試験化合物は、１２５μｌのジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に１ｍｇの化合物を可溶化することによ
り調製する。試験化合物の希釈物は、未接種のＢＨＩブ
ロスを用いて調製する。用いた試験化合物の濃度は、二
倍連続希釈により２００μｇ／ｍｌから０．０９８μｇ
／ｍｌの範囲である。Ｐ．マルトシダ接種ＢＨＩを、未
接種ＢＨＩブロスで希釈して２００μｌ当たり１０^４細
胞の懸濁液を作る。ＢＨＩ細胞懸濁液を、試験化合物の
それぞれの連続希釈物と混合し、３７℃で１８時間イン
キュベートする。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、未接種の
対照との比較により決定されるＰ．マルトシダの成長の
１００％阻害を示す化合物の濃度に等しい。測定ＩＩＩ

【００５１】この測定法は、ステアズレプリケーター(S
teers Replicator)を用いる寒天希釈法に基づいてい
る。寒天プレートから分離した２個から５個のコロニー
を、ＢＨＩブロスに接種し、震盪（２００ｒｐｍ）しな
がら３７℃で一晩インキュベートする。翌朝、３００μ
ｌの十分生育したＰ．ヘモリチカ前培養物を、３ｍｌの
新たなＢＨＩブロスに接種し、震盪（２００ｒｐｍ）し
ながら３７℃でインキュベートする。適切な量の試験化
合物をエタノールに溶解し、一連の二倍連続希釈物を調
製する。２ｍｌのそれぞれの連続希釈物を、１８ｍｌの
溶融ＢＨＩ寒天と混合し、固まらせる。接種したＰ．ヘ
モリチカ培養物が、０．５マクファーランド基準濃度に
達した時点で、約５μｌのＰ．ヘモリチカ培養物を、ス
テアズレプリケーターを用い種々の濃度の試験化合物を
含むＢＨＩ寒天プレート上に接種し、３７℃で１８時間
インキュベートする。試験化合物の初期濃度は、１００
−２００μｇ／ｍｌの範囲である。ＭＩＣは、未接種の
対照との比較により決定されるＰ．ヘモリチカの成長の
１００％阻害を示す試験化合物の濃度に等しい。

【００５２】一般式（Ｉ）の化合物のインビボ活性は、
通常、マウスで行われる、当業者等に周知の従来の動物
防御研究により測定することができる。

【００５３】マウス到着後ケージを割り当て（ケージ当
たり１０匹）、用いる前に最低の４８時間新しい環境に
慣らす。動物に０．５ｍｌの３ｘ１０^３ ＣＦＵ／ｍｌ
の細菌懸濁液（Ｐ．マルトシダ菌株５９Ａ００６）を腹
腔内により接種する。いずれの実験も、０．１Ｘ感染量
で感染した１つの群および１Ｘ感染量で感染した２つの
群を含む少なくとも３つの薬物を投与しない対照群があ
り、１０Ｘ感染データ群も用いることができる。通常、
所定の研究において、全てのマウスは、特に繰り返し注
射器（例えば、コーンウォール(Cornwall)（登録商標）
注射器）を用いて感染物を投与する場合、３０−９０分
以内に感染させることができる。感染を開始した３０分
後、最初の化合物治療を行う。３０分の終わりの時点で
全ての動物の感染を終えていない場合、二人目が、化合
物投与を開始する必要があるかもしれない。投与経路
は、皮下または経口投与である。皮下投与は、首の後ろ
のゆるゆるの皮膚に投与し、一方、経口投与は、食餌針
により与える。いずれの場合も、マウス当たり０．２ｍ
ｌの容量を用いる。感染の３０分、４時間および２４時
間後に、化合物を投与する。それぞれの試験には、同じ
経路により投与される既知の効力の対照化合物を含め
る。動物は、毎日観察し、各群の生存数を記録する。
Ｐ．マルトシダモデルの監視は、感染後９６時間（４
日）間続ける。

【００５４】ＰＤ_５０は、試験した化合物が、薬物治療
をしなければ致命的であろう細菌感染による死亡から一
群のマウスの５０％を防御する算定量である。

【００５５】

【発明の実施の形態】一般式Ｉの化合物ならびに薬学的
に許容することのできるその塩、プロドラッグ、互変異
性体および溶媒和物（以後は、゛活性化合物゛）は、細菌
および原虫類感染症の治療に、経口、非経口、局所また
は直腸経路を通じて投与することができる。治療される
対象者の種、体重および症状ならびに選択した特定の投
与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これ
らの化合物は、最も好ましくは、１回または分割した量
（即ち、１日に１回から４回量）で１日当たり体重ｋｇ
当たり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２００ｍ
ｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与される。しかしなが
ら、約４ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲にある用量水準が、最も好ましく用いられる。それで
も尚、治療される哺乳類、魚類または鳥類の種及びこの
医薬に対するその個々の応答、ならびに選択した医薬処
方物の型及びこのような投与を行う期間および間隔に依
存して変動が生じるかもしれない。ある場合には、前述
の範囲の下限を下回る用量水準が、非常に適切であるか
もしれず、一方、別の場合には、有害な副作用を引き起
こすことなく、更に上回る用量を用いることができる
が、但し、このような上回る用量は、初めに、１日を通
じた投与の中でいくつかの小さい量に分割する。

【００５６】本活性化合物は、単独で又は薬学的に許容
することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて前
に示した経路により投与することができ、このような投
与は、１回量または複数回量で行うことができる。更に
詳しくは、本活性化合物は、種々の異なる剤形で投与す
ることができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤
（lozenges）、トローチ剤(troches)、ハードキャンデ
ィー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤(salve
s)、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション
剤、軟膏剤(ointments)、水性懸濁剤、注射用液剤、エ
リキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容
することのできる不活性な担体と組み合わせることがで
きる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦
形剤、滅菌水性媒体および種々の無毒の有機溶媒等が挙
げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けお
よび／または着香することができる。通常、本活性化合
物は、このような剤形中に約５．０重量％から約７０重
量％の範囲の濃度水準で存在する。

【００５７】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連
する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳
糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げら
れる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシ
ル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせの
ような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色
剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、
乳化剤および／または懸濁化剤と本活性化合物を組み合
わせることができる。

【００５８】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、
または水性プロピレングリコールのいずれか中の活性化
合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要で
あれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは８より高
いｐＨ）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。
これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性
液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適であ
る。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者
等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。

【００５９】更に、本発明の活性化合物を局所的に投与
することも可能であり、これは、標準製薬慣習により、
クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、パッチ剤、
軟膏剤等により行うことができる。

【００６０】ウシまたは家畜のようなヒト以外の動物へ
の投与には、本活性化合物は、動物の餌に入れて、また
は水薬組成物として経口的に投与することができる。

【００６１】また、本活性化合物は、小さな単膜リポソ
ーム、大きな単膜リポソーム及び多重膜リポソームのよ
うなリポソーム送達システムの形態で投与することもで
きる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミ
ンまたはホスファチジルコリンのような種々の燐脂質か
ら形成することができる。

【００６２】また、本活性化合物は、標的に向けられる
薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができ
る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリド
ン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタク
リルアミドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルト
アミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換さ
れたポリエチレンオキサイド−ポリリシンを挙げること
ができる。更には、本活性化合物は、薬物の制御放出を
達成するのに有用な生体分解可能ポリマーの系、例え
ば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリ
コール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクト
ン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリ
アセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアク
リレート類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロ
ックコポリマーに結合させることができる。

【一般的実施例手順】

【００６３】以下の実施例は、本発明を更に具体的に説
明する。本発明が、実施例の細部に制限されるものでは
ないことは、当然のことである。

【実施例】実施例１ ２´−アセトキシ−２−アルファ−フルオロ−１１，１
２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−
Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキ
ソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ
−１２，１１−［［１２−Ｎ−メチル−アミノカルボニ
ル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイ
シン

【化１１】

【００６４】１．５ｍＬのＤＭＦ中の１（１８ｍｇ、
０．０２１ミリモル）の溶液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ
（トルエン中の０．５Ｍ溶液４２μＬ、０．０２１ミリ
モル）の溶液を加えた。−７８℃で１５分攪拌後、５０
０μＬのＤＭＦ中のセレクトフルオル（商標）（８．２
ｍｇ、０．０２３ミリモル）の溶液を滴下した。−７８
℃で１０分攪拌後、新たなＫＨＭＳ（５０μＬ、０．０
２５ミリモル）を加えた。次いで、沃化メチル（１５μ
Ｌ、０．０６２ミリモル）を、１５分後に滴下した。溶
液をこの温度で１５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶
液および酢酸エチルの添加により反応を停止した。有機
層を、飽和ＮａＨＳＯ_３溶液および食塩水で洗浄した。
Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥および溶媒の除去により、１８
ｍｇの粗生成物を得、シリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけて（１０％ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）１２ｍ
ｇ（６４％）の標記化合物２；ＭＳ ｍ／ｅ ８８５（Ｍ
＋１）を得た。実施例２ ２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
［［１２−Ｎ−メチル−アミノカルボニル［４−［４−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン

【化１２】

【００６５】化合物２を、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、
２滴の水を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒の
蒸発により、１２ｍｇの標記化合物３；ＭＳ ８４３
（Ｍ＋１）を得た。実施例３ ２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
［［１２−Ｎ−エチル−アミノカルボニル［４−［４−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン

【００６６】実施例１および２の方法を用い、３に相当
する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で
定義されているが、ここで、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_３であ
る）；ＭＳ ｍ／ｅ ８５７（Ｍ＋１）を調製した。実施例４ ２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
［［１２−Ｎ−アリル−アミノカルボニル［４−［４−
（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン

【００６７】実施例１および２の方法を用い、３に相当
する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で
定義されているが、ここで、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２
である）；ＭＳ ｍ／ｅ ８６９（Ｍ＋１）を調製した。実施例５ ２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
［［１２−Ｎ−トランス−２−ブテニル−アミノカルボ
ニル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマ
イシン

【００６８】実施例１および２の方法を用い、３に相当
する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で
定義されているが、ここで、Ｒ^２はトランス−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ_３である）；ＭＳ ｍ／ｅ ８８３（Ｍ＋
１）を調製した。実施例６ ２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
［［１２−Ｎ−トランス−２−ペンテニル−アミノカル
ボニル［４−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］］−エリスロ
マイシン

【００６９】実施例１および２の方法を用い、３に相当
する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で
定義されているが、ここで、Ｒ^２はトランス−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３である）；ＭＳ ｍ／ｅ ８９７
（Ｍ＋１）を調製した。実施例７ ２−アルファ−フルオロ−１１，１２−ジデオキシ−３
−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキ
シ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
［［１２−Ｎ−ゼラニル−アミノカルボニル［４−［４
−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル］ブチル］イミノ］］−エリスロマイシン

【００７０】実施例１および２の方法を用い、３に相当
する化合物（一般式Ｉの化合物のその可変因子が上記で
定義されているが、ここで、Ｒ^２はトランス，トランス
−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝（Ｃ
Ｈ_３）ＣＨ_３である）；ＭＳｍ／ｅ ９６５（Ｍ＋１）
を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 33/02 １７１ Ａ６１Ｐ 33/02 １７１ (72)発明者 ウィリアム トーマス マクミラン アメリカ合衆国 46038 インディアナ州 フィッシャー市 タイドウォーター・ド ライブ 11665 Ｆターム(参考） 4C057 CC03 DD03 KK12 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA13 MA01 NA14 ZB35 ZB38

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式の化合物 【化１】 または薬学的に許容することのできるその塩、プロドラ
   ッグもしくは溶媒和物［ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
   またはＦであり；Ｙは、＝Ｏ、もしくは＝ＮＯＲ^５であ
   るか、またはＹは、−Ｈおよび−ＯＲ^５の両者、または
   −Ｈおよび−ＮＲ^５Ｒ^１０の両者を意味し；Ｒ^１、
   Ｒ^２、およびＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキ
   ル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニ
   ル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ _６アルキ
   ル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニ
   ル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_２−Ｃ_６アルキニ
   ル、（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ _６アルキル、
   （Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、およ
   び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルから
   選ばれ、ここで、前述の基の当該アルキル部分は、ハロ
   またはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより任意に置換されても良
   く、当該複素環部分は、４−から１０−員の複素環、
   （４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ま
   たは（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによ
   り任意に置換されても良く、更に、前述の基のそれぞれ
   のアリールおよび複素環部分ならびに任意の置換基は、
   １個から４個のＲ^７基により任意に置換されても良く；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケ
   ニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキ
   シ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ）
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ
   _２−Ｃ_５アルファ分枝鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロア
   ルキル、Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル、３から６員のＯ
   もしくはＳ含有複素環式基、またはフェニルから選ば
   れ、ここで、各Ｒ^４基は、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_６−
   Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、およびＣ_１−
   Ｃ_４アルキルから独立に選ばれる１個から３個の置換基
   で置換されても良く；Ｒ^５およびＲ^１０は、独立に、
   Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、４−
   から１０−員の複素環、（４−から１０−員の複素環）
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ
   _１−Ｃ_６アルキルから選ばれ、ここで、当該アリールお
   よび複素環式基は、１個から４個のＲ^７基により任意に
   置換されても良く；Ｒ^６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６
   アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、また
   は（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_３シリルであり；Ｒ^７は、独
   立に、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
   リフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキ
   シ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２
   −Ｃ_６アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、４−から１
   ０−員の複素環、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選ば
   れ；そして各Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ
   _６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、および４−から１
   ０−員の複素環から選ばれる］。
2. 【請求項２】 Ｙが＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^５であり、Ｒ^１
   が４−から１０−員の複素環により置換された（４−か
   ら１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^２
   がＣ_１−Ｃ_１０アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルケニル
   であり、Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^４がエチ
   ルであり、Ｒ^５がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ
   ^６がＨである、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 下記一般式の請求項１の化合物 【化２】 または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、
   Ｙは、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ^５であり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ
   _１０アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１０アルケニルであり；そ
   してＲ^６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ベン
   ジル、ベンジルオキシカルボニル、または（Ｃ_１−Ｃ_６
   アルキル）_３シリルである］。
4. 【請求項４】 Ｙが＝Ｏであり、そしてＲ^６がＨであ
   る、請求項３の化合物。
5. 【請求項５】 Ｙが＝ＮＯＲ^５であり、そしてＲ^６がＨ
   である、請求項３の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２が、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２
   ＣＨ＝ＣＨ_２、トランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、ト
   ランス−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、またはトラン
   ス−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝
   （ＣＨ_３）ＣＨ _３である、請求項４の化合物。
7. 【請求項７】 一般式Ｉの化合物 【化３】 または薬学的に許容することのできるその塩、プロドラ
   ッグもしくは溶媒和物［ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
   またはＦであり；Ｙは、＝Ｏ、もしくは＝ＮＯＲ^５であ
   るか、またはＹは、−Ｈおよび−ＯＲ^５の両者、または
   −Ｈおよび−ＮＲ^５Ｒ^１０の両者を意味し；Ｒ^１、
   Ｒ^２、およびＲ^３は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキ
   ル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニ
   ル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ _６アルキ
   ル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニ
   ル、（４−から１０−員の複素環）Ｃ_２−Ｃ_６アルキニ
   ル、（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ _６アルキル、
   （Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、およ
   び（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルから
   選ばれ、ここで、前述の基の当該アルキル部分は、ハロ
   またはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより任意に置換されても良
   く、当該複素環部分は、４−から１０−員の複素環、
   （４−から１０−員の複素環）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ま
   たは（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによ
   り任意に置換されても良く、更に、前述の基のそれぞれ
   のアリールおよび複素環部分ならびに任意の置換基は、
   １個から４個のＲ^７基により任意に置換されても良く；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケ
   ニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキ
   シ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ）
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルキル）Ｃ
   _２−Ｃ_５アルファ分枝鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロア
   ルキル、Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニル、３から６員のＯ
   もしくはＳ含有複素環式基、またはフェニルから選ば
   れ、ここで、各Ｒ^４基は、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ_６−
   Ｃ_１０アリール）Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、およびＣ_１−
   Ｃ_４アルキルから独立に選ばれる１個から３個の置換基
   で置換されても良く；Ｒ^５およびＲ^１０は、独立に、
   Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、４−
   から１０−員の複素環、（４−から１０−員の複素環）
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび（Ｃ_６−Ｃ_１０アリール）Ｃ
   _１−Ｃ_６アルキルから選ばれ、ここで、当該アリールお
   よび複素環式基は、１個から４個のＲ^７基により任意に
   置換されても良く；Ｒ^６は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６
   アルキル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、また
   は（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_３シリルであり；Ｒ^７は、独
   立に、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
   リフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ
   （Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキ
   シ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２
   −Ｃ_６アルキニル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、４−から１
   ０−員の複素環、およびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選ば
   れ；そして各Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ
   _６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、および４−から１
   ０−員の複素環から選ばれる］の調製法であって、下記
   一般式の化合物 【化４】 ［ここで、Ｐは、保護基である］を脱保護することを含
   む、前記方法。
8. 【請求項８】 更に、一般式ＩＩの化合物が、下記一般
   式の化合物 【化５】 を強塩基および一般式Ｒ^２−Ｌの化合物（ここで、Ｌ
   は、離脱基である）で処理することにより調製される、
   請求項７の方法。
9. 【請求項９】 哺乳類、魚類または鳥類における細菌感
   染症または原虫類感染症の治療のための医薬組成物であ
   って、治療上効果的な量の請求項１の化合物または薬学
   的に許容することのできるその塩、プロドラッグ、もし
   くは溶媒和物、および薬学的に許容することのできる担
   体を含む、前記医薬組成物。
10. 【請求項１０】 哺乳類、魚類または鳥類における細菌
    感染症または原虫類感染症を治療する方法であって、当
    該哺乳類、魚類または鳥類に治療上効果的な量の請求項
    １の化合物または薬学的に許容することのできるその
    塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を投与することを
    含む、前記方法。