JPS5973598A - ２０−アミノマクロライド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はマクロライド抗生物質、特に抗生物質として、
また抗生物質の中間体として有用なタイロシン、デスマ
イコシン（またはデスミコシン）（ｄｅｓｍｙｃｏｓｉ
ｎ）　、マクロシン、ラクテノシン、２”−０−デメチ
ルマクロシン（ＤＯＭＭ）、２″−〇−デメチルラクテ
ノシン（ＤＯＭＬ）、ジヒドロタイロシン（レロマイシ
ン）、ジヒドロデスマイコシン、ジヒドロマクロシン、
ジヒドロタイロシン、ジヒドロ−Ｄ　ＯＭＭ、ジヒドロ
−１）ＯＭＬおよび４′−デスオキシデスマイコシンの
Ｃ−２０修飾誘導体に関する。

改良された抗生物質は常に待望されている。人間の治療
に有用な抗生物質のみならず、改良された抗生物質は獣
医学の領域でも必要とされている。

効力の増強、抗菌スペクトルの拡大、ｉｎ　ｖｉｖ。

における有効性の増強および薬学的性質の改良（即ち、
経口吸収性の増大、高い血中濃度または組織内濃度、生
体内半減期の延長、一層有利な排泄経路および代謝速度
またはその様式）は改良すべき抗生物質の目標である。

タイロシンは獣医学領域においてよく知られた治療剤で
ある（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ｒ−ｅｔｔｅｒ
ｓ１９７０．２３３９頁および米国特許第３．１７８゜
３４１号参照）。タイロシンおよびタイロシン様マクロ
ライド類の構造を修飾して、改良された性質を持つ誘導
体を得ようという試みがなされて来た。多数の誘導体が
作られて来たが、活性の改良は今までのところ期待され
る程度番こは得られなかった。

本発明者は今回、ある種の環状アミン類をアミン化剤と
して用い、タイロシンおよび前記のタイロシン様マクロ
ライド頚のＣ−２０位のアルデヒド基を還元的にアミン
化すること１こより、著しく活性の増加した誘導体を得
た。

咀（こ詳述すると、本発明は式Ｉ： １ 〔式中、ｋは１個の窒素原子を唯一の異項環原子として
含み、その窒素原子を通じて連結している５〜１６個の
環原子から成る飽和または不飽和の１ｍ式異項環、また
は１個の窒素原子を唯一の異項環原子として含み、その
窒素原子を通じて連結している８〜２０個の環原子から
成る飽和または不飽和の三環式または三環式の異項環で
あって、その１４１ｍ式、三環式または三環式の環はそ
の１個またはそれ以上の炭素原子が、 ｃｌ−ｃ４アルキル、 ヒドロキシル、 １ −ＣＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、 Ｃｔ　　Ｃ４アルコキシカルボニル。

フェニル。

ニド瓢ハロゲン、ｃｌ−ｃ４アルキル、Ｃｔ　　Ｃ４ア
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびモノまたはジー（
Ｃ１−０４アルキル）アミノから選ばれる、１．２また
は３個の基によって置換されたフェニル、 ベンジル、 Ｃ２Ｃ４アルケ＝ル、 Ｃ２Ｃ４アルキ＝ル、 Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 Ｃ１−０４アルカノイルオキシ。

ハロゲン、 ハロー（ｃｌ−ｃ４アルキル）、 シアノ、 エチレンジオキシ、 で置換されていてもよく、 Ｒ１は水素または水酸基保護基、 Ｒ２は水素、または任意に置換された（＝置換されてい
ることもある）Ｃ１−Ｃ５アルカノイル、任意１こ置換
されたフェニルアセチル、任意に置換さレタフェニルプ
ロピオニル、または任意に１１換されたベンゾイルオキ
シ基、 Ｒ３は水素、ヨード、ヒドロキシ、任意１こ置換された
Ｃ１−Ｃ５アルカノイルオキシ、任意に置換されたベン
ゾイルオキシ、任意１こ置換されたフェニルアセトキシ
、任意に置換されたフェノキシアセトキシ基、または式
： で示されるミカロシルオキシ基、 （式中、ｋｌは前記と同意義である・）を表わす。但し
、Ｒ２が水素もしくはヨードであ０ＣＪ−Ｉ３０ＣＨ３ である〕 で示されるマクロライド誘導体またはその酸付加塩を提
供するものである。

ｋが不飽和環の時の代表的な基はｉ、　２．５．６−テ
トラヒドロピリジン−１−イル、１．２．３．４−テト
ラヒドロキノリン−１−イル、１．２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル、インドール−１−イル
、イソインドール−２−イル、インドリン−１−イル、
イソインドリン−２−イル、２．３．４゜５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ペンズアゼピンーー１−イル、２．３
．４．５−テトラヒドロ−ＩＩ（−２−ベンズアゼピン
−２−イル、２．３．４．５−テトラヒドロ−１ｔｘ　
−３−ベンズアゼピン−３−イル、ピロール−１−イル
、ＩＨ−アゼピン−１−イル、カルバゾル−９−イル、
アクリジン−１０−イル、およびアクリジン−９−オン
−１０−イルである。

ｋが飽和二環式または三環式の環の時の代表的な基はデ
カヒドロキノリン−１−イル、デカヒドロイソキノリン
−２−イル、デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕−ピロール
−１−イル、デカヒドロシクロへブタ〔ｃ〕ピロール−
２−イル、デカヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕アゼピン−２
−イル、デカヒドロシクロペンタ〔ｄ〕アゼピン−３−
イル；３−アザビシクロ（３，２，Ｏ］ヘプタン−３−
イルのようなアザビシクロへブタニル基；６−アザビシ
クロ［３，２，１］オクタン−６−イルのようなアザビ
シクロオクタニル基；３−アザビシクロ［３，２，２］
ノナン−３−イルのようなアザビシクロノナニル基；４
−アザビシクロ〔５゜３．０〕デカン−４−イルのよう
なアザビシクロデカニル基；２−アザトリシクロＣ６，
２，２，２３・６〕テトラデカン−２−イルのようなア
ザトリシクロテトラデカニル基；１−アザスピロ（４，
５］デカン−１−イル基およびドデカヒドロカルバゾル
−９−イル基が含まれる。

ｋが置換された瑣である時の代表的なに基は、１．３．
３−１−リフチル−６−アザビシク口［３，２，１］オ
クタン−６−イル、４−ピペリジノピペリジン−１−イ
ル、３，３．５−トリメチルへキサヒドロアゼピン−１
−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル％　：３
−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピペリジン−１−
イル基、およびそれ１こ類する基から成る。

”　ｃｌ−Ｃ４−アルキル基”を含む基のアルキル基は
直鎖、分枝鎖または環状鎖をとり得る。

”　ｃｌ−Ｃ５−アルカノイル基”なる用語は、１〜５
個の炭素原子から成るカルボン酸から誘導されるアシル
基を意味する。置換されている場合、そのアルキル基は
１〜３個のハロゲン置換針を有することができる。ハロ
ゲン置換針はＣ７？、Ｂｒおよシカ）らなる群から選ば
れる。アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル
、トリフルオロアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル
、イソブチリル、ｎ−バレリルおよびインバレリル基が
このような基の例である。”　ｃｌ−Ｃ５−アルカノイ
ルオキシ”なる用語は対応するアシルオキシ構造に適用
される。

１任意に置換されたベンゾイル、フェニルアセチルまた
はフェニルプロピオニル”および１任意］こ置換された
ベンゾイルオキシ、フェニルアセトキシまたはフェノキ
シアセトキシ“なる用語は、その構造のフェニル部分が
１〜５個のハロゲンまたはメチル基により、または１〜
２個のメトキシ、ニトロまたは水酸基により任意に置換
されていること、即ちこれらの基で置換されていること
もあることを意味する。

”水酸基保護基”なる用語は、反応条件下では除去され
ないが、反応が完結した後に容易に除去でき、もとの水
酸基を遊離させる置換基を意味する。水酸基保護基は当
技術分野でよく知られている（例えばＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅ
ｎ　、　’ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’、Ｗｉｌｅｙ−
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　１９８１．１０〜８６頁
参照）。特１こ適している水酸基保護基の一つは、テト
ラヒドロピラニル基である。

式（１）のマクロライド類の製法 式（１）で示されるマクロライド類は式（■）：〔式中
、Ｋ１、Ｋ２、Ｒ３、およびＲ４は前記式（Ｉ）と同意
義であり　Ｒ５は−ＣＨ０または−ＣＨ２Ｌであり、Ｌ
は式：　ＨＲ（Ｉｔは式（Ｉ）の場合と同意義）で示さ
れるアミンによる置換によって離脱され得る基である〕 で示される対応するマクロライド類から製造される。

従って本発明の１実施態様によれば、式（Ｉ）のマクロ
ライド類はに５が−ＣＨ０である式（旧で示される化合
物のアルデヒドを還元的１こアミノ化することにより製
造される。出発物質のアルデヒドには次に示す式（■）
の公知のマクロライド類が含まれる。

タイロシン、およびｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｆｒａ
ｄｉａｅＮＲＲＬ２７０２または２７０３の発酵薔こよ
るその製法は米国特許第３，１７８，３４１号に記載さ
れている。デスマイマシン、およびタイロシンの緩和な
酸加水分解によるデスマイコシンの製法もまた米国特許
第３，１７８，３４１号（こ記載されている。

４′−デオキシデスマイコシン、およびそのデスマイコ
シンからの製法はＡ、Ｔａ１ａｌ（ａ　　ら（こよりＪ
。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　３４　、　１３８１−８４　
（１９８１）１こ記載されている。

ハ は米国特許第３，３２６，７５９号に記載されている。

ラクテノシン、およびマクロシンの緩和な酸加水分解に
よるラクテノシンの製法もまた米国特許第３．３２６，
７５９号に記載されている。

、ＤＯＭＭ、およびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　’、ｓ
ａ；ａｅＡＴＣＣ３１６６９の発酵によるその製法はＥ
ＰＯ公開特許明細書第４５１５７号１こ記載されている
。ＤＯＭＬ、およびＤＯＭＭの緩和な酸加水分解による
ＤＯＭＬの製法もまたＥＰＯ公開特許明細書第４５１．
５７号に記載されている。

上記の公知マクロライドの２′−または４′−モノエス
テル類または、　２’　、　４’−ジエステルである式
（ＩＴ）のアルデヒド出発物質、即ち、式（ｎ）におい
てＲ２が水素以外の基またはに３が水酸基以外の基、あ
るいはその双方であるマクロライドは公知のアシル化法
により製造される。代表的なアシル化剤は酸無水物、酸
ハライド（通常、塩基またはその他の酸捕捉剤と共１こ
用いる）および活性エステルのような活性化カルボン酸
誘導体から成る。この反応（こ好適なる有機溶媒はピリ
ジンおよびトリエチルアミンである。アシル化はまた有
機酸とＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
のような脱水剤との混合物を用いることにより達成でき
る。一度生成されれば、アシル誘導体は公知の技術によ
り分離、精製できる。

２Ｉ−モノエステル誘導体である式（ｎ）のアルデヒド
出発物質は、Ｒ２が水素でＲ３が水酸基である式（旧の
化合物の選択的エステル化反応■こより、米国特許第４
，３２１，３６１号および第４，３２１．３６２号の技
術を用いることにより製造できる。

２′−ヒドロキシル基は４′−ヒドロキシル基に比べて
エステル化が一層容易である。従って２′−モノエステ
ル誘導体は、マクロライド出発物質を例えばアシル無水
物のようなアシル化剤の化学量論的な量（または僅かに
過剰量）と共にほぼ室温で約１〜約２４時間、エステル
化反応が実質的に完結するまで処理することによって選
択的に製造することができる。２′−モノエステルは抽
出、クロマトグラフィーおよび結晶化のような標準的な
方法により反応混合物から分離することができる。

２’、４’−’）エステル誘導体であるアルデヒド出発
物質は公開されたヨーロッパ特許明細舎弟８２゜００３
号に記載されている方法を用い　Ｒ２が水素でに３が水
酸基である式（ＩＩ）のマクロライド類から製造される
。例えば、対称性の２’、４’−ジエステル誘導体はＰ
Ｌ２が水素でＲ３が水酸基である式（ｎ）の既知マクロ
ライドをアシル無水物のようなアシル化剤の化学量論的
な量（または僅かに過剰量）と共（こ、アセトンのよう
な中性溶媒中、は−ぼ室温で約１〜約２４時間、２′お
よび４′水酸基のエステル化が完結するまで処理するこ
と１こより製造される。非対称性２’　、　４’−ジエ
ステル類、即ち式（ＩＩ）においてＯＲ２およびＲ３が
同じでない化合物は相当する２′−モノエステルをアシ
ル化することにより製造される。

式（旧のアルデヒド出発物質は、ｋが式（■）と同意義
である式ＨＰ−のアミンの存在下に還元することにより
式（Ｉ）のアミン類へ変換される。還元剤としてはＭＢ
Ｈ３ＣＮの式で示されるシアノボロヒドリドが好ましい
（この場合ＭはＩＡ属金金属たはアンモニウムを表わす
）。ナトリウムシアノボロヒドリナドは特に優れた還元
剤である。反応は式ＨＲのアミンの過剰量、典型的には
２〜３当計を用いて行なうのが好ましい。反応溶媒とし
ては通常、Ｃ１−Ｃ４アルカノール、好ましくはメタノ
ールのような不活性な極性溶媒が好ましい。

反応温度は０〜６０°Ｃ１好ましくは２０〜４０°Ｃが
良い。中性条件（ｐＨ６〜８）が好ましい。４へ分子ふ
るいまたは無水の硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウ
ムのような脱水剤は都合よく反応に使用できる。

式（Ｉ）のアミン類はまたｋが式（１）と同意義である
式ＨＲのアミンを、Ｒ５が−ＣＨ２ＬでありＬがアミン
との置換反応により離脱できる基である式（ロ）のマク
ロライドと反応させることにより製造することができる
。離脱基としては例えばトリフルオロメタンスルホニル
（トリフレート）およびコードが好適である。

Ｒ５が−ＣＨ２Ｌである式（ＴＩ）の出発物質は、Ｒ５
が−ＣＨ２０Ｈである式（ＩＩ）の次表に掲げた既知の
マクロライドから都合よく製造される＝（３１） （３２） これらのマクロライド類は対応するタイロシン、デスマ
イコシン、マクロシン、ラクテノシン、ＤＯＭＭおよび
Ｄ　ＯＭ　Ｉ−のアルデヒド基をそれぞれ還元すること
により製造される。

上記のマクロライド類のＣ−２０の水酸基は、次いでそ
れ自体公知の方法によって所望の離脱基りへ変換される
。例えば、反応性を持たない有機溶媒中で塩基の存在下
に、Ｃ−２０の水酸基は無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸クロリドのよ
うなトリフルオロメタンスルホン酸の活性化誘導体によ
ってトリフレート基に変換される。所望ならば、トリフ
レート基は例えばスルホン酸エステル中間体を分離せず
にそのままテトラｎ−ブチルヨー化アンモニウムまたは
ヨー化ナトリウムのようなヨードイオン源と反応させる
ことによりヨード基に変換してもよい。ジヒドロデスマ
イコシン、ジヒドロラクテノシンおよびジヒドロ−ＤＯ
ＭＬの場合、その２０−ヨード誘導体は、窒素気流中で
、２０−ジヒドロマクロライド誘導体とトリフェニルフ
オスフィンとの溶液に、ジメチルホルムアミドのような
適当な溶媒に溶解したヨードを加えることにより直接作
り出すことができる。

次いで、Ｃ−２０の離脱基はアセトニトリルのような反
応性を持たない適当な有機溶媒中でＨＲアミンとの反応
により置換され、式（Ｉ）の化合物を得ることができる
。

式（Ｉ）の生成物かに３がミカロシルオキシ基である化
合物の場合、Ｒ３が水酸基である対応する式（１）のマ
クロライドは最初の生成物の酸による加水分解によって
製造できる。更に具体的に言えば、ミカロース糖はｐＨ
４以下で、好ましくは０．５〜２．０の範囲で、０〜６
０℃の範囲の温度で（はぼ室温が好都合である）、加水
分解により開裂される。加水分解は塩酸または硫酸のよ
うな強イ鉱酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような強
有機酸を使用して効果的に行なうことができる。

先に述へた通り、４′−デオキシデスマイコシンの製法
は１．Ｏｆ　Ａｎｔｉｈｉｏｔｉｃｓ　　３４，１３８
１　　８４（１９８１）に記載されている。その方法に
は、（３５） ｆｌ）　デスフイコシンをＡｎｔｉｂｉｏ＋　、　　＆
　Ｃｂｅｍｏｔｈ８月。

３２０−２７（１９６１）に記載されている方法に従い
１酸性エタノールで処理することにより対応するジエチ
ルアセタールを得ること、＋２１　Ｊ　。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ’、、　４４　、　２０５０−５２
　（１９７９）に記載されている方法に従い、ジエチル
アセクールをアセトニ）　ＩＪシル中、外部から塩基を
加えることなく、無水酢酸によりアシル化すること、（
３）、１．Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４２．３７７２−７４
　（１，９７４）に記載されている方法により、ジクロ
ロメタン中、ピリジニウムｐ−）ルエンスルホネートの
存在下に、２７　、４′　　−ジー０−アセチル誘導体
を２゜３−ジヒドロフランと反応させて３，４〃−ビス
（０−テトラヒドロフラニル）誘導体を得ること、（４
）ステップ（３）の生成物をメタノールに溶解すること
により２′−および４′−〇−アセチル基を除く（５０
℃に一夜放置）こと、（５）ステップ（４）の生成物を
ベンゼンスルホニルクロリド１．５モル当量とピリジン
中、−４０℃で４時間反応させ４’−０−ベンゼンスル
ホニル誘導体を得ること、＋６１４’−０−（３６） ベンゼンスルホニル誘導体を直ちにヨー化すｌ−ＩＪウ
ム１．５当量とメチルエチルケトン中、１８０℃で１５
分間反応させ４′−ヨード誘導体を、得ること、（７）
ベンゼン中で２，２′−アゾビス−イソブチロニトリル
の存在下に、８０℃で２時間、トリ（ｎ−ブチル）すず
（５ｔａｎｎａｎｅ　）を用いて４′−ヨード誘導体を
還元的に脱ヨード化すること、および（８）ステップ（
７）の生成物を０．１Ｍ塩酸水溶液−アセトニトリル（
２，５：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）中で３０分間２５℃で加水分解
してジエチルアセタールおよびテトラヒドロフラン保護
基を離脱し４′−デオキシデスマイコシンを得ることが
包含される。

このようにして得られた４′−デオキシデスマイコシン
は、先に記載したようにＣ−２０位、および要すれば２
′の位置を修飾してもよい。

別法として、例えば上記のＪ　、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ３４．１３８１−８４　（１９８１）のステップ２〜
６または２〜８の方法に従ってＣ−２０位修飾誘導体を
処理したように、Ｃ−２０位を修飾したデスマイコシン
誘導体に脱酸素化反応を行なうことにより４′−デオキ
シデスマイコシンのＣ−２０位修飾誘導体を製造しても
よい。

式（ＩＩ）で示される出発マクロライドの２′−および
４′−エステル類の製造に使用した方法は」−に記載し
た。式（Ｉ）のマクロライド類も全く同様にアシル化し
て式（Ｉ）の２′−および４′−モノエステルおよび２
’　、　４’−ジエステルを得ることができる。

本発明のＣ−２０位修飾誘導体は塩、特に酸付加塩を形
成する。これらの酸付加塩類もまた抗生物質として有用
であり、本発明の一部を成すものである。更に、このよ
うな塩類は、例えば誘導体の分離、精製に用いられるよ
うな中間体としても有用である。これらの塩類は水・＼
の溶解度が改善されている。

好適な塩の代表的なものは、例えば硫酸、塩酸、燐酸、
酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマー
ル酸、パルミチン酸、コール酸、パモイソク酸、粘液酸
、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−樟脳酸、ゲルタール酸、グリ
コール酸、フタール酸、酒石酸、蟻酸、う１クリン酸、
ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂
皮酸およびそれに類する酸のような有機酸および無機酸
のいずれとでも標準的な反応によって生成するような塩
から成る。

従って、本発明は式（Ｉ）で示されるマクロライド、ま
たは薬学的に許容し得るその塩の製法を提供するもので
あり、それは （３）式（■）： １ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびｋ　は式（１）と同意
義である〕 で示されるアルデヒドを、ｋが式（１）と同意義である
弐ＨＲなるアミンの存在下に還元すること、または（ｂ
）式（■）： １ （式中、ＬはアミンＨＩＬにより置換されて離脱し得る
基を表わす）で示されるマクロライドと、ｋが式（Ｉ）
と同意義である式ＨＲのアミンと非反応性有機溶媒中で
反応させること、または（Ｃ）酸加水分解により、ｋ　
がミカロシルオキシ基である式（Ｉ）のマクロライドか
らミカロース糖を開裂（３９） してＲ３が水酸基である式（Ｉ）のマクロライドを得る
か、または （ｄ）式（Ｖ）： １ 〔式中、ｋおよびＲ１は式（Ｉ）と同意義である〕で示
されるスルホン酸エステルを、不活性有機溶媒中でヨー
ドイオン源と反応させることにより対応する４′−ヨー
ド化合物とし、Ｒ１が水素以外であれば、所望により加
水分解してＲ１が水素である対応するマクロライドを提
供するか、または（ｅ）式（■）： （４０） １ 〔式中、Ｒは式（Ｉ）と同意義であり、各に１は水酸基
保護基である〕 で示されるマクロライドを還元的に脱ヨード化してＲ３
がＨである式（Ｉ）のマクロライドを得、所望により水
酸基保護基を除去してＲ１およびＲ３が水素であるマク
ロライドを得、 はその双方をすること、 を特徴とするものである。

（４２〕 薬学的に許容し得る酸付加塩は本発明の特に好ましい塩
類群である。

本発明のＣ−２０位修飾倍誘導体を例示すれば第■−■
表の化合物が挙げられる。

第１表　タイロシン３のＣ−２０位修飾誘導体例（４３
〕 第■表　デスマイコンノ、・のＣ−２０位（１１ｉ誘導
体の例 （４４） 第■表続き 第■表続き （４７） 第■表続き （４８） 第１表　マクロシン３．のＣ−２０位修飾誘導体の例晶
。

第■表　ラクテノシン３のＣ−２０位修飾ｔＡ　ｉ　体
（７）例 第Ｖ表　ＤＯＭＭ　　のＣ−２０位修飾誘導体の例第■
表　Ｄ　ＯＭ　Ｌ　のＣ−２０位修飾誘導体の例ＯＨ”
１１ （５１） 第■表　タイロシン　のＣ−２０位修飾エステル誘導体
ｂ： かっこ内の数字はエステル化した水酸基の位置。

（５２） 本発明の誘導体は病原性細菌、特にダラム陽性菌のＭｙ
ｃｏｐｌａｓｍａ種、およびＰａ５ｔｅｕｒｅｌ　ｌａ
種のようなダラム陰性菌の発育を阻止する。その誘導体
は特にＰ、ｍｕｌ　１ｏｃｉｄａおよびＰ、ｈｅｍｏｌ
ｙｔｉｃａのようなＰａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ種、および
Ｍ。

ｇａｌｌｉｓｅｐｉｉｃｕｍおよびＭ、ｈｙｏｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅのようなＭｙｃｏｐｌａｓｍａ種に対し特
に有用である（豚のマイコプラズ゛マ肺炎の原因菌）。

例示化合物のある種の細菌に対する最小発育阻止濃度（
Ｍ［Ｃ）を第１ＸおよびＸ表に示した。

第１Ｘ表のＭ［Ｃは標準寒天希釈法により測定した。第
Ｘ表のＭ［Ｃは通常の培地希釈微曹滴定試験法を用いて
得られた。

（５５） （５６） （６１） （６２） （６０） （６３） （６４） （６５ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−９４９本発明によるＣ−２０位修飾誘導体は
実験動物において実験的に起こした感染症に対しｉｎ　
ｖｉｖ。

での抗菌力活性を示した。Ｓ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　Ｃ
２０３菌に実験的に感染させたマウスに試験化合物を２
投与法で投与し、観察した活性をＥＤ５ｏ値〔試験動物
の５０悌を防禦する有効駈をｍ９／に９で表わしたもの
。Ｗａｒｒｅｎ　Ｗｉｃｋら、Ｊ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ
、　８］、　　２３３−２３５（１９６１）参照〕とし
て測定した。例示化合物について観察されたＥ　Ｄ　ｓ
　ｏ値を第Ｍ表に示す。

第Ｍ表　マウスにおけるＳシｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　
−ｐｙｏｇｅｎｅｓＣ２０３菌に対するＣ−２０位修飾
誘導体のＥＤｓｏ値３（６８） 第■表（続き） ａ〜／に９Ｘ２；感染後ｌおよび４時間目に投与した。

５化合物番号は第１−ＩＶ表による。

本発明に係る多くのＣ−２０位修飾誘導体はまたダラム
陰性菌により惹起された感染症に対し１ｎｖｉｖｏでの
抗菌力活性を示した。第■および■表は生後１日目の鶏
のひなにおけるＰａ５ｔｅｕｒｅｌ　Ｉａ菌感染症に対
し、例示化合物を評価した試験成績をまとめたものであ
る。Ｐａ５Ｌｅｕｒｅｌｌａ　　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ菌
でひなを攻撃後（２４時間トリプトース肉汁培養した鳥
にＤ　Ｐ、　ｍｕｌ　ｔｏｃ　ｉｄａ菌の１０　希釈液
０．１−を皮下注射により投与）、化合物を非経口的に
または経口的に投与した。これらの試験では、特に明示
しないが、感染ひなの非薬物投与群はすべてＰａ５ｒｅ
ｕｒｅｌ　ｌａ菌攻撃後２４時間以内に死亡した。第■
表にまとめた試験では、化合物はＯ・なにＰ、ｍｕｌＬ
ｏｃｉｄａ菌攻撃後１時間目および４時間目に３０ｍ？
／ＫＶの投与量を皮下注射により投与した。

第正表にまとめた試験では、化合物は飲料水に添加して
（２グラム／ガロンの濃度で）ひなにＰ。

ｍｕｌｔｏｃｉｄａ　菌攻撃前４〜２０時間および３日
間の試験期間中服用させた。

第■表　Ｃ−２０位修飾誘導体の皮下注射投与によるＰ
ａ５ｔｅｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ感染ひなに
対する活性３ ”　皮下注射投与；　３０　ｍ９／に９Ｘ　２゜１）化
合物番号は第■および■表による。

第■表Ｃ−２０位修飾誘導体の経口投与によるＰａ５Ｌ
ｅｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌｃｏｃｉｄａ感染ひなに対する
活性３（７１） 第■表（続き） ａ２７／ガロンの濃度で飲料水に加えて投与した。

５化合物番号は第■表による。

本発明はまた、細菌類およびマイコプラスマ種に起因す
る感染症の抑制にも関する。本発明方法は経口で投与す
る。これらの化合物はまた吹き込み法、即ち化合物を微
粉状の形で動物または家禽を飼っている密閉場所または
部屋の中へ噴霧することにより投与することができる。

動物または家禽は空気中に存在する投薬塵を吸い込む。

また投薬塵は眼を通しても体内へ摂取される（経眼注入
と呼ばれる方法）。

（７２） 感染抑制に有効な投与量は感染の重篤度および動物の年
令、体重、および状態により変化する。

然し一般に、非経口的に予防に要する総投与量は約０．
１〜約ｔｏｏｍｆ／に９の範囲であり、好ましくは約０
．５〜約５０ｍｆ／／に７の範囲である。経口投与に必
要な投与量は一般に約１〜約３００■／に９の範囲であ
り、好ましくは約１〜約１００■／Ｋｔｉの範囲である
。好適な投与計画が設計できる。

しばしば最も実際的な化合物の投与方法は供給飼料また
は飲料水に調合することによる。通常の乾燥飼料、液体
飼料およびペレット飼料などの種々の飼料が用いられる
。

本発明はまた、細菌類およびマイコプラスマ種に起因す
る感染症の抑制に有用な製剤にも関する。これらの製剤
は式ｌまたは式２の一つの化合物と共に好適な賦形薬と
から成る。製剤類は薬学的口 技術に認められている方法により非経または経口△ 投与用に調合することができる。

動物飼料への投薬用製剤化の方法は良く知られている。

好ましい方法は投薬用濃厚プレミックスを作ることであ
って、それはそのまま投薬用飼料を調製するのに用いら
れる。代表的なプレミックスはプレミックスの１ボンド
当たり約１〜約２００グラムの薬物を含んでいる。プレ
ミックスは液体製剤でも固形製剤でも良い。

動物または家禽用の飼料への最終的な調合は、投与され
る薬物量による。飼料を調合し、温容し、ペレットを作
る普通の方法が式ｌまた２の化合物を含む飼料を調製す
るのに用いられて良い。

これらの化合物を含んでいる有効な注射製剤は懸濁液ま
たは溶液の形のいずれかである。好適な製剤の調製には
、一般に遊離塩基よりも酸付加塩の方がはるかに水溶性
に優っていることが認められている。塩基は中性あるい
は塩基性溶液よりも希酸または酸性溶液に一層良く溶け
る。

溶液剤では、化合物は生理学的に許容し得る担体に溶解
する。このような担体は適当な溶媒、所望によりベンジ
ルアルコールのような防腐剤および緩衝剤から成る。有
用な溶媒としては、例えば水および水性アルコール、グ
リコール類、ジエチルカーボネートのようなカルボン酸
エステルが挙げられる。このような水溶液は一般に５０
容量％以」二の有機溶媒を含まない。

注射用懸濁製剤には、補助剤と共にまたは補助剤なしに
、担体としての液状懸濁媒質を必要とする。懸濁媒質と
しては、例えば水性ポリビニルピロリドン、植物油また
は高度精製鉱油、または水性カルボキシメチルセルロー
スが使われる。

懸濁製剤において化合物の懸濁を保持するには好適な生
理学的に許容し得る補助剤が必要である。補助剤はカル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラ
チン、アルギン酸塩のような濃化剤（シックナー）の中
から選んで良い。また多くの界面活性剤も懸濁化剤とし
て有用である。レシチン、アルキルフェノールポリエチ
レンオキシド付加物、ナフタレンスルホネート類、アル
キルベンゼンスルホネート類およびポリオキシエチレン
ソルビタンエステル類は有用な懸濁化剤である。

液状懸濁媒質の親水性、密度および表面張力に（７５） 影響を与える多くの物質が個々の場合に応じて注射用懸
濁製剤の製造を助けることができる。例えばシリコン消
泡剤、ソルビットおよび糖類は有用な懸濁化剤である。

本発明の方法をより十分に例証するために以下の実施例
を提供する。これらの実施例において、’　２Ｏ−ＤＨ
−Ｄｏ″なる略称は５２０−ジヒドロ−２０−デオキシ
１を意味する。

１１［ｘ　　２０−ジヒドロタイロシン（レロマイシン
） タイロシン塩基（３０，０！ｉ’、３２．８ミリモル）
の２−プロパツール（３００ｒｎｌ）と水（２００ｍ／
）との溶液を、５分間、ナトリウムボロヒドリド（３１
５■、８．２ミＩＪモル）の少量づつで処理した。添加
完了後３０分後に、ｌＮ硫酸溶液を加えながら反応液の
ｐＨを７．０に調節した。この中性溶液を減圧下に蒸発
させ２−プロパツールを除き、残った水溶液を炭酸水素
すｌ−ＩＪウム飽和溶液（５００ｍ／’）で処理した。

混合液をジクロロメタンで抽出しく　３’Ｘ　’３００
ｒｎｌ）、抽出液を合わせ、飽和（７６） 塩化す）　ＩＪウム液（２００ｍ／）で抽出後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。許過後、蒸発によりガラス状物質
を得て、これをｎ−ヘキサン中で破砕し、Ｅ取し、風乾
して２０−ジヒドロタイロシン２８゜５ｇ−（９５％）
を得た。

製造例２２０−ジヒドロデスマイコシンイソプロパノー
ル：水（１：１．１７５ｍ／）にデスマイコシン（１０
ｆＩ、１３ミリモル）を溶解し、室温で攪拌しつつＮａ
ＢＨ４〔１２５〜、３．３ミリモル）を加えた。ｌ／２
時間後、１ＮＨ２Ｓ０４で反応液のｐＨを７．０に調節
した。減圧下にアルコールを除去しへ〇水溶液に飽和Ｎ
　ａ　ＨＣ０３溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃノ。へ抽
出した。有機層をＮａ　２Ｓ０４で乾燥し、減圧下に溶
媒を溜去し、２０−ジヒドロデスマイコシン９．６５ｙ
（１２，５ミリモル、収率９６％）を白い泡状物質とし
て得た。

製造例３　２Ｏ−ＤＩ（−Ｄｏ−２０−ヨー）’７’ス
マイコシン（方法１） ２０−ジヒドロデスマイコシン（２，０１Ｆ、２．６ミ
リモル）とテトラｎ−プチルアンモニウムヨーダイト（
］、、５　Ｆ、　３．９ミリモル）とを５−コリジン（
０，６ｍｌ、　４．５ミリモル）を加えたＣｌｌ２Ｃノ
２（３０−）に溶解した。この溶液を窒素気流中で一７
８℃まで冷却し、これにトリフルオロメタンスルホン酸
無水物（０，６ｍｌ、３．　’ｌ　ミＩＪモル）を注射
筒より滴下して処理した。反応物を５分間、−７８℃で
攪拌し、次いで室温に戻るまで放置した（約３０分間）
。飽和Ｎ　ａ　Ｉ（Ｃ０３溶液を加え、生成物をＣ１１
２０）。で抽出した。有機層を乾燥しく　Ｎａ　２ＳＯ
４）、蒸発さ１せ、赤色の油状物質を得て、これをシリ
カゲル・フラ゛イシュ・クロマトグラフィーによって、
先ずＣ１１２Ｃｌ２（４００ｍ／）、次いで以ｒのよう
な比率のＣＨ２Ｃノ。：　ＣＨ３０ｒ−１溶液、即ち９
８：２（２５０ｍ７）、９６：４（５００ｍ／）、９ｓ
：５（２５０ｒｎり、９４：６（７５０ｍｌ）および９
２：８（２５０，／）で段階的に溶出して精製した。目
的とする生成物を含む分画を１”■、Ｃにより識別しつ
つ、採取、合併し蒸発乾固して２〇−ＤＨ−ＤＯ−２０
−ヨードデスマイコシン（５９５ｍ’ｉ、０．ロアミリ
モル、収率２６％）を白色泡状物質として得た。

製造例４　２Ｏ−Ｉ）ＴＩ−Ｄｏ−２０−ヨードデスマ
イコシン（方法２） ２０−ジヒドロデスマイコシン（５，ＯＦ、６．５ミリ
モル）とトリフェニルフォスフイン（２，５４Ｐ、９．
７０ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１
０ｍｌ）に溶解した。この混合液をへ気流中室温にて攪
拌しつつ、ヨード（２，４６Ｌｉ、９．７０ミリモル）
のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）を滴下した。反応液を２時間攪
拌し、次いで冷飽和ＮａＨＣＱ。

溶液中に注入した。反応生成物をＣＨＣノ３で抽出（２
回）し、合わせたＣＨＣ，，１！３抽出液を０．１　Ｍ
チオ硫酸ナトリウムと振盪し、未反応のヨードを除去し
た。有機層を乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、減圧下に蒸発さ
せ淡黄色の油を得、これをシリカゲル・フラッシュ・ク
ロマトグラフィーにより精製した。

カラムを先ずＣ１１２Ｃノ。（５００ｍ／）、次いで以
下の如き比率、即ち９８：２．９６：４．９５：５．９
４：６．９２：８．８８．１２、および８６　：１４　
のＣ■■２Ｃノ。：Ｃ■■３０Ｈの混合液各２５０−ず
つで溶（７９） 出した。目的とする製品を含む分画を製造例３と同様に
して識別して、採取、合併し、２０−　Ｄ　ｌ−１−Ｄ
Ｏ−２０−ヨードデスマイコシフ１．７８ＩＣ２，０ミ
ｌＪモル、収率３１％）を白色泡状物質として得た。

実施例１　２Ｑ−Ｄ）Ｉ−Ｄｏ−２Ｑ−（オクタヒドロ
アゾシン−１−イル）デスマイコシン２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ
，−２０−ヨードデスマイコシン（５７５〜、０．６５
ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍ／）に溶解し、こ
の溶液にヘプタメチレ、　ンイミン（０，３７Ｆ、０．
４１ｍ／、３．３ミリモル）を加えた。攪拌、還、流し
つつ１．５時間反応させた。次いで揮発成分を減圧下に
除いた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和Ｎａ　［Ｉ
ＣＯ３溶液で抽出した。有機層を乾燥しくＮａ２５．０
４）、次いで減圧下に蒸発させてうす茶色の泡状物質を
得た。この泡をシリカゲル・フラッシュ争クロマトグラ
フィーにかけ、以下の比率のＣＨ２Ｃノ。二ＣＨ３０Ｈ
，混合液、即ち９８：２．９６：４．９４：６．９：１
．８８：１２．８２：１８．６５８３５．１：１，１：
３各２５０−ずっ〔８０〕 で溶出し、最後にＣＨ３０Ｈ３００−で溶出して精製し
た。目的とする製品を含む分画をＴＬＣにより識別して
採取、合併し、蒸発乾固して２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−
（オクタヒドロアゾシン−１−イル）デスマイコシン３
９７■（０，，４６ミリモル、収率７１％）を白色泡状
物質として得た。

実施例２　２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（ヘキサヒドロア
ゼピン−１−イル）デスマイコシン無水メタノール（１
００ｉ）に溶解したデスマイコシン（１０２，１３ミリ
モル）を、ＮａＢ　Ｈ３ＣＮ（３，３Ｐ、５２ミリモル
）とへキサメチレンイミン（６，５グ、７．５−１６５
ミリモル）との無水メタノール（５０ｍ／）溶液へ窒素
気流中で急速に添加、した。反応混合液を窒素気流中、
室温で約３時間攪拌し、次いで減圧下ｌこ蒸発させた。

得られた残渣を丁度残渣が溶解するに足る量の酢酸エチ
ルを加えたＣＨ２Ｃｌ２　に溶解させ、この溶液を飽和
ＮａＨＣＯａ溶液で抽出した。有機層を分へし、乾燥（
Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４　）　シ、減圧下に蒸発させて淡
黄色の泡状物質を得た。この泡をシリカゲル・フラッシ
ユ・クロマトグラフィーにかけ、先ずＣｌ−ｌ２Ｃｉ２
（ｌ　Ｌ　）で、次いで下記の比率のＣＨ２Ｃｊ！２：
Ｃ■■３０■■混合液、即ち９８：２．９６：４．９４
：６．９２：８および９：１の各５００−ずつで、更に
最後に下記の比率のＣＨ２Ｃノ。：　Ｃ１（３０Ｈ：　
ＮＨ４０Ｉ−（混合液、即ち９０　：　１０　：　０．
５　（５００ｍ／）および７５：２５：０．５（２Ｌ）
で溶出して精製した。目的とする製品を含む分画をＴ　
ｔ　ｃにより識別して採取、合併し、蒸発乾固して２Ｏ
−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル）デスマイコシン６．０３５Ｆ　Ｃ７，０７ミＩＪモ
ル）を白色の泡状物質として得た。不純物を奈む他の分
画を合わせ、再びＣＨ２Ｃノ。に溶解し、再び飽和Ｎａ
Ｉ（ＣＯ３溶液で抽出し、前記と同様にＣＨ２Ｃ）。：
ＣＨ３０１１（９：１）を充填したシリカゲルカラムを
用い、下記の比率のＣＨ２Ｃノ２：Ｃ１１３０Ｈ：Ｎ１
１４０Ｈ１即ち９０８１０：０．５（５００ｍ／）およ
［８０：２０：０．５（ＩＬ）で溶出して精製し、更に
製品１．３７２ｆＩ（１，６１ミリモル）を得た。２Ｏ
−ＤＨ−ＤＯ−２０−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル）デスマイコシンの総収量は７．４０７ＰＣ８，６８
ミリモル、６７％）であった。

実施例３　２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（４−フェニルピ
ペリジン−１−イル）デスマイコシンデスマイコシン（
’１．５ｆＩ、２ミリモル）を無水メタノール（６０ｍ
Ｚ’）に溶解し、リンデｊへ分子ふるいの存在下に４−
フェニルピペリジン（６４０〜、４ミリモル）で処理し
た。０．５時間後に、ＮａＢＨ３ＣＮ　（５００Ｗ、８
ミリモル）を加え、混合液を２．５時間、室温で攪拌し
た。混合液を飽和ＮａＩ（ＣＯ３溶液（２００ｍｌ　）
に注入し、ＣＨ２Ｃノ２で抽出（３Ｘ　２ｏｏｉ）’　
した。有機抽出層を合わせて乾燥（Ｎａ　　Ｓｏ　　）
Ｌ、許過後、減圧下で蒸発させた。残渣（３，６Ｌ）を
シリカゲル・フラッシュ◇クロマトグラフィーにかけ、
ＣＨ２Ｃノ２１ＬからＭｅＯＩ（：　ＣＨ２Ｃ）２（５
：９５）ＩＬまでの勾配、および次いでＭ　ｅ　ＯＨ：
　ＣＨ２ＣＪ　２　（５：　９５　）’　Ｉ　Ｌで溶出
して精製した。目的とする製品を含む分画をＴＬＣによ
り識別し、採取・合併し、蒸発乾固することにより２Ｏ
−ＤＨ−ＤＯ−’２０−　（４−７ｚ＝ル（８３） ピペリジン−１−イル）デスマイコシン６８０■を得た
。

実施例４　２Ｏ−ＤＩ−Ｉ−ＤＯ−２０−（ヘキサヒド
ロエイピン−１−イル）−４′−デオキシデスマイコシ
ン ４′−デオキシデスマイコシン（５６５ｍｐ、０．７５
ミリモル）のメタノール（１５ｒｎｌ）溶液をアルゴン
気流中で活性化リンデ（Ｌｉｎｄｅ）３　Ａ分子ふるい
（２，２７）と共に３０分間攪拌し、次いでヘキサメチ
レンイミン（０，２５ｍ／、２．２５ミリモル）を加え
た。１時間後、ナトリウムシアノボロヒドリド（１４１
Ｔｎ９．２．２５ミリモル）を反応に加えた。更に４５
分後、反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注
入し、酢酸エチルで抽出した。

有機抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液と振盪後
、硫酸ナトリウムで乾燥し、戸別し、蒸発させることに
より粗製品６００ｒｎ９を得た。この粗製品をシリカゲ
ルプレパラテイブＴＬＣにかけ、ジクロロメタン／メタ
ノール／濃水酸化アンモニウム（９０：１５：２）で溶
出することにより精製し、（８４） ２Ｑ、−ＤＨ−Ｄｏ−２０−（ヘキサヒドロエイピン−
１−イル）−４−デオキシデスマイコシン１ｓ　ｏ　ｗ
ｈ９（収率２４％）を得た。

実施例５−６ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２ｏｆ　（オクタヒドロアゾシン−
■−イル）デスマイコシンは実施例２の方法により製造
した。

２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（ヘキサヒドロアゼピン−１
−イル）デスマイコシンは実施例１の方法により製造し
た。

実施例７　２Ｑ−ＤＨ，−ＤＯ−２０−（／＋クタヒド
ロアゾシンー１−イル）デスマイコシン（方法３）デス
マイコシン（４，ＯｆＩ、５．２ミリモル）を無水メタ
ノール（３０ｍｌ）に溶鹸し、３Ａ分子ふるＣＮ（７）
存在下にヘプタメチレンイミン（１，２Ｐ、１．３−１
１０．４ミＩＪモル）で処理した。反応混合液を１時間
室温で攪拌後、Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ、ｓ　（６０ｒＩｔｇ、
１．６ミリモル）の無水メタノール（１０ｍＪ）溶液を
ピペットで素速（添加した。反応混合液を１．５時間、
室温で攪拌した後、新たにＮａＢＨ３０■を添加した（
固形のまま１回）。反応混合液を更に７５分間攪拌し、
次いで濾過した。Ｐ液は減圧下に蒸発させた。残渣を酢
酸エチル（１５０ｍ７りに溶解し、この溶液を水（］、
５０ｒｎｌ）および飽和Ｎａ１ｌＣＯ，Ｊｍ液（’１０
０ｒｎりで抽出した。酢酸エチル溶液を次イテＰ■−■
６．５のＱ、　５　ＭＮ　ａ　Ｉ（２Ｐ　Ｏ４緩衝液（
１５０ｍＡ）で抽出した。バッファー抽出液を減圧下に
蒸発させ、残っている酢酸エチルを除き、次いで急速に
攪拌しつつ５　Ｎ　−Ｎａ０Ｉ−１を徐々に加え、濃厚
な白い沈澱物を得た。白色の固形物を濾過により除き、
少量の水で洗い、乾燥して２　Ｑ　−ＤＩ−（−ｒ）Ｏ
−２０−（オクタヒドロアゾシン−１−イル）デスマイ
コシン３．５５９を得た。

実施例Ｂ　　２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−［Ｉ　１−アザ
スピロＣ４，５］デカン−１−イル〕デスマイコシンデ
スマイコシン（５，０９，６，５ミリモル）を無水メタ
ノール（５０ｍＡりに溶解し、３Ａ分子ふるいの存在下
に１−アザスピロＣ４，、５〕デカン（１゜３６ｙ−１
９，８ミリモル）で処理した。１５分後、Ｎａ　ＢＨ３
ＣＮ　（６２０ｍグ、９．８ミリモル）を加え、混合液
を１７時間室温で攪拌した。反応混合液は濾過し、ｐ液
を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍＪ
）に溶解し、水（３００ｒｎｌおよび１００Ｊ）で抽出
した。次いで生成物を、酢酸エチル溶液から、ｐＨ５，
５の０．５ＭＮａＨ２１’０４緩衝液（’３００ｍ１お
よび１００ｒｎｌ）で抽出した。この燐酸バッファー抽
出液を合わせて、減圧下に蒸発させ、残っている酢酸エ
チルを除いた。次いでこの燐酸緩衝溶液を急速に攪拌し
、これに５Ｎ−ＮａＯＨを徐々に加え、濃厚な白色沈澱
を得た。白色の固形物を濾過して除き、水洗し、乾燥す
ることにより２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−ＣＩ−アザスピ
ロＣ４，５］デカン−１−イルコデスマイコシン（３，
５２１を得た。

実施例ｇ　　２Ｑ−４）Ｉ（−１）０−２０−ｃ、　１
，２，３．４−テトラヒドロキノリン−１−イ、ル）デ
スマイコシンデスマイコシン（１１，６９，１５ミリモ
ル）全乾燥メタノール（１００＋＋＋Ｊ）に溶解し、１
．２．３．４−テトラヒドロキノリン（３，８ｍｌ、　
　３０ミリモル）を加えた。混合液を３０分間室温で攪
拌後、ナ（８７） トリウムシアノボロヒドリド（１，２５５１’、２０ミ
リモル）を加えた。混合液を一夜攪拌し、次いで減圧下
に蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水（各１００ｍ１ず
つ）に分配させた。次いで有機層をｐＨ５，５の燐酸緩
衝液（１００ｍｌ）およびｐｌ（４，５の燐酸緩衝液（
，１００ｒｎｌ）で順次抽出した。酢酸エチル層を乾燥
（硫酸ナトリウム）後、濾過し、蒸発し、残渣（４，，
６Ｐ　）をシリカゲル（Ｗａｔ’ｅｒｓＰｒｅｐ　５０
０　）を用いたクロマトグラフィーにより分離した。カ
ラムはジクロロメタン（４Ｌ）とジクロロメタン（４Ｌ
）中の５％メタノールプラス０．５％濃水酸化アンモニ
ウムとの直線的な勾配によって溶出させた。目的とする
製品を含む分画をＴ　Ｌ　Ｃ分析により識別し、採取し
、蒸発乾固して標記化合物３．４７を得た。

実施例１０２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）デスマイコシ
ン デスマイコシン（１１，６ｇ、１５ミリモル）全乾燥メ
タノール（１００ｍ／）に溶解し、１．２．３．　’４
（８８〕 一テトラヒドロイソキノリン（３，８ｍｔ、　　３０ミ
リモル）を加えた。混合液を３０分間室温で攪拌後、ナ
トリウムシアノボロヒドリド（１，２５！ｉ’、２０ミ
リモル）を加えた。混合液を一夜攪拌し、次いで減圧下
に蒸発した。残渣を酢酸エチルと水（各１５０　ｍｌず
つ）とに分配させた。有機層を採り、次いでｐＨ５，５
の燐酸緩衝液（１００ｍＩＶ）およびｐＨ４，５の燐酸
緩衝液（ｔｏｏｉ）を用いて順次抽出した。Ｐ□Ｈ４，
５のバッファー抽出液を減圧下に蒸発させて酢酸エチル
を除去した後、５Ｎ−水酸化ナトリウムでｐＨをＩＯに
調節した。生成した沈澱を採取し、風乾することにより
標記化合物５．６９を得た。

実施例１１　２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−１−イル）デスマイコシン
デスマイコシン（１１，ｆｌｌ、１５ミリモル）を乾燥
メタノール（１００ｍＪ）に溶解し、１．２．３．６−
チトラヒドロピリジン（２，８Ｊ、３０ミリモル）を添
加した。混合液を３０分間室温で攪拌後、ナトリウムシ
アノボロヒドリド（１，２５，９，２０ミリモル）を加
えた。混合液を一夜攪拌し、次いで減圧Ｆに蒸発させた
。残渣を酢酸エチル（１５０ｒｎりに溶解させた。この
溶液を水（１５０ｉ）および、次いでｐＨ６，５の燐酸
緩衝水溶液（２Ｘ　１００−）で抽出した。この緩衝液
を個別に減圧下に蒸発させて酢酸エチルを除き、次いで
５Ｎ−水酸化ナトリウムでｐｉ−１１０に調節した。生
成した結晶を濾過採取し、風乾することにより標記化合
物５．４７（第１抽出物）および３．２Ｓ’（第２抽出
物）を得た。

実施例１２−３１ 下記化合物は実施例１，２．７または８の方法により製
造した。

２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（オクタヒドロアゾシン−１
−イル）ラクテノシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（ピロリジン−１−イル）デ
スマイコシン ２０、−、ＤＨ−ＤＯ−２０−（アザシクロトリデカン
−１−イル）デスマイコシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（４−ヒドロキシピペリジン
−１−イル）デスマイコシン ２Ｑ−ＤＩ（−ＤＯ−２０−（ヘキサヒドロアゼピン−
１−イル）マクロシン ２Ｑ−ＤＨ−ＤＯ−２０−［：　３−アザビシクロＣ３
，２゜２〕ノナン−３−イル］デスマイコシン２Ｏ−１
）Ｈ−ＤＯ−２０−（ピペリジン−１−イル）デスマイ
コシン ２Ｏ−ＤＩ（−ＤＯ−２０−Ｃ３−（Ｎ、”−ジエチル
カルバモイル）ピペリジン−１−イル〕デスマイコシン ２Ｏ−Ｄｌ（−ＤＯ−２０−ｃ　（４−ピペリジノ）ピ
ペリジン−■−イル〕デスマイコシン ２Ｏ−Ｄｌ−Ｉ−ＤＯ−２０−（オクタヒトｏ−ＩＨ−
アゾニンー１−イル）デスマイコシン ２Ｏ−ＤＨ−ＩＸＸ２Ｏ３（デカヒドロキノリン−１−
イル）デスマイコシン ２Ｏ−ＤＩ−Ｉ−ＤＯ−２０−［１，３，３−）ジメチ
ル−６−アザビシクロ−［３，２，１］オクタン−６−
イル〕デスマイコシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（ドデカヒドロカルバシー（
９１） ルー９−イル）デスマイコシン ２Ｑ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（オクタヒドロアゾシン−１
−イル）タイロシン ２Ｑ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（３−アザビシクロＣ３，２
゜２〕ノナン−３−イル）タイロシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（４−フェニル−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）デスマイコシ
ン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（４−ベンジル−ピペリジン
−１−イル）デスマイコシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−Ｃ４−（エチレンジオキシ）
−ピペリジン−１−イル〕デスマイコシン２Ｏ−ＤＨ−
ＤＯ−２０−（オクタヒドロアゾシン−１−イル）マク
ロシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（ヘキサヒドロアゼピン−１
−イル）ラクテノシン 実施例３２−３５ ２０−ＤＨ−ＤＯ−２０−（３，３，５−トリメチルへ
キサヒドロアゼピン−１−イル）デスマイコシンは実施
例８の方法により製造し、次いでシリカゲル（９２） ・フラッシュ・クロマトグラフィーにより個々の異性体
１および２に分離した。

２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（ドデカヒドロカルバゾール
−９−イル）デスマイコシン（化合物Ｄ２５）は２個の
異性体の混合物であった。この混合物はシリカゲル・フ
ラッシュ・クロマトグラフィーにより、それぞれ一方の
異性体に富んだ２個の分画に分離した。それぞれ各異性
に富んだ分画はいずれも混合物の抗菌力と類似した抗菌
カバターンを示した。

実施例３６−３７ ２０−ＤＩ−１−ＤＯ−２０−（オクタヒドロアゾシン
−１−イル）デスマイコシンのジ塩酸塩および酒石酸塩
は標準的な方法を用いて２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（オ
クタヒドロアゾシン−１−イル）デスマイコシンから製
造した。

第■−■表に実施例に掲げた化合物の物理的データをま
とめた。

（９７） （９８） 実施例３ｇ−６１ 下記の化合物は前記の実施例の方法により製造すること
ができる。

２Ｏ−ＤＨ−００−２０−（オクタヒドロアゾシン−■
−イル）−タイロシン　　゛ ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（ピペリジン−１−イル）ラ
クテノシン ２Ｑ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（４−ヒドロキシピペリジン
−１−イル）　’ｒ５０ＭＬ ２０−ＤＨ−Ｄｏ−２０”　Ｃデカヒドロアゼシン−１
−イル）デスマイコシン ２Ｑ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（オクタヒドロアゾシン−１
−イル）マクロシン ｚｏ−ＤＨ−Ｄｏ−ｚ６−　（アザシクロトリデカン−
１−イル）ラクテノシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（ヘキサヒドロアゼピン−１
−イル）ラクテノシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）マクロシン ２Ｏ−ＤＨ−Ｄｏ−２０７（１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−ｌ−イル）マクロシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（アザシクロウンデカン−１
−イル）デスマイコシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（４−メチルピペリジン−１
−イル）デスマイコシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（ピロリジン−１−イル）ラ
クテノシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（オクタヒドロ−ＩＨ−アデ
ニン−１−イル）タイロシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（オクタヒドロアゾシン−１
−イル）ＤＯＭＭ ２Ｑ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（オクタヒドゴアゾシンー１
−イル）ＤＯＭＬ ２０−ＩＭ−１−ＤＯ−２０−（４−フェニル−ピペリ
ジン−１−イル）ラクテノシン ２Ｑ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（４−フェニルピペリジン−
１−イル）−４−デオキシデスマイコシン２Ｏ−ＤＨ−
ＤＯ−２０−（オクタヒドロアゾシン−１−イル）−４
′−デオキシデスマイコシン２Ｑ−ＤＩ（−ＤＯ−２０
−（３−アザビシクロ［３，２゜ｌ〕−ノナン−３−イ
ル）−４′−デオキシデスマイコシン ２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）ラクテノシン２Ｏ−Ｄ）
Ｉ−’ＤＯ−２０−（３，３，５−トリメチルへキサヒ
ドロアゼピン−１−イル）マクロシン２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ
−２０−（デカヒドロシクロペンタ（Ｃ：］］アゼピン
ー１−イルデスマイコシン２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−（
７−アザビシクロ［２，２゜１］−へブタン−７−イル
）デスマイコシン２Ｏ−ＤＨ−ＤＯ−２０−Ｃデカヒド
ロイソキノリン−２−イル）デスマイコシン 実施例６２　　注射用製剤 Ａ）式１の塩基をプロピレングリコールに加える。水お
よびベンジルアルコールを加え溶液中にプロピレングリ
コールを５０％（容量）、ベンジルアルコールを４％（
容量）、およ、び式ｌの塩基が２００ｍｇ／−含まれる
ようにする。

Ｂ）　　Ａ項に記載したのと同様にして溶液を調製する
。但し溶液中に式１の塩基が５０ｍＦ！７ｍｌ含まれる
ようにする。

Ｃ）　　Ａ項に記載したのと同様にして溶液を調製する
。但し溶液中に式１の塩基が３５０ｍ’ｉ／−含まれる
ようにする。

Ｄ）　　Ａ項に記載したのと同様にして溶液を調製する
。但し溶液中に式ｌの酒石酸塩が５００〜／ｍｔ含まれ
るようにする。

Ｅ）微粉化した式１の化合物をカルボキシメチルセルロ
ースに加え、十分混和して懸濁液を作り、懸濁液中に式
ｌの塩基が懸濁液１ｍｌ当たり２００ｍ２含まれるよう
にする。

実施例６３　マイコプラスマ防疫用ひな飼料ひなの体重
増加促進に適したバランスのとれた高活力飼料は下記の
処方により調整される。

黄色とうもろこしひき粉　　　５０　　　１，０００大
豆ミール（莢を除いた溶媒 抽出微粉。蛋白質５０％）　　　　　３１．０９　　６
２１．８動物脂（牛脂）　　　　　　　　　６．５　　
　１３０成　　　　分　　　　　　　　　　％　　　ポ
ンド（）ｌ）Ｓ）可溶性物質含有乾燥魚ミール （蛋白質６０％）　　　　　　　　　　　５．０　　　
　１００蒸留酒製造用可溶物（とうもろこし）４．０　
　　　　８０燐酸シカルシウム（飼料用）　　　　　１
．８’　　　　　３６炭酸カルシウム　　　　　　　　
　０．８　　　　１６ビタミンプレミツクス （代表的成分としてビタミンＡいり。

Ｅ、に、Ｂ１２、コリン、ナイアシン、パントテン酸、
リボフラビン、ビオチンを増量用ブドウ糖に加えたもの
）０．５　　　　　ｔ。

微量ミネラルプレミックス （代表的成分ハＭｎＳＯ４、ＺｎＯ１ Ｋ　Ｉ　、Ｆ　ｅ　Ｓ０４、Ｃａ　Ｃ０３）　　　　　
０−２　　　　４２−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸 （メチオニンの水酸基同族体）　　　　　０．１　　　
　　２式１または式２の化合物　　　０．０１　　　０
．２これらの物質は標準的な飼料混合技術に従って混合
される。水を制限なしに与え、このような飼料で飼育さ
れたひなはマイコプラスマ感染の危険から防禦される。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー代
理人　　　弁理士　青白　葆　外１名（１０５） ９６１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ）： １ 〔式中、艮は１個の窒素原子を唯一の異項環原子として
   含み、その窒素原子を通じて連結している５〜１６個の
   環原子から成る飽和または不飽和の１１１環式異項環、
   または１個の窒素原子を唯一の異項環原子として含み、
   その窒素原子を通じて連結している８〜２０個の環原子
   から成る飽和または不飽和の二環式または三環式の異項
   環であって、その単環式、二環式または三環式の環はそ
   の１個またはそれ以上の炭素原子が、 Ｃ１−Ｃ４アルキル、 ヒドロキシル、 １ ＣＮ　（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２゜ ＣＩ　　Ｃ４アルコキシカルボニル、 フェニル、 ニトロ、ハロゲン、ｃｌ−Ｃ４アルキル、ｃｌ−Ｃアル
   コキシ、ヒドロキシ、アミノおよびモノまたはジー（Ｃ
   ｔ　’−Ｃ４アルキル）アミノから選ばれる１、２また
   は３個の基によって置換されたフェニル、 ベンジル。 Ｃ２Ｇ４アルケニル、 Ｃ２Ｃ４アルキニル、 Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 Ｃｉ　　Ｃ４アルカノイルオキシ、 ハロゲン、 ハロー（Ｃ１−Ｃ４アルキル）。 シアン、 エチレンジオキシ、 で置換されていてもよく、 ｋｌは水素または水酸基保護基、 Ｒ２は水素、または置換されていることもあるｃｌ−Ｃ
   ５アルカノイル、置換されていることもあるフェニルア
   セチル、置換されていることもあるフェニルプロピオニ
   ル、または置換されていることもあるベンゾイルオキシ
   基、 Ｒ３は水素、ヨード、ヒドロキシ、置換されていること
   もあるＣ１−Ｃ５アルカノイルオキシ、置換されている
   こともあるベンゾイルオキシ、置換されていることもあ
   るフェニルアセトキシ、置換されていることもあるフェ
   ノキシアセトキシ基、または次式で示されるミカロシル
   オキシ基、（３） Ｈ ＯＣＪ（３０ＣＨ３０Ｃ１（３０Ｃ１］３（式中、ｋ　
   は前記と同意義である） を表わす。但し、ｋ　が水素もしくはヨードである時は
   、ｋ　は ＯＣＨ３°ＣＨ３（４） である〕 で示されるマクロライド誘導体およびその酸付加塩。 ２、　　Ｒが： 〔式中、ｎは４〜１５の整数であり、この環の１個また
   はそれ以上の炭素原子は、 Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ヒドロキシ、 −Ｎ（Ｒ６）２（ここでＲ６はメチル、工ｆＪＬｔ、ｎ
   −プロピル、イソプロピルであるか、またはに６が、窒
   素原子と一緒Ｉこなってピロリジニル、ピペリジニル、
   ヘキサヒドロアゼピニルまたはオクタヒドロアゾシニル
   を表わす）、 １ −Ｃ−Ｎ（Ｒ６）２　（式中、Ｒ６は前記と同意義であ
   る）、 カルボメトキシ、 カルボエトキシ、または フェニル基で置換されていてもよい］ で示される飽和用環式環、または Ｎｉ１　１．２．３．４−テトラヒドロキノリン−１−
   イル、デカヒドロキノリン−１−イル、１，２．３．４
   −テトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒトロイ
   ンキノリン−２−イル、インドリン−１−イル、イソイ
   ンドリン−２−イル、デカヒドロシクロへブタ［ｂｌピ
   ロール−１−イル、デカヒドロシクロへブタ〔ｃ〕ピロ
   ール−２−イル、デカヒドロシクロペンタ〔ｃ〕アゼピ
   ン−２−イル、デカヒドロシクロペンタ［ｄ’ｌアゼピ
   ン−３−イル、２゜３、４．５−テトラヒドロ−１ｒ−
   ｉ　−２−ベンズアゼピン−２−イル、２．３，４．５
   −テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−３−イル
   、アザビシクロへブタニル、アザビシクロオクタニル、
   アザビシクロノナニル、アザビシクロデカニル、または
   アザトリシクロデカニル基のいずれかから選択される二
   環式または三環式２級アミ７基である第１項１こ記載の
   式（Ｉ）で示されるマクロライド誘導体。 ３、　　Ｒカオクタヒドロアゾシンー１−イル、ヘキサ
   ヒドロアゼピン−１−イル、４−フェニル−ピペリジン
   −１−イル、ピロリジン−１−イル、アゾシクロトリデ
   カン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル
   、３−アザビシクロ〔３゜２．２〕ノナン−３−イル、
   ピペリジン−１−イル、３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバ
   モイル）ピペリジン−１−イル、（４−ピペリジノ）ピ
   ペリジン−１−イル、オクタヒドロ−ＩＨ−アゾシン−
   １−イル、デカヒドロキノリン−１−イル、１．２．３
   ．４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２．３．
   ４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，３．３
   −トリメチル−６−アザビシクロ［３，’２．１３オク
   タン−６−イル、１−アザスピロ［４，５］デカン−１
   −イル、　１，２．３．６−テトラヒドロ−ピリジン−
   １−イル、ドデカヒドロカルバゾル−９−イル、３、３
   ．．５−　トＩＪメチルへキサヒドロアゼピン−１−イ
   ル、デカヒドロアゼシン−１−イル、アザシクロトリデ
   カン−１−イル、アザシクロウンデカン−１−イル％４
   −メチルピペリジンー１−イル、４−フェニル−ピペリ
   ジン−１−イル、デカヒドロシクロペンタ（ｃ〕アゼピ
   ン−１−イル、オヨイド誘導体または薬学的ｔこ許容し
   得るその塩。 ４、　Ｒ４がミシノシルオキシ基でに３が水酸基である
   第１項〜第３項のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される
   マクロライド誘導体または薬学的に許容し得るその塩。 ５、　　Ｒが飽和単環式瑣である第１項〜第４項のいず
   れかに記載の式（Ｉ）で示されるマクロライド誘導体。 ６、　２Ｏ−Ｄ）ｌ−２０−Ｄｏ−［３−アザビシクロ
   ［３，２，２］ノナン−３−イル］−デスマイコシン。 ７、　　（１１式（■）： 〔式中、艮１．　Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記式（Ｉ）
   の場合と同意義である〕 で示されるアルデヒドを、式：ＨＲ（Ｒは式（Ｉｌの場
   合と同意義である）で示されるアミンの存在下で還元す
   るか、 または （ｂ）式（Ｎ）：　　　　　　０ （式中、ＬはアミンＨＲＩこより置換され得る離脱基を
   表わす）で示されるマクロライドを、非反応性有機溶媒
   中、式：ＨＲ（Ｒは式（Ｉ）の場合と同意義である）で
   示されるアミンとヲ反応させるか、または（ｃ）酸加水
   分解により、Ｒ３がミカロシルオキシ基である式（Ｉ）
   のマクロライドからミカロース糖を開裂してＲ３が水酸
   基である式（Ｉ）のマクロライドを得るか、または （ｄ）式（Ｖ）： ＣＨ３０−５Ｏ２−Ｃ６Ｈ５ 〔式中、ｋおよびＲ１は式（■）と同意義である］ン源
   と反応させてそのスルホン酸エステルを対応する４′−
   ヨード化合物とし、Ｒ１が水素以外のものである場合は
   、所望により加水分解してＲ１が水素である対応するマ
   クロライドとするか、または （ｅ）式（９）：　　　　　　０ 〔式中、艮は式（Ｉｌと同意義であり、各Ｒ１は水酸基
   保護基である〕で示されるマクロライドを還元的に脱ヨ
   ード化してＲ３がＨである式ｆＩ＋のマクロライドを得
   、所望（こより水酸基保護基を除去してＲ１およびＲ３
   が水素であるマクロライドを得、（ｆ）所望により、（
   ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の反応生成
   物をエステル化およびまたは塩形成化すること。 を特徴とする第１項〜第６項のいずれか（こ記載の式（
   Ｉｌのマクロライド誘導体または薬学的に許容し得るそ
   の塩の製法。 ８、第１項〜第６項のいずれかに記載の式（Ｉ）で示さ
   れるマクロライド誘導体または薬学的（こ許容し得るそ
   の塩を活性成分として含有する飼料プレミックス。 ９、第１項〜第６項のいずれかに記載の式（Ｉ）で示さ
   れるマクロライド誘導体または薬学的に許容し得るその
   塩を活性成分とし、１個またはそれ以上の生理学的に許
   容し得る賦形薬もしくは担体を含有してなる獣医学的製
   剤。 １０、第１項〜第６項のいずれか（こ記載の式（Ｉ）で
   示されるマクロライド誘導体または薬学的に許容し得る
   その塩の化学療法的有効量を温血動物に投与することを
   特徴とする、該動物の微生物感染症の治療または抑制方
   法。