JP3839246B2 - 新規マクロライド - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規マクロライド誘導体、それらを含む医薬組成物、及び例えば、哺乳類、魚類、及び鳥類における細菌又は原生生物感染の治療又は予防におけるそれらの使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
マクロライド抗生物質は、哺乳類、魚類、及び鳥類における細菌又は原生生物感染の治療において用いることができ、例えば、エリスロマイシンＡの種々の誘導体、例えばアジスロマイシン（これは、市販されており、また、ＵＳＰ４，４７４，７６８及びＵＳＰ４，５１７，３５９の各明細書に記載されているので、詳細についてはそれらの明細書を参照されたい）を挙げることができる。別のマクロライドは、例えば、以下の文献中に開示されているのでそれらを参照されたい：ＵＳ仮出願第６０／０４９３４８号（１９９７年６月１１日出願；Ｂｒｉａｎ Ｓ．Ｂｒｏｎｋ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ａ．Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｔａｋｕｓｈｉ Ｋａｎｅｋｏ，Ｂｉｎｇｗｅｉ Ｖ．Ｙａｎｇ，Ｅ．Ａ．Ｇｌａｚｅｒ，ａｎｄＨｅｎｇｍｉａｏ Ｃｈｅｎｇ）；ＵＳ仮出願第６０／０４９３４８号（１９９７年６月１１日出願；Ｂｒｉａｎ Ｓ．Ｂｒｏｎｋ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ａ．Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｔａｋｕｓｈｉ Ｋａｎｅｋｏ，Ｂｉｎｇｗｅｉ Ｖ．Ｙａｎｇ，Ｅ．Ａ．Ｇｌａｚｅｒ，ａｎｄ Ｈｅｎｇｍｉａｏ Ｃｈｅｎｇ）；ＷＯ９８／０１５７１（Ｐｅｔｅｒ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｌｅａｄｌａｙ，Ｊａｍｅｓ Ｓｔａｕｎｔｏｎ，Ｊｅｓｕｓ Ｃｏｒｔｅｓ，ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｐａｃｅｙ）；ＷＯ９８／０１５４６（Ｐｅｔｅｒ ＦｒａｎｃｉｓＬｅａｄｌａｙ，Ｊａｍｅｓ Ｓｔａｕｎｔｏｎ，ａｎｄ Ｊｅｓｕｓ Ｃｏｒｔｅｓ）；ＵＳ仮出願第６０／０７０３４３号（１９９８年１月２日出願；Ｊｏｈｎ Ｐ．Ｄｉｒｌａｍ）；ＵＳ仮出願第６０／０９７０７５号（１９９８年８月１９日出願；Ｈｅｎｇｍｉａｏ Ｃｈｅｎｇ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ａ．Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｃａｒｌ Ｂ．Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｐｅｔｅｒ Ｂｅｒｔｉｎａｔｏ Ｊａｓｏｎ Ｋ．Ｄｕｔｒａ，Ｂｒｉａｎ Ｓ．Ｂｒｏｎｋ）；及びＷＯ９８／０９９７８。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（１）：
【化１７】
［式中、Ｘは、−ＣＨ2ＮＲ７−基又は−ＮＲ7ＣＨＲ6−基｛ここで、それぞれの前記Ｘ基の最初のダッシュ「−」はＹに結合しており、そしてそれぞれの前記Ｘ基の最後のダッシュ「−」は、８位の炭素原子に結合している｝であり；Ｙは、−ＣＨ（ＣＨ3）−基であるか；又はＸとＹとＲ3とが、一緒になって、式（ａ）：
【化１８】
で表される部分を形成することができ；Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−基、−ＣＨ（−ＯＲ8）−基、及び式（ｂ）：
【化１９】
で表される部分からなる群から選択した基であり；Ｒ1は、水素原子又はヒドロキシ保護基であり；Ｒ2は、−ＯＲ13基であるか；又はＲ2とＲ3とが、一緒になって、式（ｃ）：
【化２０】
で表される部分を形成するか；あるいは、Ｘが−ＮＲ7ＣＨＲ6−基である場合は、Ｒ2とＲ6とが、一緒になって、式（ｄ）：
【化２１】
で表される部分を形成することができ；Ｒ3は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15基であるか、あるいはＲ3とＸとＹとが一緒になって式（ａ）で表される部分を形成するか、又はＲ3とＲ2とが一緒になって式（ｃ）で表される部分を形成し；Ｒ4は、−ＯＲ14基であり；Ｒ5は、α−分枝鎖状Ｃ2−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8アルコキシアルキル基、若しくはＣ2−Ｃ8アルキルチオアルキル基（場合によりヒドロキシ基少なくとも１個で置換されていることがある）；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル基に結合するＣ2アルキル基；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル基に結合するα−分枝鎖状Ｃ3−Ｃ5アルキル基；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基（場合により、メチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、及びＣ1−Ｃ4アルキル基からなる群から選択した部分少なくとも１個で置換されていることがある）；又は酸素原子若しくはイオウ原子少なくとも１個を含有し、場合によりＣ1−Ｃ4アルキル基又はハロゲン原子１個以上で置換されていることがあり、３〜６員で、そして飽和、又は完全不飽和若しくは部分不飽和の複素環式環基であり；Ｒ6は、水素原子であるか、又は、Ｘが−ＮＲ7ＣＨＲ6−基である場合は、Ｒ6とＲ2とが一緒になって式（ｄ）で表される部分を形成することができ；Ｒ7は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から選択した基であり、ここで、前記Ｒ7基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びアルキニル部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ8は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ17基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から選択した基であり、ここで、前記Ｒ8基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、及びヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ10は、ヒドロキシ基であり；Ｒ9は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、シアノ基、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）nＲ11基、−ＣＨ2ＯＲ11基、−ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ8アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から選択した基であり、ここで、前記Ｒ9基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、及びヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ11及びＲ12は、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基、及びＣ2−Ｃ10アルキニル基からなる群から独立して選択した基であり、ここで、前記Ｒ11基及びＲ12基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びアルキニル部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ13は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、−Ｒ16（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−Ｒ16（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から選択した基であり、ここで、前記Ｒ13基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、及びヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ14は、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から独立して選択した基であり、ここで、前記Ｒ1 ４基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、及びヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から選択した基であり、ここで、前記Ｒ15基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びアルキニル部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6アルケニル基、及びＣ3−Ｃ6アルキニル基からなる群から選択した基であり、ここで、前記Ｒ16基の前記アルキル部分、アルケニル部分、及びアルキニル部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で置換されていることがあり、また、それぞれの前記Ｒ16基の炭素原子少なくとも１個は、場合により、酸素原子、Ｎ（Ｒ15）基、及びイオウ原子からなる群から独立して選択した原子又は部分１〜３個で置き換わっていることができ；Ｒ17及びＲ18は、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から独立して選択した基であり、ここで、前記Ｒ17基及びＲ18基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、及びヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で置換されていることがあり；ｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数を意味し；ｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数を意味する］で表される新規化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、又はそれらのプロドラッグに関する。
【０００４】
式（１）で表される好ましい化合物においては、Ｘが−ＣＨ2ＮＲ7−基又は−ＮＲ7ＣＨＲ6−基であり、Ｚが式（ｂ）で表される部分であり、Ｒ2がＯＨ基であり、Ｒ3が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15基であり、Ｒ4がＯＨ基であり、そしてＲ6が水素原子である。
【０００５】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、Ｘが−ＮＲ7ＣＨＲ6−基であり、Ｚが式（ｂ）で表される部分であり、Ｒ2とＲ6とが一緒になって式（ｄ）で表される部分を形成し、Ｒ3が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15基であり、Ｒ4がＯＨ基であり、そしてＲ7がＣＨ3基である。
【０００６】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、ＸとＹとＲ3とが一緒になって、式（ａ）で表される部分を形成し、Ｚが式（ｂ）で表される部分であり、Ｒ2がＯＨ基であり、そしてＲ4がＯＨ基である。
【０００７】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、Ｘが−ＣＨ2ＮＲ7−基又は−ＮＲ7ＣＨＲ6−基であり、Ｚが式（ｂ）で表される部分であり、Ｒ2とＲ3とが一緒になって式（ｃ）で表される部分を形成し、そしてＲ4がＯＨ基である。
【０００８】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、ＸとＹとＲ3とが一緒になって、式（ａ）で表される部分を形成し、Ｚが−ＣＨ（ＯＲ8）−基であり、Ｒ2が−ＯＲ13基であり、そしてＲ4がＯＲ15基である。
【０００９】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、ＸとＹとＲ3とが一緒になって、式（ａ）で表される部分を形成し、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−基であり、Ｒ2が−ＯＲ13基であり、そしてＲ4がＯＲ15基である。式（１）で表されるより好ましい化合物においては、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ5がエチル基であり、Ｒ15が水素原子又はメチル基であり、そしてＲ13が式（ｅ）：
【化２２】
式（ｆ）：
【化２３】
又は式（ｇ）：
【化２４】
［それぞれの式中、Ｒ19は、Ｃ6−Ｃ10アリール基又は５〜１０員のヘテロアリール基であり、前記Ｒ19基のアリール部分及びヘテロアリール部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のへテロアリール基からなる群から選択した置換基１〜３個で置換されていることがある］で表される部分である。式（１）で表される更により好ましい化合物においては、Ｒ19が、フェニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、及び４−ピリジル基からなる群から選択した基である。
【００１０】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、Ｒ5が、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メチルチオエチル基、及びフリル基からなる群から選択した基である。
【００１１】
更に、本発明は、式（２）：
【化２５】
［式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ７、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ15は、本明細書中に規定されている意味である］で表される化合物の製造方法であって、式（ｆ）：
【化２６】
で表される化合物とグリニャール試薬とを、式（２）で表される化合物の形成に充分な時間及び温度で接触させることを含む、前記製造方法に関する。
【００１２】
更に、本発明は、式（４）：
【化２７】
［式中、Ｒ5、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ15は、本明細書中に規定されている意味である］で表される化合物の製造方法であって、式（ｈ）：
【化２８】
で表される化合物とアミン酸化試薬とを、式（４）で表される化合物の形成に充分な時間及び温度で接触させることを含む、前記製造方法に関する。この発明の好ましい態様においては、前記アミン酸化試薬が、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ヨウ素、又は臭素からなる群から選択した試薬である。
【００１３】
更に、本発明は、式（５）：
【化２９】
［式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ9、及びＲ10は、本明細書中に規定されている意味である］で表される化合物の製造方法であって、式（ｉ）：
【化３０】
で表される化合物とグリニャール試薬又は塩基とを、式（５）で表される化合物の形成に充分な時間及び温度で接触させることを含む、前記製造方法に関する。好ましい方法では、前記グリニャール試薬が、ベンジルマグネシウムクロライドである。別の好ましい態様では、前記塩基が、イソプロピルシクロヘキシルアミノマグネシウムクロライドである。
【００１４】
更に、本発明は、式（７）：
【化３１】
［式中、Ｒ2及びＲ5は、本明細書中に規定されている意味である］で表される化合物の製造方法であって、式（５）：
【化３２】
［式中、Ｒ9及びＲ10は、本明細書中に規定されている意味である］で表される化合物と酸性条件とを、式（７）で表される化合物の形成に充分な時間及び温度で接触させることを含む、前記製造方法に関する。
【００１５】
式（１）で表される化合物又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、あるいはそれらのプロドラッグ、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物に関する。
更に本発明は、細菌又は原生生物感染の治療が必要な哺乳類、魚類、又は鳥類に、治療有効量の式（１）で表される化合物又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、あるいはそれらのプロドラッグを投与することを含む、哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌又は原生生物感染の治療方法に用いることができる。
【００１６】
【定義】
本明細書において、特に断らない限り、用語「感染」は、哺乳類、魚類、又は鳥類において発生する細菌感染及び原生生物感染、並びに抗生物質（例えば、本発明の化合物）を投与することによって治療又は予防することができる細菌感染及び原生生物感染に関連する障害を含む。前記細菌感染及び原生生物感染、並びに前記感染に関連する障害としては、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、又はペプトストレプトコッカス種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染が関連する肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ｃ群及びＧ群、クロストリジウム・ジプテリアエ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、又はアクチノバチルス・ヘモリチクム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）の感染が関連する咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジュネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関連する気道感染；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陽性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）［例えば、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）及びスタフィロコッカス・ヘモリチカ（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）］、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカスＣ〜Ｆ群（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃａｌ ｇｒｏｕｐｓ Ｃ−Ｆ）［マイニュート−コロニー・ストレプトコッカス（ｍｉｎｕｔｅ−ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃｉ）］、緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａｎｓ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、又はバルトネラ・ヘンセラエ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）の感染が関連する単純な皮膚及び軟組織感染、膿瘍及び骨髄炎、並びに産じょく熱；スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染が関連する単純急性尿路感染；尿道炎及び子宮頸炎；並びにトラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラスマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、又は淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）の感染が関連する性感染病；黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染が関連する毒素疾患（食中毒及びトキシックショック症候群）又はストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ａ、Ｂ、及びＣ群の感染が関連する毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の感染が関連する潰瘍；回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）の感染が関連する全身性発熱症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）の感染が関連するライム病；トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎双球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｆｕｅｎｚａｅ）、又はリステリア種（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）の感染が関連する結膜炎、角膜炎、及び涙のう炎；鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）又はマイコバクテリウム・イントラセルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）の感染が関連する播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）疾患；キャンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）の感染が関連する胃腸炎；クリプトスポリジウム種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）の感染が関連する腸内原生生物（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｒｏｔｏｚｏａ）；緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａｎｓ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の感染が関連する歯性感染；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）の感染が関連する持続性咳；ウェルチ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）又はバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）の感染が関連するガス壊疸；並びにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関連するアテローム性動脈硬化症を含む。
【００１７】
動物において治療又は予防することのできる細菌感染及び原生生物感染、並びにそれらの感染に関連する障害としては、例えばパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍ．；Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ；Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラスマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓ）、又はボルデテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）の感染が関連する牛（ｂｏｖｉｎｅ）の呼吸性疾患；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又は原生生物（例えば、コクシジウム及びクリプトスポリジウム）の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の腸疾患；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐ．ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染が関連する乳牛（ｄａｉｒｙ ｃｏｗ）の乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロプニュモニアエ（Ａ．ｐｌｅｕｒｏ．；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、又はマイコプラスマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）の感染が関連する豚の呼吸性疾患；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ローソニア・イントラセルラリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、又はセルプリナ・ヒオジシンテリアエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ ｈｙｏｄｙｓｉｎｔｅｒｉａｅ）の感染が関連する豚の腸疾患；フゾバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の趾間腐乱；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の子宮炎；壊死杆菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）又はバクテロイデス・ノドサス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｎｏｄｏｓｕｓ）の感染が関連する、牛（ｃｏｗ）の毛で覆われたこぶ（ｈａｉｒｙ ｗａｒｔ）；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｂｏｖｉｓ）の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の急性カタル性結膜炎；原生生物［例えば、早生胞子虫（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ）］の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の未成熟流産；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関連する、イヌ又はネコにおける尿路感染；表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．）、又はパスツレラ・ムルトシダ（ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の感染が関連する、イヌ及びネコにおける皮膚又は軟組織感染；並びにアルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｐ．）、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、又はプレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）の感染が関連する、イヌ又はネコにおける歯科的又は口内感染を挙げることができる。本発明の方法に従って治療又は予防することのできる他の細菌感染及び原生生物感染、並びにそれらの感染が関連する障害は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら，“Ｔｈｅ Ｓａｎｆｏｒｄ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”第２６版，（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｃ．，１９９６）を参照されたい。
【００１８】
本明細書において、用語「治療」は、特に断らない限り、治療及び予防を含む。
本明細書において、「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、特に断らない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を含む。好ましいハロゲン原子の群は、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子である。
【００１９】
本明細書において、「アルキル基」は、特に断らない限り、直鎖状、環状、若しくは分枝状の部分、又は前記の部分の組合せを有する一価の飽和炭化水素基を含む。アルキル基は、二重又は三重結合を１又は２個含有することができる。シクロアルキル基は、炭素原子を少なくとも３個含有することを理解されたい。
【００２０】
本明細書において、用語「アルカノイル基」は、特に断らない限り、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基（ここで、アルキル基は、前記の意味である）を含む。
本明細書において、用語「アラルキル基」は、特に断らない限り、アルキル基で置換されたアリール基、又はアリール基によって置換されたアルキル基を含む。
本明細書において、「アリール基」は、特に断らない限り、芳香族系炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導された有機基（例えばフェニル基又はナフチル基）を含む。
【００２１】
本明細書において、「Ａｃ」は、特に断らない限り、アセチル基を表す。
本明細書において、「Ｍｅ」は、特に断らない限り、メチル基を表す。
本明細書において、「Ｅｔ」は、特に断らない限り、エチル基を表す。
本明細書において、用語「ヘテロアリール基」は、特に断らない限り、炭素原子少なくとも１個が酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子からなる群から選択した原子で置き換わっているアリール基を意味する。
【００２２】
本明細書において、「複素環式環基」及び「複素環」は、特に断らない限り、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子からそれぞれ選択したヘテロ原子１個以上を含有する、芳香族系又は非芳香族系の複素環式環基を含む。非芳香族系複素環式環基には、それらの環系中に原子３個だけを有するものが含まれるが、芳香族系複素環式環基（例えばヘテロアリール基）には、それらの環系中に少なくとも原子５個を有する必要がある。複素環式環基には、ベンゾ縮合環系、及びオキソ部分１個又はそれ以上で置換された環系が含まれる。４員の複素環式環基は、例えば、アゼチジニル基（アゼチジンから誘導される）である。５員の複素環式環基は、例えば、チアゾリル基であり、そして１０員の複素環式環基は、例えば、キノリニル基である。非芳香族系複素環式環基は、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、チオキサニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ホモピペリジニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサゼピニル基、ジアゼピニル基、チアゼピニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、インドリニル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピラゾリニル基、ジチアニル基、ジチオラニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロフラニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基、３Ｈ−インドリル基、及びキノリジニル基である。芳香族系複素環式環基は、例えば、ピリジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、シンノリニル基、インダゾリル基、インドリジニル基、フタラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、イソインドリル基、プテリジニル基、プリニル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、及びフロピリジニル基である。前記で挙げた化合物から誘導されるものとしての前記の基は、その結合が可能であるならば、Ｃ−結合又はＮ−結合であることができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル基（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル基（Ｃ−結合）であることができる。
【００２３】
本明細書において、「薬剤学的に許容することのできる塩」は、特に断らない限り、本発明の化合物中に存在することのできる酸性基又は塩基性基の塩を含む。本質的に塩基性な本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸によって、多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を形成するのに用いることのできる酸は、無毒の酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、以下に限定されずに、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。塩基性部分（例えば、アミノ基）を有する本発明の化合物は、前記の酸に加えて、種々のアミノ酸とも、薬剤学的に許容することのできる塩を形成することができる。
【００２４】
本質的に酸性な本発明の化合物は、多様な薬理学的に許容することのできるカチオンと、塩基塩を形成することができる。前記の塩としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩を挙げることができる。
本明細書に記載の化学構造式において、波線は、その波線が炭素原子に結合する場合に、その波線が結合しているキラル中心における立体配置がＲ又はＳ配置であることを表す。
本発明の化合物は、不整中心を有し、従って、種々のエナンチオマー形態及びジアステレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物に関し、また、本発明は、それらを使用する又は含有することのできる全ての医薬組成物及び治療方法に関する。また、式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在することもできる。本発明は、前記互変異性体及びそれらの混合物の全ての使用に関する。
【００２５】
また、本発明は、実際は、原子１個以上が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原子量及び質量数を有する原子によって置き換わっていることを除けば式（１）で表される化合物と同じである同位体標識化合物にも関する。本発明の化合物に含まれることのできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを挙げることができる。同位体で標識された式（１）で表される化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、及びそれらのプロドラッグは、本発明に含まれるものとする。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体（例えば、3Ｈ及び14Ｃ）を含むもの〕は、薬剤及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム（すなわち、2Ｈ）による置換は、代謝安定性がより大きくなるという或る治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少）を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に置き換えることによって、本明細書に記載の方法を実施することにより調製することができる。
【００２６】
また、本発明は、式（１）で表される化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、及び式（１）で表される化合物のプロドラッグを投与することを含む細菌又は原生生物感染の治療方法に関する。アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、容易にプロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、又はアミノ酸残基２個以上（例えば、２、３、又は４）のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、式（１）で表される化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボン酸基に、共有結合している化合物を含む。前記アミノ酸残基としては、以下に限定されずに、通常３文字の記号で表される天然のアミノ酸２０種、並びに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを挙げることができる。
【００２７】
また、本発明は、別のタイプのプロドラッグにも関する。例えば、遊離カルボキシ基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導することができる。アミド及びエステル部分としては、以下に限定されずに、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を挙げることができる。遊離ヒドロキシ基は、以下に限定されずに、Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｒ．Ｂｏｎｇ，Ｂ．Ｈ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９：１１５（１９９６）に記載のとおり、例えば、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて誘導することができる。ヒドロキシ基又はアミノ基のカルバメートプロドラッグ（例えば、カーボネートプロドラッグ及びヒドロキシ基の硫酸エステル）も本発明の範囲に含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルエステル及び（アシルオキシ）エチルエステルとしての誘導（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）｛ここで、前記アシル基は、場合により、以下に限定されずに、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基などの基で置換されていることのあるアルキルエステルであることができるか、又は前記アシル基は、前記のとおり、アミノ酸エステルである｝も、本発明の範囲に含まれる。このタイプのプロドラッグは、Ｒ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９：１０（１９９６）に記載されている。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明は、新規マクロライド化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）、魚類、及び鳥類における細菌及び原生生物感染の治療又は予防方法、並びに、別の疾患及び状態、例えば、以下に限定されずに、癌、アテローム性動脈硬化症、及び胃運動性障害の治療又は予防方法にも関する。
【００２９】
式（２）で表される具体的な本発明の化合物を、表１に示す。
【化３３】
【００３０】
【表１】
【００３１】
表１に記載のマススペクトル（ＭＳ）及び収率の情報は、後出の実施例に記載のとおりに調製される化合物２（ａ）〜２（ｎ）に関するものである。式（２）で表される化合物は、反応工程式１に示す方法に従って調製することができる。
【００３２】
反応工程式１
【化３４】
【００３３】
反応工程式１に従って、式（２）で表される化合物を、式（ｅ）で表される化合物から調製することができる。この合成は、ＵＳＰ４，４７４，７６８及び４，５１７，３５９に記載されているので、参照されたい。この方法に従って、式（ｅ）で表される化合物から、式（ｆ）で表されるカーボネート化合物を、当業者に公知の合成条件を用いて調製する。好ましい条件は、溶媒（例えば、酢酸エチレン）中で、炭酸エチレン及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用することを含む。次に、式（ｆ）で表されるカーボネートをグリニャール試薬と反応させることによって、式（２）で表される化合物を得る。
【００３４】
本発明の別の化合物は、式（３）で表される化合物であり、その具体的な例を表２に示す。
【化３５】
【００３５】
【表２】
【００３６】
前記と同様に、表２に記載のＭＳ及び収率の情報は、後出の実施例に記載のとおりに調製される化合物３（ａ）〜３（ｍ）に関するものである。式（３）で表される化合物は、反応工程式２に示す方法に従って調製することができる。
【００３７】
反応工程式２
【化３６】
【００３８】
反応工程式２に従って、式（３）で表される化合物を、式（ｇ）で表される化合物から容易に調製することができる。式（ｇ）で表される化合物は、反応工程式１に従って調製することができる。具体的には、液体アミン中に式（ｇ）で表される化合物を溶解し、続いて、得られた混合物を、充分な時間及び充分な温度で（例えば、室温で約２日間）攪拌することによって、式（３）で表される化合物を調製することができる。あるいは、式（ｇ）で表される化合物と液体又は固体のアミンとを溶媒中に溶解し、次に、これを、充分な時間及び充分な温度で攪拌することによって式（３）で表される化合物を得ることができる。
【００３９】
更に別の本発明の化合物は、式（４）で表される化合物であり、その具体的な例を表３に示す。
【化３７】
【００４０】
【表３】
【００４１】
表３に記載のＭＳ及び収率の情報は、後出の実施例に記載のとおりに調製される化合物４（ａ）〜４（ｂ）に関するものである。式（４）で表される化合物は、反応工程式３に示す方法に従って調製することができる。
【００４２】
反応工程式３
【化３８】
【００４３】
反応工程式３に従って、式（４）で表される化合物を、式（ｈ）で表される化合物から調製することができる。式（ｈ）で表される化合物は、反応工程式１の方法に従って調製することができる。具体的には、適当な溶媒〔例えば、以下に限定されずに、酢酸エチル、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕中で、式（ｈ）で表される化合物をアミン酸化剤と反応させることによって式（４）で表される化合物を調製することができる。適当なアミン酸化剤としては、以下に限定されずに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、ヨウ素、及び臭素を挙げることができる。
本発明の化合物の別の例、及びそれらの好ましい合成方法は、後出の実施例において提供する。
【００４４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがあり、そしてそれらのジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー法又は分別結晶法によって、それらの個々のジアステレオマーに分けることができる。エナンチオマーの分割は、適当な光学活性な化合物（例えば、アルコール）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分割し、そして個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって実施することができる。前記異性体の全て（ジアステレオマー混合物及び純粋エナンチオマーを含む）は、本発明の一部とみなす。
【００４５】
本質的に塩基性である本発明の化合物（すなわち、式（１）で表される化合物）は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することのできるものでなければならないが、実際的には、最初に、反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩として本発明の化合物を単離し、次にアルカリ性試薬で処理することにより前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変換して戻し、続いてその遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中で、前記塩基性化合物を、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製される。前記溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩が容易に得られる。また、有機溶媒中の前記遊離塩基の溶液に、適当な鉱酸又は有機酸を加えることによって、所望の酸塩を沈殿させることもできる。
【００４６】
本質的に酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンによって、塩基塩を形成することができる。前記の塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特に、ナトリウム及びカリウムの塩を挙げることができる。これらの塩は、全て従来の技術によって調製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、本発明の酸性化合物と一緒になって、無毒の塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒の塩基塩としては、前記の薬理学的に許容することのできるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムから誘導される塩を挙げることができる。それらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で処理し、次に、得られた溶液を、蒸発乾固（好ましくは減圧下で）することにより、容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させることによってそれらを調製することもできる。いずれの場合でも、反応の完了及び所望する最終生成物の最大収量を保証するために、試薬の化学量論的量で使用することが好ましい。
【００４７】
病原体である細菌及び原生生物に対する本発明の化合物の活性は、ヒト（アッセイ１）病原体の規定の株又は動物（アッセイ２及び３）病原体の規定の株の生長を阻害するその化合物の能力によって表される。
【００４８】
【アッセイ１】
以下に記載のアッセイ１は、従来の方法論及び解釈基準を用いており、マクロライド耐性の規定された機構を回避する化合物をもたらすことのできる化学的変形に関する指令を提供することを意図している。アッセイ１における細菌菌株のパネルは、多様な（特徴付けされてきたマクロライド耐性機構の代表を含む）標的病原体の種を含むように構成されている。このパネルを用いると、薬効、活性のスペクトル、及び耐性機構を防ぐのに必要なことがある構造的要素若しくは変形に関して、化学的構造と活性との関係を決定することができる。スクリーニングパネルを含む細菌病原体を、以下の表４に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株及びそれから派生したマクロライド耐性株のいずれを使用しても、前記耐性機構を回避する化合物の能力のより正確な評価を提供することができる。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ／ｅｒｍＣと表示される遺伝子を含む菌株は、Ｅｒｍメチラーゼによる２３Ｓ−ｒＲＮＡ分子の変形（メチル化）（これは、一般的に、３種の構造クラス全ての結合を妨害する）のせいで、マクロライド、リンコサミド、及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対して耐性がある。マクロライド流出の２つのタイプが記載されている。ｍｓｒＡは、マクロライド及びストレプトグラミンの進入を妨げるスタフィロコッカス内の流出系の成分をコードしており、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライドだけを流出すると考えられている膜貫通（トランスメンブラン）タンパク質をコードしている。マクロライド抗生物質の不活化は、２’−ヒドロキシルのホスホリル化（ｍｐｈ）、又は大環状ラクトンの開裂（エステラーゼ）によって、発生し、そして媒介されることができる。前記の菌株は、通常のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術及び／又は耐性決定子の配列分析を用いて特徴づけることができる。この用途でのＰＣＲ技術の使用は、Ｊ．Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅら，“Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ Ｂｙ ＰＣＲ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４０（１１），２５６２−２５６６（１９９６）中に記載されている。前記抗細菌アッセイは、マイクロタイタートレイ中で実施し、そして、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）により発行されたガイドライン「Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｓｋ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ−Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ」［最小阻害濃度（ＭＩＣ）を使用して菌株を比較する］に従って判断する。ａｃｒＡＢ又はａｃｒＡＢ類似は、その菌株において、内因性マルチドラッグ流出ポンプ（ｉｎｔｒｉｎｓｉａ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐ）が存在することを表す。化合物は、ストック溶液として、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解しておく。
【００４９】
【表４】
【００５０】
以下に記載のアッセイ２は、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）に対する活性を試験するのに利用し、アッセイ３は、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）に対する活性を試験するのに利用する。
【００５１】
【アッセイ２】
このアッセイは、マイクロリットルフォーマットでの液体希釈法に基づく。パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）（５９Ａ０６７菌株）の単一コロニーを、ブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロス（５ｍＬ）の中に接種する。供試化合物１ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１２５ｍＬの中に溶解することにより、供試化合物を調製する。接種していないＢＨＩブロスを用いて、供試化合物の希釈液を調製する。供試化合物は、２個ずつの希釈液シリーズによる２００ｍｇ／ｍＬ〜０．０９８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で使用する。パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）を接種したＢＨＩを、接種していないＢＨＩブロスで希釈して、２００μｌ当たり１０4細胞の懸濁液を作る。このＢＨＩ細胞懸濁液を、それぞれ、各供試化合物の希釈液シリーズと混合し、３７℃で１８時間インキュベートする。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、その化合物がパスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種していないコントロールと比較することによって決定する）である。
【００５２】
【アッセイ３】
このアッセイは、スティアーズレプリケーター（Ｓｔｅｅｒｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ）を用いる寒天希釈法に基づく。寒天プレートから単離したコロニー２〜５個を、ＢＨＩブロスの中に接種し、振盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃で一晩インキュベートする。翌朝、充分に成長したパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）の予備培養物３００ｍＬを、新鮮なＢＨＩブロス３ｍＬ中に接種し、そして振盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベートする。供試化合物を適当な量でエタノール中に溶解し、そして２個ずつの希釈液シリーズを調製する。前記希釈液シリーズの各希釈液２ｍＬを、溶融ＢＨＩ寒天１８ｍＬと混合し、そして凝固させる。接種したパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物が０．５マックファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準密度に達したところで、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物約５ｍＬを、スティアーズレプリケーターを用いて、種々の濃度の供試化合物を含むＢＨＩ寒天プレート上に接種し、そして３７℃で１８時間インキュベートする。供試化合物の最初の濃度は１００〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。ＭＩＣは、その化合物が、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種していないコントロールと比較することによって決定する）である。
【００５３】
本発明の化合物のイン・ビボ活性は、当業者に周知の通常の動物保護実験（通常は、げっ歯類において行われる）によって決定することができる。
マウスを、それらが到着した時に各カゴに（カゴ当たり１０匹ずつ）割り当て、そして使用前に最小でも４８時間馴化させる。動物に、３×１０3ＣＦＵ／ｍＬの細菌懸濁液〔パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）５９Ａ００６菌株）０．５ｍＬを腹腔内接種する。それぞれの実験では、チャレンジ投与量の０．１倍で感染させた群の１群、及びチャレンジ投与量の１倍で感染させた群の２群を含む、少なくとも３群の医薬処理していないコントロール群を有し；また、チャレンジ投与量の１０倍で感染させた群の１群を使用することもできる。特に反復注射器［例えば、Ｃｏｒｎｗａｌｌ（商品名）注射器］を使用してチャレンジ投与を行う場合には、一般的に、当該実験における全てのマウスを、約３０分〜約９０分間でチャレンジすることができる。チャレンジを開始してから３０分後に、最初の化合物治療を行う。３０分間の終了時点で全ての動物がチャレンジされないようであれば、化合物投与を開始するために第２の人員が必要になることがある。投与経路は、皮下投与又は経口投与である。経口投与は、摂食針によって実施し、そして皮下投与は、首の後のたるんだ皮膚中に投与する。いずれの場合でも、マウス１体当たり０．２ｍＬの体積を使用する。チャレンジ後、３０分、４時間、及び２４時間の時点で、化合物を投与する。動物を毎日観察し、そして各群における生存数を記録する。チャレンジ後、パスツレラ・ムルトシダモデルの監視を９６時間（４日間）続ける。
ＰＤ50は、薬剤治療をしなければ致死してしまう細菌感染による死亡から群内のマウスを、５０％保護する供試化合物投与量に関して計算した投与量である。
【００５４】
本発明の化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、及びそれらのプロドラッグ（本明細書において、「本発明の活性化合物」とも称する）は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体と組み合わせて、単回又は複数回投与量で投与することができる。適当な薬剤学的に許容することのできる担体としては、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液、及び種々の有機溶媒を挙げることができる。本発明の活性化合物と組み合わせることによって製剤化される医薬組成物は、すなわち、種々の投与形態（例えば、以下に限定されずに、錠剤、粉剤、ロゼンジ、シロップ、及び注射溶液）で、容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、所望により、更なる成分、例えば、以下に限定されずに、香味剤、結合剤、及び賦形剤を含むことができる。従って、経口投与用に、種々の賦形剤（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸二カルシウム）を含む錠剤を、種々の崩壊剤〔例えば、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）〕、並びに結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム）と一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物を、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。これに関連する好ましい材料としては、ラクトース（又は乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液又はエリキシルが望ましい場合には、その中の実質的活性成分を、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、及び所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００５５】
非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中に、本発明の活性化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化した方がよく、そして液体希釈剤は、充分な塩水又はグルコースによって最初に等張にする。これらの特定の水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、及び腹腔内投与に特に適している。使用する前記の滅菌水性媒体は、いずれも、当業者に知られている標準的技術によって容易に入手することができる。
【００５６】
本発明の方法を実施するには、本発明の活性化合物の有効投与量を、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）経路、経口経路、又は直腸経路によるか、又は皮膚及び／又は粘膜に対する局所投与として局所的に、感染する可能性がある動物又は感染した動物（哺乳類、魚類、及び鳥類を含む）に投与する。投与経路は、治療される哺乳類、魚類、又は鳥類によって変化するであろう。有効投与量は、疾患の重篤度、並びに動物の年齢、体重、及び状態によって変化するであろう。しかしながら、一日の投与量は、通常、治療される患者の体重１ｋｇ当たり約０．２５〜約１５０ｍｇ、好ましくは、約０．２５〜約２５ｍｇの範囲となろう。
【００５７】
【実施例】
下記に提供される例は、本発明の具体的態様を例示するものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【００５８】
【実施例１〜１２】
《化合物２（ａ）〜２（ｌ）の合成》
化合物２（ａ）〜２（ｌ）（それらの構造は表１により提供される）を、式（ｅ）で表されるアザリド誘導体（この合成は、ＵＳＰ４，４７４，７６８及び４，５１７，３５９により開示される）から、反応工程式１に示されるとおりに調製した。
【００５９】
前記の式（ｅ）で表される誘導体（１０ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、続いて炭酸エチレン（１０当量）及びＫ2ＣＯ3（２当量）を添加した。得られた溶液を７５℃で１〜５日間撹拌し、そしてその反応をＴＬＣにより追跡した。反応が完結された後に、その反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を水（４×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。次に、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによるか、又はＣＨ3ＣＮからの再結晶化によって精製し、式（ｆ）で表される化合物（反応工程式１に示される）を、典型的には、約８０％以上の収率で得た。
【００６０】
式（ｆ）で表される炭酸アザリド（０．５ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ〜１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。次にグリニャール試薬（例えば、臭化ビニルマグネシウム）（６〜１０当量）を、この温度でゆっくりと添加し、そして反応をＴＬＣにより追跡した。この温度で反応が起こらなければ、その反応混合物をより高い温度に暖めた。反応が（通常１５分〜４時間で）完結した後に、それを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２５ｍＬ〜２５０ｍＬ）により急冷した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ〜５００ｍＬ）により抽出し、次に、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５ｍＬ〜１００ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ〜１００ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して、式（２）で表される化合物の粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中１〜５％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００６１】
【実施例１３】
《化合物２（ｍ）の合成》
反応工程式１に示され、そして実施例１〜１２に従って調製されたＲ7がメチル基である式（ｆ）で表される炭酸アザリド（３．００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（７５ｍＬ）とＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（３０ｍＬ）との混合物中に溶解した。反応溶液を−７８℃に冷却し、そして次にこの温度で、ＴＨＦ中の１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（３１ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。撹拌を−７８℃で２時間続けた後に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）により急冷した。水溶層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）により抽出し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１．４３ｇ，４６％）。
【００６２】
【実施例１４】
《化合物２（ｎ）の合成》反応工程式１に示され、そして実施例１〜１２に従って調製されたＲ7がメチル基である式（ｆ）で表される炭酸アザリド（３．００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（７５ｍＬ）とＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（３０ｍＬ）との混合物中に溶解した。反応溶液を−４０℃に冷却し、次に、エーテル中の１Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（１２．９ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ）をこの温度でゆっくりと添加した。撹拌を−４０℃で２時間続けた後に、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）により反応を急冷した。水性層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）により抽出し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラシュクロマトグラフィーによって精製した（１．０８ｇ，４０％）。
【００６３】
【実施例１５〜２６】
《化合物３（ａ）〜３（ｌ）の合成》
化合物３（ａ）〜３（ｌ）（この構造は表２に提供される）を、反応工程式１及び実施例１３に従って調製することができる式（ｇ）で表されるアザリド誘導体から、反応工程式２に示されるとおりに調製した。
【００６４】
式（ｇ）で表されるアザリド誘導体（５０〜２００ｍｇ）を、適当なアミン（例えば、ｔ−ブチルアミン）０．２〜１．０ｍＬに溶解し、そしてその反応混合物を室温で２日間撹拌した。次に、その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）により希釈し、そして水（６×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（３〜５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００６５】
【実施例２７】
《化合物３（ｍ）の合成》
反応工程式２に示されるＲ7がメチル基である式（ｇ）で表されるアザリド誘導体（１８８ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）及びトリプタミン（１２９ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてその反応混合物を室温で２５時間撹拌した。次に、その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）により希釈し、そして０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）（３×２５ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３５．６ｍｇ，１６％）を得た。
【００６６】
【実施例２８】
《化合物４（ａ）の合成》
反応工程式３に示され、そして反応工程式１及び前記実施例１〜１２に従って調製された、Ｒ15がメチル基である式（ｈ）で表されるアザリド誘導体（０．５２８ｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてその得られた溶液を０℃に冷却した。撹拌条件下で、ＮＢＳ（０．１１９ｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で０．５時間撹拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、そして有機層を、０．１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（３％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２７５ｍｇ，５２％）を得た。
【００６７】
【実施例２９】
《化合物４（ｂ）の合成》
反応工程式３に示された、Ｒ15がビニル基である式（ｈ）で表されるアザリド誘導体（８５．１ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてその得られた溶液を０℃に冷却した。撹拌条件下で、ＮＢＳ（１９．７ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で２時間撹拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そして有機層を、０．３Ｎ−ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得た。その生成物を、最初にＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（７％）を使用し、次にＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（７％）を用いて、フラシュクロマトグラフィーによって精製した（２８．４ｍｇ，３３％）。
【００６８】
【実施例３０】
《化合物５（ａ）の合成》
Ｒ2がＯＨ基であり、Ｒ5がエチル基であり、Ｒ9が水素原子であり、そしてＲ10がＯＨ基である化合物５（ａ）を、反応工程式４に従って調製した。
【００６９】
反応工程式４
【化３９】
【００７０】
反応工程式４に従って、式（ｉ）で表される化合物とグリニャール試薬（例えば、ベンジルマグネシウムクロライド、又は塩基、例えば、塩化イソプロピルシクロヘキシルアミノマグネシウム）とを、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適当な温度で反応させることによって、式（５）で表される化合物を調製することができる。
【００７１】
具体的には、Ｒ2がＯＨ基であり、Ｒ5がエチル基であり、Ｒ3が水素原子であり、そしてＲ10がＯＨ基である式（ｉ）で表される炭酸アザリド（この合成は、ＵＳ仮出願第６０／０９７０７５号に開示されているので参照されたい）（２．２８ｇ，３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、撹拌条件下でベンジルマグネシウムクロライド（１５．０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、それを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）により急冷した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）により抽出した。次に、有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．２５％ＭｅＯＨ、０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（８５１ｍｇ，４０％，ＭＳ：７１７．２）を得た。
【００７２】
【実施例３１】
《化合物６（ａ）の合成》
化合物６（ａ）を、反応工程式５に従って調製した。
【００７３】
反応工程式５
【化４０】
【００７４】
反応工程式５に従って、式（ｉ）で表される化合物と、グリニャール試薬（例えば、臭化ビニルマグネシウム）とを、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適当な温度で反応させることによって、式６（ａ）で表される化合物を調製することができる。適当な反応時間は、典型的には、約０．５時間〜約２４時間である。
【００７５】
具体的には、式（ｉ）で表される炭酸アザリド（３．００ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。撹拌条件下で臭化ビニルマグネシウムを添加し、そして−７８℃で１．５時間撹拌を続けた。次に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）により急冷し、そして反応混合物を室温に暖めた。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）により抽出し、そして組み合わされた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4により乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、主生成物として実施例５の化合物（２７％）、及びマイナー生成物として実施例３１の化合物（４０．０ｍｇ，１．４％，ＭＳ：７１７．２）を得た。
【００７６】
【実施例３２】
《化合物７（ａ）の合成》
反応工程式６に示されるように、酸性条件を用いて、式（５）で表される化合物のクラジノース部分を除去することができ、それにより、式（７）で表される化合物を形成することができる。
【００７７】
反応工程式６
【化４１】
【００７８】
この実施例では、２５ｍＬ丸底フラスコ中のメタノール（２ｍＬ）に塩化アセチル（５．９５μＬ）を添加することによって、化合物７（ａ）〔これは、Ｒ2がＯＨ基であり、そしてＲ5がエチル基である式（７）で表される化合物である〕を調製した。その得られた溶液を室温で５分間撹拌した。アザリド誘導体５（ａ）（２０．０ｍｇ）を前記溶液に添加し、そしてその反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、真空下でＭｅＯＨを除去し、塩化メチレン（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に残さを溶解した。分割した後に、有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥した。次に、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得、これを、塩化メチレン中５％ＭｅＯＨ及び１％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１４ｍｇ，８９％、ＭＳ：５５９．２）を得た。
【００７９】
【実施例３３】
《化合物８（ａ）の合成》
反応工程式７に示されるように、化合物５（ａ）のような化合物を、例えばＷＯ９８／０９９７８に開示されている方法を用いて、化合物８（ａ）のような化合物に変換することができる。
【００８０】
反応工程式７
【化４２】
【００８１】
反応工程式７の続き
【化４３】
【００８２】
反応工程式７の続き
【化４４】
【００８３】
反応工程式７は、化合物〔例えば、式８（ａ）で表される化合物〕を調製する本発明に包含される一般的方法の特定の態様を示す。当業者であれば分かるであろうが、反応工程式７に示されている工程の具体的な順序、並びに具体的な反応体及び反応条件は、変化することができる。例えば、クラジノース部分の開裂前に、糖ヒドロキシ基を保護し、そして前記６−Ｏ−アルケニル誘導体を形成することができる。しかしながら、反応工程式７に示される本発明の一般的な合成方法の好ましい態様においては、式５（ａ）で表される化合物のような化合物の２’−及び４”−ヒドロキシ基を、最初に、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適当なヒドロキシ保護試薬（例えば、ＴＭＳ−Ｃｌ、無水酢酸、又は無水安息香酸）と反応させることにより保護して、式（ｊ）で表される化合物を生成する。
【００８４】
次に、塩基の存在下でアルキル化剤と反応させることによって式（ｊ）で表される化合物の６−ヒドロキシ基をアルキル化し、続いて、前記の２’及び４”−ヒドロキシ保護基を除去して、式（ｋ）で表される化合物を得る。アルキル化剤としては、以下に限定されずに、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、又はスルホン酸アルキルを挙げることができる。アルキル化剤の特定の例としては、以下に限定されずに、臭化アリル、臭化プロパルギル、臭化ベンジル、及びアリルＯ−トシレートを挙げることができる。溶媒としては、例えば、以下に限定されずに、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及びそれらの混合物を挙げることができる。式（ｋ）で表される化合物を得るために用いることができる塩基は、例えば、以下に限定されずに、水酸化カリウム、カリウムイソプロポキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを挙げることができる。２’−及び４”−ヒドロキシ基の脱保護は、当業者に知られている標準的方法によって実施する。
【００８５】
クラジノース部分を除去することにより、式（ｋ）で表される化合物を、式（ｌ）で表される化合物に変換する。適当な反応条件としては、前記実施例３１に記載の条件を挙げることができる。次に、式（ｌ）で表される化合物の２’−ヒドロキシル基を、工程１に記載のように、無水安息香酸と反応させることによって保護する。この反応時間は、化合物に依存して、約１時間〜約２日間の範囲内で変化させることができる。次に、式（ｌ）で表される化合物の３−ヒドロキシル基を、変形したＳｗｅｒｎ酸化方法を用いて酸化して、式（ｍ）で表される化合物のケトンを生成する。適当な酸化剤としては、以下に限定されずに、カルボジイミド−ジメチルスルホキシド及びＮ−クロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドを挙げることができる。
【００８６】
反応工程式７により例示される一般的方法の最終工程では、Ｐｄ（II）又はＰｄ（０）、ホスフィン、及びアミン又は有機塩基と一緒のＨｅｃｋ条件下で、ハロゲン化アリール、置換されたハロゲン化アリール、ハロゲン化へテロアリール、又は置換されたハロゲン化ヘテロアリールと反応させることによって、式（ｍ）で表される化合物を６−Ｏ−（置換アルケニル）誘導体〔例えば、式８（ａ）で表される化合物〕に転換される。例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２７：３４５〜３９０（１９８２）を参照されたい。次に、２’−ヒドロキシル保護基を、標準的方法によって除去して、式８（ａ）で表される化合物を得る。
【００８７】
反応工程式７の合成の特定の適用では、アザリド誘導体５（ａ）（１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレンに溶解し、続いてトリエチルアミン（２．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られる反応混合物を氷−水浴中で冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２．２当量）をゆっくりと添加し、そしてその反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応が完結した後に、反応混合物を真空下で濃縮し、そして残さを塩化メチレンに溶解する。有機層を、水及びブラインにより洗浄し、そしてＭｇＳＯ4により乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させ、式（ｊ）で表されるアザリド誘導体を得る。
【００８８】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の式（ｊ）で表される化合物（１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、新たに蒸留した臭化アリル（１．１ｍｍｏｌ）を添加する。約５分後に、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中のカルウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ，１．１ｍＬ）の溶液を４時間にわたって滴下する。その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取りあげ、そして水及びブラインにより洗浄する。真空下で有機溶媒を除去して、アリル誘導体を得る。このアリル誘導体（１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解し、続いてＡｃＯＨ（５当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で４〜２４時間撹拌する。反応が完結した後に、反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）により希釈し、そして真空下で濃縮し、そして粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、式（ｋ）で表されるアザリド誘導体を得る。
【００８９】
ＡｃＣｌ（３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に添加し、そして得られた溶液を室温で１５分間撹拌する。反応溶液を０℃に冷却した後に、式（ｋ）で表される化合物（１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、そして残さをＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄した後に、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥し、真空下で有機溶媒を除去して粗生成物を得、それをＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、式（ｌ）で表されるアザリド誘導体を生成する。
【００９０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の式（ｌ）で表される化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水安息香酸（１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる反応混合物を室温で１〜２日間撹拌する。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4により乾燥し、真空下で有機溶媒を除去して、ベンゾイル化された誘導体を得る。次に、これをＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＭＳＯ（１０ｍｍｏｌ）を添加する。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、そしてＥＤＣ（４ｍｍｏｌ）を添加する。その反応溶液を室温で一晩撹拌する。反応が完結した後に、その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4により乾燥した。有機溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをヘキサン中３０％アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、式（ｍ）で表されるアザリド誘導体を得る。
【００９１】
式（ｍ）で表される化合物（０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（０．２当量）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（０．４当量）、３−ブロモキノリン（２当量）、及びトリエチルアミン（２当量）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物を、−７８℃に冷却し、ガス抜きし、そして密封する。次に、その反応混合物を５０℃に２時間暖め、そして８０℃で１６時間撹拌する。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2中に取りあげ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4により乾燥し、真空下で有機溶媒を除去して粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。次に、この精製された生成物をＭｅＯＨに溶解し、そして得られた溶液を６〜２４時間、還流下で撹拌する。次に、真空下で溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物８（ａ）を得る。
【００９２】
また、本発明の別の態様は、以下のとおりである。
《１》細菌又は原生生物感染の治療が必要な哺乳類、魚類、又は鳥類に、治療有効量の式（１）で表される化合物又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、あるいはそれらのプロドラッグを投与することを含む、哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌又は原生生物感染の治療方法。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規マクロライド誘導体、それらを含む医薬組成物、及び例えば、哺乳類、魚類、及び鳥類における細菌又は原生生物感染の治療又は予防におけるそれらの使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
マクロライド抗生物質は、哺乳類、魚類、及び鳥類における細菌又は原生生物感染の治療において用いることができ、例えば、エリスロマイシンＡの種々の誘導体、例えばアジスロマイシン（これは、市販されており、また、ＵＳＰ４，４７４，７６８及びＵＳＰ４，５１７，３５９の各明細書に記載されているので、詳細についてはそれらの明細書を参照されたい）を挙げることができる。別のマクロライドは、例えば、以下の文献中に開示されているのでそれらを参照されたい：ＵＳ仮出願第６０／０４９３４８号（１９９７年６月１１日出願；Ｂｒｉａｎ Ｓ．Ｂｒｏｎｋ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ａ．Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｔａｋｕｓｈｉ Ｋａｎｅｋｏ，Ｂｉｎｇｗｅｉ Ｖ．Ｙａｎｇ，Ｅ．Ａ．Ｇｌａｚｅｒ，ａｎｄＨｅｎｇｍｉａｏ Ｃｈｅｎｇ）；ＵＳ仮出願第６０／０４９３４８号（１９９７年６月１１日出願；Ｂｒｉａｎ Ｓ．Ｂｒｏｎｋ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ａ．Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｔａｋｕｓｈｉ Ｋａｎｅｋｏ，Ｂｉｎｇｗｅｉ Ｖ．Ｙａｎｇ，Ｅ．Ａ．Ｇｌａｚｅｒ，ａｎｄ Ｈｅｎｇｍｉａｏ Ｃｈｅｎｇ）；ＷＯ９８／０１５７１（Ｐｅｔｅｒ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｌｅａｄｌａｙ，Ｊａｍｅｓ Ｓｔａｕｎｔｏｎ，Ｊｅｓｕｓ Ｃｏｒｔｅｓ，ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｐａｃｅｙ）；ＷＯ９８／０１５４６（Ｐｅｔｅｒ ＦｒａｎｃｉｓＬｅａｄｌａｙ，Ｊａｍｅｓ Ｓｔａｕｎｔｏｎ，ａｎｄ Ｊｅｓｕｓ Ｃｏｒｔｅｓ）；ＵＳ仮出願第６０／０７０３４３号（１９９８年１月２日出願；Ｊｏｈｎ Ｐ．Ｄｉｒｌａｍ）；ＵＳ仮出願第６０／０９７０７５号（１９９８年８月１９日出願；Ｈｅｎｇｍｉａｏ Ｃｈｅｎｇ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ａ．Ｌｅｔａｖｉｃ，Ｃａｒｌ Ｂ．Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ｐｅｔｅｒ Ｂｅｒｔｉｎａｔｏ Ｊａｓｏｎ Ｋ．Ｄｕｔｒａ，Ｂｒｉａｎ Ｓ．Ｂｒｏｎｋ）；及びＷＯ９８／０９９７８。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（１）：
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【０００４】
式（１）で表される好ましい化合物においては、Ｘが−ＣＨ2ＮＲ7−基又は−ＮＲ7ＣＨＲ6−基であり、Ｚが式（ｂ）で表される部分であり、Ｒ2がＯＨ基であり、Ｒ3が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15基であり、Ｒ4がＯＨ基であり、そしてＲ6が水素原子である。
【０００５】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、Ｘが−ＮＲ7ＣＨＲ6−基であり、Ｚが式（ｂ）で表される部分であり、Ｒ2とＲ6とが一緒になって式（ｄ）で表される部分を形成し、Ｒ3が−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15基であり、Ｒ4がＯＨ基であり、そしてＲ7がＣＨ3基である。
【０００６】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、ＸとＹとＲ3とが一緒になって、式（ａ）で表される部分を形成し、Ｚが式（ｂ）で表される部分であり、Ｒ2がＯＨ基であり、そしてＲ4がＯＨ基である。
【０００７】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、Ｘが−ＣＨ2ＮＲ7−基又は−ＮＲ7ＣＨＲ6−基であり、Ｚが式（ｂ）で表される部分であり、Ｒ2とＲ3とが一緒になって式（ｃ）で表される部分を形成し、そしてＲ4がＯＨ基である。
【０００８】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、ＸとＹとＲ3とが一緒になって、式（ａ）で表される部分を形成し、Ｚが−ＣＨ（ＯＲ8）−基であり、Ｒ2が−ＯＲ13基であり、そしてＲ4がＯＲ15基である。
【０００９】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、ＸとＹとＲ3とが一緒になって、式（ａ）で表される部分を形成し、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−基であり、Ｒ2が−ＯＲ13基であり、そしてＲ4がＯＲ15基である。式（１）で表されるより好ましい化合物においては、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ5がエチル基であり、Ｒ15が水素原子又はメチル基であり、そしてＲ13が式（ｅ）：
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【００１０】
式（１）で表される好ましい別の化合物においては、Ｒ5が、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メチルチオエチル基、及びフリル基からなる群から選択した基である。
【００１１】
更に、本発明は、式（２）：
【化２５】
【化２６】
【００１２】
更に、本発明は、式（４）：
【化２７】
【化２８】
【００１３】
更に、本発明は、式（５）：
【化２９】
【化３０】
【００１４】
更に、本発明は、式（７）：
【化３１】
【化３２】
【００１５】
式（１）で表される化合物又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、あるいはそれらのプロドラッグ、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物に関する。
更に本発明は、細菌又は原生生物感染の治療が必要な哺乳類、魚類、又は鳥類に、治療有効量の式（１）で表される化合物又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、あるいはそれらのプロドラッグを投与することを含む、哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌又は原生生物感染の治療方法に用いることができる。
【００１６】
【定義】
本明細書において、特に断らない限り、用語「感染」は、哺乳類、魚類、又は鳥類において発生する細菌感染及び原生生物感染、並びに抗生物質（例えば、本発明の化合物）を投与することによって治療又は予防することができる細菌感染及び原生生物感染に関連する障害を含む。前記細菌感染及び原生生物感染、並びに前記感染に関連する障害としては、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、又はペプトストレプトコッカス種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染が関連する肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎；化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ｃ群及びＧ群、クロストリジウム・ジプテリアエ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、又はアクチノバチルス・ヘモリチクム（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）の感染が関連する咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；肺炎マイコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジュネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関連する気道感染；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陽性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）［例えば、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）及びスタフィロコッカス・ヘモリチカ（Ｓ．ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）］、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカスＣ〜Ｆ群（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃａｌ ｇｒｏｕｐｓ Ｃ−Ｆ）［マイニュート−コロニー・ストレプトコッカス（ｍｉｎｕｔｅ−ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃｉ）］、緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａｎｓ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、又はバルトネラ・ヘンセラエ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）の感染が関連する単純な皮膚及び軟組織感染、膿瘍及び骨髄炎、並びに産じょく熱；スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染が関連する単純急性尿路感染；尿道炎及び子宮頸炎；並びにトラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラスマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、又は淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）の感染が関連する性感染病；黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染が関連する毒素疾患（食中毒及びトキシックショック症候群）又はストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ａ、Ｂ、及びＣ群の感染が関連する毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の感染が関連する潰瘍；回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）の感染が関連する全身性発熱症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）の感染が関連するライム病；トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎双球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｆｕｅｎｚａｅ）、又はリステリア種（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）の感染が関連する結膜炎、角膜炎、及び涙のう炎；鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）又はマイコバクテリウム・イントラセルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）の感染が関連する播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）疾患；キャンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）の感染が関連する胃腸炎；クリプトスポリジウム種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）の感染が関連する腸内原生生物（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｒｏｔｏｚｏａ）；緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａｎｓ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の感染が関連する歯性感染；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）の感染が関連する持続性咳；ウェルチ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）又はバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）の感染が関連するガス壊疸；並びにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関連するアテローム性動脈硬化症を含む。
【００１７】
動物において治療又は予防することのできる細菌感染及び原生生物感染、並びにそれらの感染に関連する障害としては、例えばパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍ．；Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ；Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラスマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｂｏｖｉｓ）、又はボルデテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）の感染が関連する牛（ｂｏｖｉｎｅ）の呼吸性疾患；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又は原生生物（例えば、コクシジウム及びクリプトスポリジウム）の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の腸疾患；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐ．ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の感染が関連する乳牛（ｄａｉｒｙ ｃｏｗ）の乳腺炎；アクチノバチルス・プリュロプニュモニアエ（Ａ．ｐｌｅｕｒｏ．；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、又はマイコプラスマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）の感染が関連する豚の呼吸性疾患；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ローソニア・イントラセルラリス（Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、又はセルプリナ・ヒオジシンテリアエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａ ｈｙｏｄｙｓｉｎｔｅｒｉａｅ）の感染が関連する豚の腸疾患；フゾバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の趾間腐乱；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の子宮炎；壊死杆菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）又はバクテロイデス・ノドサス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｎｏｄｏｓｕｓ）の感染が関連する、牛（ｃｏｗ）の毛で覆われたこぶ（ｈａｉｒｙ ｗａｒｔ）；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｂｏｖｉｓ）の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の急性カタル性結膜炎；原生生物［例えば、早生胞子虫（ｎｅｏｓｐｏｒｉｕｍ）］の感染が関連する牛（ｃｏｗ）の未成熟流産；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関連する、イヌ又はネコにおける尿路感染；表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ ｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．）、又はパスツレラ・ムルトシダ（ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の感染が関連する、イヌ及びネコにおける皮膚又は軟組織感染；並びにアルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｐ．）、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、又はプレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）の感染が関連する、イヌ又はネコにおける歯科的又は口内感染を挙げることができる。本発明の方法に従って治療又は予防することのできる他の細菌感染及び原生生物感染、並びにそれらの感染が関連する障害は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら，“Ｔｈｅ Ｓａｎｆｏｒｄ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”第２６版，（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｃ．，１９９６）を参照されたい。
【００１８】
本明細書において、用語「治療」は、特に断らない限り、治療及び予防を含む。
本明細書において、「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、特に断らない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を含む。好ましいハロゲン原子の群は、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子である。
【００１９】
本明細書において、「アルキル基」は、特に断らない限り、直鎖状、環状、若しくは分枝状の部分、又は前記の部分の組合せを有する一価の飽和炭化水素基を含む。アルキル基は、二重又は三重結合を１又は２個含有することができる。シクロアルキル基は、炭素原子を少なくとも３個含有することを理解されたい。
【００２０】
本明細書において、用語「アルカノイル基」は、特に断らない限り、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基（ここで、アルキル基は、前記の意味である）を含む。
本明細書において、用語「アラルキル基」は、特に断らない限り、アルキル基で置換されたアリール基、又はアリール基によって置換されたアルキル基を含む。
本明細書において、「アリール基」は、特に断らない限り、芳香族系炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導された有機基（例えばフェニル基又はナフチル基）を含む。
【００２１】
本明細書において、「Ａｃ」は、特に断らない限り、アセチル基を表す。
本明細書において、「Ｍｅ」は、特に断らない限り、メチル基を表す。
本明細書において、「Ｅｔ」は、特に断らない限り、エチル基を表す。
本明細書において、用語「ヘテロアリール基」は、特に断らない限り、炭素原子少なくとも１個が酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子からなる群から選択した原子で置き換わっているアリール基を意味する。
【００２２】
本明細書において、「複素環式環基」及び「複素環」は、特に断らない限り、酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子からそれぞれ選択したヘテロ原子１個以上を含有する、芳香族系又は非芳香族系の複素環式環基を含む。非芳香族系複素環式環基には、それらの環系中に原子３個だけを有するものが含まれるが、芳香族系複素環式環基（例えばヘテロアリール基）には、それらの環系中に少なくとも原子５個を有する必要がある。複素環式環基には、ベンゾ縮合環系、及びオキソ部分１個又はそれ以上で置換された環系が含まれる。４員の複素環式環基は、例えば、アゼチジニル基（アゼチジンから誘導される）である。５員の複素環式環基は、例えば、チアゾリル基であり、そして１０員の複素環式環基は、例えば、キノリニル基である。非芳香族系複素環式環基は、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、チオキサニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ホモピペリジニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサゼピニル基、ジアゼピニル基、チアゼピニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、２−ピロリニル基、３−ピロリニル基、インドリニル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル基、ピラゾリニル基、ジチアニル基、ジチオラニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロフラニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル基、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル基、３Ｈ−インドリル基、及びキノリジニル基である。芳香族系複素環式環基は、例えば、ピリジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、シンノリニル基、インダゾリル基、インドリジニル基、フタラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、イソインドリル基、プテリジニル基、プリニル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、及びフロピリジニル基である。前記で挙げた化合物から誘導されるものとしての前記の基は、その結合が可能であるならば、Ｃ−結合又はＮ−結合であることができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル基（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル基（Ｃ−結合）であることができる。
【００２３】
本明細書において、「薬剤学的に許容することのできる塩」は、特に断らない限り、本発明の化合物中に存在することのできる酸性基又は塩基性基の塩を含む。本質的に塩基性な本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸によって、多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を形成するのに用いることのできる酸は、無毒の酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、以下に限定されずに、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。塩基性部分（例えば、アミノ基）を有する本発明の化合物は、前記の酸に加えて、種々のアミノ酸とも、薬剤学的に許容することのできる塩を形成することができる。
【００２４】
本質的に酸性な本発明の化合物は、多様な薬理学的に許容することのできるカチオンと、塩基塩を形成することができる。前記の塩としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩を挙げることができる。
本明細書に記載の化学構造式において、波線は、その波線が炭素原子に結合する場合に、その波線が結合しているキラル中心における立体配置がＲ又はＳ配置であることを表す。
本発明の化合物は、不整中心を有し、従って、種々のエナンチオマー形態及びジアステレオマー形態で存在する。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物に関し、また、本発明は、それらを使用する又は含有することのできる全ての医薬組成物及び治療方法に関する。また、式（１）で表される化合物は、互変異性体として存在することもできる。本発明は、前記互変異性体及びそれらの混合物の全ての使用に関する。
【００２５】
また、本発明は、実際は、原子１個以上が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原子量及び質量数を有する原子によって置き換わっていることを除けば式（１）で表される化合物と同じである同位体標識化合物にも関する。本発明の化合物に含まれることのできる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを挙げることができる。同位体で標識された式（１）で表される化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、及びそれらのプロドラッグは、本発明に含まれるものとする。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体（例えば、3Ｈ及び14Ｃ）を含むもの〕は、薬剤及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム（すなわち、2Ｈ）による置換は、代謝安定性がより大きくなるという或る治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少）を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に置き換えることによって、本明細書に記載の方法を実施することにより調製することができる。
【００２６】
また、本発明は、式（１）で表される化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、及び式（１）で表される化合物のプロドラッグを投与することを含む細菌又は原生生物感染の治療方法に関する。アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、容易にプロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、又はアミノ酸残基２個以上（例えば、２、３、又は４）のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、式（１）で表される化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボン酸基に、共有結合している化合物を含む。前記アミノ酸残基としては、以下に限定されずに、通常３文字の記号で表される天然のアミノ酸２０種、並びに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを挙げることができる。
【００２７】
また、本発明は、別のタイプのプロドラッグにも関する。例えば、遊離カルボキシ基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導することができる。アミド及びエステル部分としては、以下に限定されずに、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を挙げることができる。遊離ヒドロキシ基は、以下に限定されずに、Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｒ．Ｂｏｎｇ，Ｂ．Ｈ．Ｓｔｅｗａｒｔ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９：１１５（１９９６）に記載のとおり、例えば、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて誘導することができる。ヒドロキシ基又はアミノ基のカルバメートプロドラッグ（例えば、カーボネートプロドラッグ及びヒドロキシ基の硫酸エステル）も本発明の範囲に含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルエステル及び（アシルオキシ）エチルエステルとしての誘導（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）｛ここで、前記アシル基は、場合により、以下に限定されずに、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基などの基で置換されていることのあるアルキルエステルであることができるか、又は前記アシル基は、前記のとおり、アミノ酸エステルである｝も、本発明の範囲に含まれる。このタイプのプロドラッグは、Ｒ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９：１０（１９９６）に記載されている。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明は、新規マクロライド化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）、魚類、及び鳥類における細菌及び原生生物感染の治療又は予防方法、並びに、別の疾患及び状態、例えば、以下に限定されずに、癌、アテローム性動脈硬化症、及び胃運動性障害の治療又は予防方法にも関する。
【００２９】
式（２）で表される具体的な本発明の化合物を、表１に示す。
【化３３】
【表１】
表１に記載のマススペクトル（ＭＳ）及び収率の情報は、後出の実施例に記載のとおりに調製される化合物２（ａ）〜２（ｎ）に関するものである。式（２）で表される化合物は、反応工程式１に示す方法に従って調製することができる。
【００３２】
反応工程式１
【化３４】
反応工程式１に従って、式（２）で表される化合物を、式（ｅ）で表される化合物から調製することができる。この合成は、ＵＳＰ４，４７４，７６８及び４，５１７，３５９に記載されているので、参照されたい。この方法に従って、式（ｅ）で表される化合物から、式（ｆ）で表されるカーボネート化合物を、当業者に公知の合成条件を用いて調製する。好ましい条件は、溶媒（例えば、酢酸エチレン）中で、炭酸エチレン及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用することを含む。次に、式（ｆ）で表されるカーボネートをグリニャール試薬と反応させることによって、式（２）で表される化合物を得る。
【００３４】
本発明の別の化合物は、式（３）で表される化合物であり、その具体的な例を表２に示す。
【化３５】
【表２】
前記と同様に、表２に記載のＭＳ及び収率の情報は、後出の実施例に記載のとおりに調製される化合物３（ａ）〜３（ｍ）に関するものである。式（３）で表される化合物は、反応工程式２に示す方法に従って調製することができる。
【００３７】
反応工程式２
【化３６】
反応工程式２に従って、式（３）で表される化合物を、式（ｇ）で表される化合物から容易に調製することができる。式（ｇ）で表される化合物は、反応工程式１に従って調製することができる。具体的には、液体アミン中に式（ｇ）で表される化合物を溶解し、続いて、得られた混合物を、充分な時間及び充分な温度で（例えば、室温で約２日間）攪拌することによって、式（３）で表される化合物を調製することができる。あるいは、式（ｇ）で表される化合物と液体又は固体のアミンとを溶媒中に溶解し、次に、これを、充分な時間及び充分な温度で攪拌することによって式（３）で表される化合物を得ることができる。
【００３９】
更に別の本発明の化合物は、式（４）で表される化合物であり、その具体的な例を表３に示す。
【化３７】
【表３】
表３に記載のＭＳ及び収率の情報は、後出の実施例に記載のとおりに調製される化合物４（ａ）〜４（ｂ）に関するものである。式（４）で表される化合物は、反応工程式３に示す方法に従って調製することができる。
【００４２】
反応工程式３
【化３８】
反応工程式３に従って、式（４）で表される化合物を、式（ｈ）で表される化合物から調製することができる。式（ｈ）で表される化合物は、反応工程式１の方法に従って調製することができる。具体的には、適当な溶媒〔例えば、以下に限定されずに、酢酸エチル、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）〕中で、式（ｈ）で表される化合物をアミン酸化剤と反応させることによって式（４）で表される化合物を調製することができる。適当なアミン酸化剤としては、以下に限定されずに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、ヨウ素、及び臭素を挙げることができる。
本発明の化合物の別の例、及びそれらの好ましい合成方法は、後出の実施例において提供する。
【００４４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがあり、そしてそれらのジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー法又は分別結晶法によって、それらの個々のジアステレオマーに分けることができる。エナンチオマーの分割は、適当な光学活性な化合物（例えば、アルコール）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分割し、そして個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって実施することができる。前記異性体の全て（ジアステレオマー混合物及び純粋エナンチオマーを含む）は、本発明の一部とみなす。
【００４５】
本質的に塩基性である本発明の化合物（すなわち、式（１）で表される化合物）は、多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することのできるものでなければならないが、実際的には、最初に、反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩として本発明の化合物を単離し、次にアルカリ性試薬で処理することにより前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変換して戻し、続いてその遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中で、前記塩基性化合物を、実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製される。前記溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩が容易に得られる。また、有機溶媒中の前記遊離塩基の溶液に、適当な鉱酸又は有機酸を加えることによって、所望の酸塩を沈殿させることもできる。
【００４６】
本質的に酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンによって、塩基塩を形成することができる。前記の塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特に、ナトリウム及びカリウムの塩を挙げることができる。これらの塩は、全て従来の技術によって調製される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、本発明の酸性化合物と一緒になって、無毒の塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒の塩基塩としては、前記の薬理学的に許容することのできるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムから誘導される塩を挙げることができる。それらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で処理し、次に、得られた溶液を、蒸発乾固（好ましくは減圧下で）することにより、容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させることによってそれらを調製することもできる。いずれの場合でも、反応の完了及び所望する最終生成物の最大収量を保証するために、試薬の化学量論的量で使用することが好ましい。
【００４７】
病原体である細菌及び原生生物に対する本発明の化合物の活性は、ヒト（アッセイ１）病原体の規定の株又は動物（アッセイ２及び３）病原体の規定の株の生長を阻害するその化合物の能力によって表される。
【００４８】
【アッセイ１】
以下に記載のアッセイ１は、従来の方法論及び解釈基準を用いており、マクロライド耐性の規定された機構を回避する化合物をもたらすことのできる化学的変形に関する指令を提供することを意図している。アッセイ１における細菌菌株のパネルは、多様な（特徴付けされてきたマクロライド耐性機構の代表を含む）標的病原体の種を含むように構成されている。このパネルを用いると、薬効、活性のスペクトル、及び耐性機構を防ぐのに必要なことがある構造的要素若しくは変形に関して、化学的構造と活性との関係を決定することができる。スクリーニングパネルを含む細菌病原体を、以下の表４に示す。多くの場合、マクロライド感受性親株及びそれから派生したマクロライド耐性株のいずれを使用しても、前記耐性機構を回避する化合物の能力のより正確な評価を提供することができる。ｅｒｍＡ／ｅｒｍＢ／ｅｒｍＣと表示される遺伝子を含む菌株は、Ｅｒｍメチラーゼによる２３Ｓ−ｒＲＮＡ分子の変形（メチル化）（これは、一般的に、３種の構造クラス全ての結合を妨害する）のせいで、マクロライド、リンコサミド、及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対して耐性がある。マクロライド流出の２つのタイプが記載されている。ｍｓｒＡは、マクロライド及びストレプトグラミンの進入を妨げるスタフィロコッカス内の流出系の成分をコードしており、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロライドだけを流出すると考えられている膜貫通（トランスメンブラン）タンパク質をコードしている。マクロライド抗生物質の不活化は、２’−ヒドロキシルのホスホリル化（ｍｐｈ）、又は大環状ラクトンの開裂（エステラーゼ）によって、発生し、そして媒介されることができる。前記の菌株は、通常のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術及び／又は耐性決定子の配列分析を用いて特徴づけることができる。この用途でのＰＣＲ技術の使用は、Ｊ．Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅら，“Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｏｆ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ Ｂｙ ＰＣＲ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４０（１１），２５６２−２５６６（１９９６）中に記載されている。前記抗細菌アッセイは、マイクロタイタートレイ中で実施し、そして、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）により発行されたガイドライン「Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｓｋ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ−Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ」［最小阻害濃度（ＭＩＣ）を使用して菌株を比較する］に従って判断する。ａｃｒＡＢ又はａｃｒＡＢ類似は、その菌株において、内因性マルチドラッグ流出ポンプ（ｉｎｔｒｉｎｓｉａ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｅｆｆｌｕｘ ｐｕｍｐ）が存在することを表す。化合物は、ストック溶液として、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解しておく。
【００４９】
【表４】
以下に記載のアッセイ２は、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）に対する活性を試験するのに利用し、アッセイ３は、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）に対する活性を試験するのに利用する。
【００５１】
【アッセイ２】
このアッセイは、マイクロリットルフォーマットでの液体希釈法に基づく。パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）（５９Ａ０６７菌株）の単一コロニーを、ブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロス（５ｍＬ）の中に接種する。供試化合物１ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１２５ｍＬの中に溶解することにより、供試化合物を調製する。接種していないＢＨＩブロスを用いて、供試化合物の希釈液を調製する。供試化合物は、２個ずつの希釈液シリーズによる２００ｍｇ／ｍＬ〜０．０９８ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で使用する。パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）を接種したＢＨＩを、接種していないＢＨＩブロスで希釈して、２００μｌ当たり１０4細胞の懸濁液を作る。このＢＨＩ細胞懸濁液を、それぞれ、各供試化合物の希釈液シリーズと混合し、３７℃で１８時間インキュベートする。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、その化合物がパスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種していないコントロールと比較することによって決定する）である。
【００５２】
【アッセイ３】
このアッセイは、スティアーズレプリケーター（Ｓｔｅｅｒｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ）を用いる寒天希釈法に基づく。寒天プレートから単離したコロニー２〜５個を、ＢＨＩブロスの中に接種し、振盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃で一晩インキュベートする。翌朝、充分に成長したパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）の予備培養物３００ｍＬを、新鮮なＢＨＩブロス３ｍＬ中に接種し、そして振盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベートする。供試化合物を適当な量でエタノール中に溶解し、そして２個ずつの希釈液シリーズを調製する。前記希釈液シリーズの各希釈液２ｍＬを、溶融ＢＨＩ寒天１８ｍＬと混合し、そして凝固させる。接種したパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物が０．５マックファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準密度に達したところで、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物約５ｍＬを、スティアーズレプリケーターを用いて、種々の濃度の供試化合物を含むＢＨＩ寒天プレート上に接種し、そして３７℃で１８時間インキュベートする。供試化合物の最初の濃度は１００〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲である。ＭＩＣは、その化合物が、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種していないコントロールと比較することによって決定する）である。
【００５３】
本発明の化合物のイン・ビボ活性は、当業者に周知の通常の動物保護実験（通常は、げっ歯類において行われる）によって決定することができる。
マウスを、それらが到着した時に各カゴに（カゴ当たり１０匹ずつ）割り当て、そして使用前に最小でも４８時間馴化させる。動物に、３×１０3ＣＦＵ／ｍＬの細菌懸濁液〔パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）５９Ａ００６菌株）０．５ｍＬを腹腔内接種する。それぞれの実験では、チャレンジ投与量の０．１倍で感染させた群の１群、及びチャレンジ投与量の１倍で感染させた群の２群を含む、少なくとも３群の医薬処理していないコントロール群を有し；また、チャレンジ投与量の１０倍で感染させた群の１群を使用することもできる。特に反復注射器［例えば、Ｃｏｒｎｗａｌｌ（商品名）注射器］を使用してチャレンジ投与を行う場合には、一般的に、当該実験における全てのマウスを、約３０分〜約９０分間でチャレンジすることができる。チャレンジを開始してから３０分後に、最初の化合物治療を行う。３０分間の終了時点で全ての動物がチャレンジされないようであれば、化合物投与を開始するために第２の人員が必要になることがある。投与経路は、皮下投与又は経口投与である。経口投与は、摂食針によって実施し、そして皮下投与は、首の後のたるんだ皮膚中に投与する。いずれの場合でも、マウス１体当たり０．２ｍＬの体積を使用する。チャレンジ後、３０分、４時間、及び２４時間の時点で、化合物を投与する。動物を毎日観察し、そして各群における生存数を記録する。チャレンジ後、パスツレラ・ムルトシダモデルの監視を９６時間（４日間）続ける。
ＰＤ50は、薬剤治療をしなければ致死してしまう細菌感染による死亡から群内のマウスを、５０％保護する供試化合物投与量に関して計算した投与量である。
【００５４】
本発明の化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、及びそれらのプロドラッグ（本明細書において、「本発明の活性化合物」とも称する）は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体と組み合わせて、単回又は複数回投与量で投与することができる。適当な薬剤学的に許容することのできる担体としては、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液、及び種々の有機溶媒を挙げることができる。本発明の活性化合物と組み合わせることによって製剤化される医薬組成物は、すなわち、種々の投与形態（例えば、以下に限定されずに、錠剤、粉剤、ロゼンジ、シロップ、及び注射溶液）で、容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、所望により、更なる成分、例えば、以下に限定されずに、香味剤、結合剤、及び賦形剤を含むことができる。従って、経口投与用に、種々の賦形剤（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸二カルシウム）を含む錠剤を、種々の崩壊剤〔例えば、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）〕、並びに結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム）と一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物を、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。これに関連する好ましい材料としては、ラクトース（又は乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液又はエリキシルが望ましい場合には、その中の実質的活性成分を、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、及び所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００５５】
非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中に、本発明の活性化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化した方がよく、そして液体希釈剤は、充分な塩水又はグルコースによって最初に等張にする。これらの特定の水溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、及び腹腔内投与に特に適している。使用する前記の滅菌水性媒体は、いずれも、当業者に知られている標準的技術によって容易に入手することができる。
【００５６】
本発明の方法を実施するには、本発明の活性化合物の有効投与量を、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）経路、経口経路、又は直腸経路によるか、又は皮膚及び／又は粘膜に対する局所投与として局所的に、感染する可能性がある動物又は感染した動物（哺乳類、魚類、及び鳥類を含む）に投与する。投与経路は、治療される哺乳類、魚類、又は鳥類によって変化するであろう。有効投与量は、疾患の重篤度、並びに動物の年齢、体重、及び状態によって変化するであろう。しかしながら、一日の投与量は、通常、治療される患者の体重１ｋｇ当たり約０．２５〜約１５０ｍｇ、好ましくは、約０．２５〜約２５ｍｇの範囲となろう。
【００５７】
【実施例】
下記に提供される例は、本発明の具体的態様を例示するものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【００５８】
【実施例１〜１２】
《化合物２（ａ）〜２（ｌ）の合成》
化合物２（ａ）〜２（ｌ）（それらの構造は表１により提供される）を、式（ｅ）で表されるアザリド誘導体（この合成は、ＵＳＰ４，４７４，７６８及び４，５１７，３５９により開示される）から、反応工程式１に示されるとおりに調製した。
【００５９】
前記の式（ｅ）で表される誘導体（１０ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、続いて炭酸エチレン（１０当量）及びＫ2ＣＯ3（２当量）を添加した。得られた溶液を７５℃で１〜５日間撹拌し、そしてその反応をＴＬＣにより追跡した。反応が完結された後に、その反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）により希釈した。有機層を水（４×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。次に、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによるか、又はＣＨ3ＣＮからの再結晶化によって精製し、式（ｆ）で表される化合物（反応工程式１に示される）を、典型的には、約８０％以上の収率で得た。
【００６０】
式（ｆ）で表される炭酸アザリド（０．５ｍｍｏｌ〜５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ〜１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。次にグリニャール試薬（例えば、臭化ビニルマグネシウム）（６〜１０当量）を、この温度でゆっくりと添加し、そして反応をＴＬＣにより追跡した。この温度で反応が起こらなければ、その反応混合物をより高い温度に暖めた。反応が（通常１５分〜４時間で）完結した後に、それを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２５ｍＬ〜２５０ｍＬ）により急冷した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ〜５００ｍＬ）により抽出し、次に、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５ｍＬ〜１００ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ〜１００ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して、式（２）で表される化合物の粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中１〜５％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００６１】
【実施例１３】
《化合物２（ｍ）の合成》
反応工程式１に示され、そして実施例１〜１２に従って調製されたＲ7がメチル基である式（ｆ）で表される炭酸アザリド（３．００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（７５ｍＬ）とＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（３０ｍＬ）との混合物中に溶解した。反応溶液を−７８℃に冷却し、そして次にこの温度で、ＴＨＦ中の１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（３１ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。撹拌を−７８℃で２時間続けた後に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）により急冷した。水溶層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）により抽出し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１．４３ｇ，４６％）。
【００６２】
【実施例１４】
《化合物２（ｎ）の合成》反応工程式１に示され、そして実施例１〜１２に従って調製されたＲ7がメチル基である式（ｆ）で表される炭酸アザリド（３．００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（７５ｍＬ）とＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（３０ｍＬ）との混合物中に溶解した。反応溶液を−４０℃に冷却し、次に、エーテル中の１Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（１２．９ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ）をこの温度でゆっくりと添加した。撹拌を−４０℃で２時間続けた後に、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）により反応を急冷した。水性層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）により抽出し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラシュクロマトグラフィーによって精製した（１．０８ｇ，４０％）。
【００６３】
【実施例１５〜２６】
《化合物３（ａ）〜３（ｌ）の合成》
化合物３（ａ）〜３（ｌ）（この構造は表２に提供される）を、反応工程式１及び実施例１３に従って調製することができる式（ｇ）で表されるアザリド誘導体から、反応工程式２に示されるとおりに調製した。
【００６４】
式（ｇ）で表されるアザリド誘導体（５０〜２００ｍｇ）を、適当なアミン（例えば、ｔ−ブチルアミン）０．２〜１．０ｍＬに溶解し、そしてその反応混合物を室温で２日間撹拌した。次に、その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）により希釈し、そして水（６×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（３〜５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００６５】
【実施例２７】
《化合物３（ｍ）の合成》
反応工程式２に示されるＲ7がメチル基である式（ｇ）で表されるアザリド誘導体（１８８ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）及びトリプタミン（１２９ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてその反応混合物を室温で２５時間撹拌した。次に、その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）により希釈し、そして０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）（３×２５ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発して粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３５．６ｍｇ，１６％）を得た。
【００６６】
【実施例２８】
《化合物４（ａ）の合成》
反応工程式３に示され、そして反応工程式１及び前記実施例１〜１２に従って調製された、Ｒ15がメチル基である式（ｈ）で表されるアザリド誘導体（０．５２８ｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてその得られた溶液を０℃に冷却した。撹拌条件下で、ＮＢＳ（０．１１９ｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で０．５時間撹拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、そして有機層を、０．１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（３％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２７５ｍｇ，５２％）を得た。
【００６７】
【実施例２９】
《化合物４（ｂ）の合成》
反応工程式３に示された、Ｒ15がビニル基である式（ｈ）で表されるアザリド誘導体（８５．１ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてその得られた溶液を０℃に冷却した。撹拌条件下で、ＮＢＳ（１９．７ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で２時間撹拌を続けた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そして有機層を、０．３Ｎ−ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。次に、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得た。その生成物を、最初にＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（７％）を使用し、次にＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（７％）を用いて、フラシュクロマトグラフィーによって精製した（２８．４ｍｇ，３３％）。
【００６８】
【実施例３０】
《化合物５（ａ）の合成》
Ｒ2がＯＨ基であり、Ｒ5がエチル基であり、Ｒ9が水素原子であり、そしてＲ10がＯＨ基である化合物５（ａ）を、反応工程式４に従って調製した。
【００６９】
反応工程式４
【化３９】
反応工程式４に従って、式（ｉ）で表される化合物とグリニャール試薬（例えば、ベンジルマグネシウムクロライド、又は塩基、例えば、塩化イソプロピルシクロヘキシルアミノマグネシウム）とを、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適当な温度で反応させることによって、式（５）で表される化合物を調製することができる。
【００７１】
具体的には、Ｒ2がＯＨ基であり、Ｒ5がエチル基であり、Ｒ3が水素原子であり、そしてＲ10がＯＨ基である式（ｉ）で表される炭酸アザリド（この合成は、ＵＳ仮出願第６０／０９７０７５号に開示されているので参照されたい）（２．２８ｇ，３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、撹拌条件下でベンジルマグネシウムクロライド（１５．０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、それを飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）により急冷した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）により抽出した。次に、有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．２５％ＭｅＯＨ、０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（８５１ｍｇ，４０％，ＭＳ：７１７．２）を得た。
【００７２】
【実施例３１】
《化合物６（ａ）の合成》
化合物６（ａ）を、反応工程式５に従って調製した。
【００７３】
反応工程式５
【化４０】
反応工程式５に従って、式（ｉ）で表される化合物と、グリニャール試薬（例えば、臭化ビニルマグネシウム）とを、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適当な温度で反応させることによって、式６（ａ）で表される化合物を調製することができる。適当な反応時間は、典型的には、約０．５時間〜約２４時間である。
【００７５】
具体的には、式（ｉ）で表される炭酸アザリド（３．００ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。撹拌条件下で臭化ビニルマグネシウムを添加し、そして−７８℃で１．５時間撹拌を続けた。次に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）により急冷し、そして反応混合物を室温に暖めた。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）により抽出し、そして組み合わされた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4により乾燥し、そして溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを、ＣＨ2Ｃｌ2中４％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、主生成物として実施例５の化合物（２７％）、及びマイナー生成物として実施例３１の化合物（４０．０ｍｇ，１．４％，ＭＳ：７１７．２）を得た。
【００７６】
【実施例３２】
《化合物７（ａ）の合成》
反応工程式６に示されるように、酸性条件を用いて、式（５）で表される化合物のクラジノース部分を除去することができ、それにより、式（７）で表される化合物を形成することができる。
【００７７】
反応工程式６
【化４１】
この実施例では、２５ｍＬ丸底フラスコ中のメタノール（２ｍＬ）に塩化アセチル（５．９５μＬ）を添加することによって、化合物７（ａ）〔これは、Ｒ2がＯＨ基であり、そしてＲ5がエチル基である式（７）で表される化合物である〕を調製した。その得られた溶液を室温で５分間撹拌した。アザリド誘導体５（ａ）（２０．０ｍｇ）を前記溶液に添加し、そしてその反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、真空下でＭｅＯＨを除去し、塩化メチレン（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に残さを溶解した。分割した後に、有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥した。次に、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得、これを、塩化メチレン中５％ＭｅＯＨ及び１％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１４ｍｇ，８９％、ＭＳ：５５９．２）を得た。
【００７９】
【実施例３３】
《化合物８（ａ）の合成》
反応工程式７に示されるように、化合物５（ａ）のような化合物を、例えばＷＯ９８／０９９７８に開示されている方法を用いて、化合物８（ａ）のような化合物に変換することができる。
【００８０】
反応工程式７
【化４２】
反応工程式７の続き
【化４３】
反応工程式７の続き
【化４４】
反応工程式７は、化合物〔例えば、式８（ａ）で表される化合物〕を調製する本発明に包含される一般的方法の特定の態様を示す。当業者であれば分かるであろうが、反応工程式７に示されている工程の具体的な順序、並びに具体的な反応体及び反応条件は、変化することができる。例えば、クラジノース部分の開裂前に、糖ヒドロキシ基を保護し、そして前記６−Ｏ−アルケニル誘導体を形成することができる。しかしながら、反応工程式７に示される本発明の一般的な合成方法の好ましい態様においては、式５（ａ）で表される化合物のような化合物の２’−及び４”−ヒドロキシ基を、最初に、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適当なヒドロキシ保護試薬（例えば、ＴＭＳ−Ｃｌ、無水酢酸、又は無水安息香酸）と反応させることにより保護して、式（ｊ）で表される化合物を生成する。
【００８４】
次に、塩基の存在下でアルキル化剤と反応させることによって式（ｊ）で表される化合物の６−ヒドロキシ基をアルキル化し、続いて、前記の２’及び４”−ヒドロキシ保護基を除去して、式（ｋ）で表される化合物を得る。アルキル化剤としては、以下に限定されずに、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、又はスルホン酸アルキルを挙げることができる。アルキル化剤の特定の例としては、以下に限定されずに、臭化アリル、臭化プロパルギル、臭化ベンジル、及びアリルＯ−トシレートを挙げることができる。溶媒としては、例えば、以下に限定されずに、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及びそれらの混合物を挙げることができる。式（ｋ）で表される化合物を得るために用いることができる塩基は、例えば、以下に限定されずに、水酸化カリウム、カリウムイソプロポキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを挙げることができる。２’−及び４”−ヒドロキシ基の脱保護は、当業者に知られている標準的方法によって実施する。
【００８５】
クラジノース部分を除去することにより、式（ｋ）で表される化合物を、式（ｌ）で表される化合物に変換する。適当な反応条件としては、前記実施例３１に記載の条件を挙げることができる。次に、式（ｌ）で表される化合物の２’−ヒドロキシル基を、工程１に記載のように、無水安息香酸と反応させることによって保護する。この反応時間は、化合物に依存して、約１時間〜約２日間の範囲内で変化させることができる。次に、式（ｌ）で表される化合物の３−ヒドロキシル基を、変形したＳｗｅｒｎ酸化方法を用いて酸化して、式（ｍ）で表される化合物のケトンを生成する。適当な酸化剤としては、以下に限定されずに、カルボジイミド−ジメチルスルホキシド及びＮ−クロロスクシンイミド−ジメチルスルフィドを挙げることができる。
【００８６】
反応工程式７により例示される一般的方法の最終工程では、Ｐｄ（II）又はＰｄ（０）、ホスフィン、及びアミン又は有機塩基と一緒のＨｅｃｋ条件下で、ハロゲン化アリール、置換されたハロゲン化アリール、ハロゲン化へテロアリール、又は置換されたハロゲン化ヘテロアリールと反応させることによって、式（ｍ）で表される化合物を６−Ｏ−（置換アルケニル）誘導体〔例えば、式８（ａ）で表される化合物〕に転換される。例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２７：３４５〜３９０（１９８２）を参照されたい。次に、２’−ヒドロキシル保護基を、標準的方法によって除去して、式８（ａ）で表される化合物を得る。
【００８７】
反応工程式７の合成の特定の適用では、アザリド誘導体５（ａ）（１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレンに溶解し、続いてトリエチルアミン（２．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られる反応混合物を氷−水浴中で冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（２．２当量）をゆっくりと添加し、そしてその反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応が完結した後に、反応混合物を真空下で濃縮し、そして残さを塩化メチレンに溶解する。有機層を、水及びブラインにより洗浄し、そしてＭｇＳＯ4により乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させ、式（ｊ）で表されるアザリド誘導体を得る。
【００８８】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の式（ｊ）で表される化合物（１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、新たに蒸留した臭化アリル（１．１ｍｍｏｌ）を添加する。約５分後に、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中のカルウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ，１．１ｍＬ）の溶液を４時間にわたって滴下する。その反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に取りあげ、そして水及びブラインにより洗浄する。真空下で有機溶媒を除去して、アリル誘導体を得る。このアリル誘導体（１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解し、続いてＡｃＯＨ（５当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で４〜２４時間撹拌する。反応が完結した後に、反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）により希釈し、そして真空下で濃縮し、そして粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、式（ｋ）で表されるアザリド誘導体を得る。
【００８９】
ＡｃＣｌ（３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に添加し、そして得られた溶液を室温で１５分間撹拌する。反応溶液を０℃に冷却した後に、式（ｋ）で表される化合物（１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、そして残さをＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄した後に、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥し、真空下で有機溶媒を除去して粗生成物を得、それをＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、式（ｌ）で表されるアザリド誘導体を生成する。
【００９０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の式（ｌ）で表される化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水安息香酸（１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる反応混合物を室温で１〜２日間撹拌する。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4により乾燥し、真空下で有機溶媒を除去して、ベンゾイル化された誘導体を得る。次に、これをＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＭＳＯ（１０ｍｍｏｌ）を添加する。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、そしてＥＤＣ（４ｍｍｏｌ）を添加する。その反応溶液を室温で一晩撹拌する。反応が完結した後に、その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4により乾燥した。有機溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをヘキサン中３０％アセトンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、式（ｍ）で表されるアザリド誘導体を得る。
【００９１】
式（ｍ）で表される化合物（０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（０．２当量）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（０．４当量）、３−ブロモキノリン（２当量）、及びトリエチルアミン（２当量）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物を、−７８℃に冷却し、ガス抜きし、そして密封する。次に、その反応混合物を５０℃に２時間暖め、そして８０℃で１６時間撹拌する。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2中に取りあげ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4により乾燥し、真空下で有機溶媒を除去して粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。次に、この精製された生成物をＭｅＯＨに溶解し、そして得られた溶液を６〜２４時間、還流下で撹拌する。次に、真空下で溶媒を除去し、そして粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ及び０．５％アンモニアを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物８（ａ）を得る。
【００９２】
また、本発明の別の態様は、以下のとおりである。
《１》細菌又は原生生物感染の治療が必要な哺乳類、魚類、又は鳥類に、治療有効量の式（１）で表される化合物又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらの溶媒化物、あるいはそれらのプロドラッグを投与することを含む、哺乳類、魚類、又は鳥類における細菌又は原生生物感染の治療方法。
Claims (2)
- 式（１）
Yは-CH（CH3）-であり；
Zは式（ｂ）
R1は水素原子、又は、ヒドロキシ保護基であり；
R2はOHであり；
R3は-OC(O)R15であり；
R4はOHであり；
R5は、Ｃ 2 アルキル基、α−分枝鎖状Ｃ 3 −Ｃ 8 アルキル基、Ｃ ２ −Ｃ 8 アルケニル基、Ｃ ２ −Ｃ 8 アルキニル基、Ｃ ２ −Ｃ 8 アルコキシアルキル基、若しくはＣ ２ −Ｃ 8 アルキルチオアルキル基（ヒドロキシ基少なくとも１個で任意に置換されていてもよい）；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル基に結合するＣ2アルキル基；Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル基に結合するα−分枝鎖状Ｃ3−Ｃ5アルキル基；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基若しくはシクロアルケニル基（メチル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、及びＣ1−Ｃ4アルキル基からなる群から選択した部分少なくとも１個で任意に置換されていてもよい）；又は、酸素原子若しくはイオウ原子少なくとも１個を含有し、Ｃ1−Ｃ4アルキル基又はハロゲン原子１個以上で置換されていてもよい、３〜６員の飽和又は完全不飽和若しくは部分不飽和の複素環式環基であり；
Ｒ7は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から選択した基であり（前記Ｒ7基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びアルキニル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で任意に置換されていてもよい）；
Ｒ9は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、シアノ基、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）nＲ11基、−ＣＨ2ＯＲ11基、−ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ8アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から選択した基であり（前記Ｒ9基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、及びヘテロアリール部分は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で任意に置換されていてもよい）；
Ｒ10は、ヒドロキシ基であり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基、及びＣ2−Ｃ10アルキニル基からなる群から独立して選択した基であり（前記Ｒ11基及びＲ12基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びアルキニル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で任意に置換されていてもよい）；
Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルケニル基、Ｃ2−Ｃ10アルキニル基、−（ＣＨ2）m（Ｃ6−Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＨ2）m（５〜１０員のヘテロアリール）基からなる群から選択した基であり（前記Ｒ15基の前記アルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及びアルキニル部分は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ11Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12基、−ＮＲ11Ｒ12基、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、及び５〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択した置換基１〜３個で任意に置換されていてもよい）；
ｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数を意味し；
ｍは、それぞれ独立して、０〜４の整数を意味する。］
で表される新規化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、又は、それらの溶媒和物。 - R5がエチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、sec-ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メチルチオエチル基、及び、フリル基から選択される基である請求項１の化合物、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、又は、それらの溶媒和物。
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