JPH0699466B2 - マクロライド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な抗生物質に関するものである。具体的
には、本発明はマクロライド抗生物質、５−Ｏ−ミカミ
ノシルタイロノリド（OMT）および４′−デオキシ−OMT
の１群のＣ−23−修飾誘導体、およびこれらの誘導体の
酸付加塩に関するものである。本発明はまた、上記の誘
導体やその薬学的に許容し得る酸付加塩を使用するある
種の感染症の治療法、動物の成長促進法およびそれらを
含有してなる医薬組成物に関するものである。

新たな、改良された抗生物質は絶えず要求されている。
獣医学分野においては、ヒトの疾病の治療に有用な抗生
物質以外に、改良された抗生物質も必要とされている。
効力を高め、細菌阻害の範囲を広げ、イン・ビボにおけ
る有効性を大きくし、医薬としての適用を改良すること
（経口吸収がより大きく、血液または組織中の濃度がよ
り高く、イン・ビボにおける半減期がより長く、排出の
速度または経路、および代謝の速度または型がより有利
である等）が、抗生物質改良の目標である。

OMTはゴーマン（M.Gorman）およびモーリン（R.B.Mori
n）によって、1969年８月５日に特許権を与えられた米
国特許3,459,853号に記載されている抗生物質である。O
MTの４′−デオキシ誘導体は、タナカ（Tanaka）等によ
りジヤーナル・オブ・アンテイバイオテイツクス（J.An
tibiotics）34（10）、1374-1376（1981）に記載されて
いるように、OMTから製造される。OMTおよび４′−デオ
キシ−OMTの構造をそれぞれ式（II）および（III）に示
す： 式（II）は上記式中、R^3′＝OH、 式（III）は上記式中、R^3′＝Ｈである。

本発明は、式（Ｉ）： 〔式中、Ｗは または であり、 Ｒは６〜18個の炭素原子を含有している２環式または３
環式の環系であり、R¹は水素、C₁−C₄−アルキルまたは
ベンジルであるか、またはＲおよびR¹は合して８〜20個
の環原子を含有している２環式または３環式の環系を表
わしていてもよく、該環系の１またはそれ以上の炭素原
子は、C₁−C₄−アルキル、C₂−C₄−アルケニル、C₂−C₄
−アルキニル、C₁−C₄−アルコキシ、C₁−C₄−アルコキ
シカルボニル、ヒドロキシ、C₁−C₄−アルカノイルオキ
シ、C₁−C₄−アルカノイルアミノ、ハロゲン、ハロゲン
−C₁−C₄−アルキル、−Ｎ（C₁−C₄−アルキル)₂、−N
(CH₂)_m、 シアノ、エチレンジオキシ、ベンジル、フエニル、また
はニトロ、ハロゲン、C₁−C₄−アルキル、C₁−C₄−アル
コキシ、ヒドロキシ、アミノまたはモノーあるいはジ−
（C₁−C₄−アルキル）アミノから選ばれる１〜３個の置
換分で置換されているフエニル、から選ばれる基で置換
されていてもよく、 ｍは４〜７の整数であり、 R²は水素、置換されていることもあるC₁−C₅−アルカノ
イルまたは置換されていることもあるベンゾイル、フエ
ニルアセチルあるいはフエニルプロピオニルであり、 R³は水素または−OR²であり、 R⁴はC₁−C₄−アルキルであり、 R⁵およびR⁶は、互いに独立して水素、メチル、エチル、
フエニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルま
たはフエノキシカルボニルであり、 ＸおよびＹは、互いに独立してＯ、ＳまたはNR⁷であ
り、 R⁷は水素、メチル、エチル、フエニルまたはベンジルで
ある〕 で示されるＣ−23−置換マクロライド誘導体およびこれ
らの化合物の酸付加塩を提供するものである。上記の式
には立体化学配置は示されていないが、この立体化学配
置はタイロシン（tylosin）の配置である。

本発明のある種の誘導体、例えば式（Ia）で示される化
合物およびその酸付加塩は、代表的な細菌およびマイコ
プラズマ（Mycoplasma）種に対する最小発育阻止濃度
（MIC）値で評価されるように、すぐれた抗菌活性を有
している。式（Ib）、（Ic）および（Id）で示される化
合物およびその酸付加塩も抗菌活性を有しており、また
式（Ia）の化合物の中間体としても有用である。

代表的なＲ基はビシクロヘプチル、ビシクロオクチルお
よびトリシクロデシルである。ノルボルニル（またはビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプチル）はビシクロヘプチル基の例
であり、ビシクロ〔3.2.1〕オクチルはビシクロオクチ
ル基の例であり、アダマンチル（またはトリシクロ〔3.
3.1.1^3,7〕デシル）はトリシクロデシル基の例である。

ＲおよびR¹は合して２環式または３環式の環系を形成し
ている場合の代表的な基は、1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン−１−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル、インドール−１−イル、オクタヒドロイ
ンドール−１−イル、1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−2
H−イソインドール−２−イル、インドリン−１−イ
ル、オクタヒドロイソインドール−１−イル、イソイン
ドリン−２−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−１−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−２−ベンズアゼピン−２−イル、2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−３−ベンズアゼピン−３−イル、カルバゾー
ル−９−イル、9,10−ジヒドロアクリジン−10−イル、
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−１−イル、
デカヒドロキノリン−１−イル、デカヒドロイソキノリ
ン−２−イル、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール
−１−イル、デカヒドロシクロヘプタ〔ｃ〕ピロール−
２−イル、デカヒドロシクロペンタ〔ｃ〕アゼピン−２
−イル、デカヒドロシクロペンタ〔ｄ〕アゼピン−３−
イル、5,6−ジヒドロフエナンスリジン−５−イル、３
−アザビシクロ〔3,2,0〕ヘプタン−３−イルの様なア
ザビシクロヘプタニル基、６−アザビシクロ〔3,2,1〕
オクタン−６−イルの様なアザビシクロオクタニル基、
３−アザビシクロ〔3,2,2〕ノナン−３−イルの様なア
ザビシクロノナニル基、４−アザビシクロ〔5,3,0〕デ
カン−４−イルの様なアザビシクロデカニル基、２−ア
ザトリシクロ〔6.2.2.2^3,6〕テトラデカン−２−イルま
たはドデカヒドロカルバゾール−９−イルの様なアザト
リシクロ基、および１−アザスピロ〔4.5〕デカン−１
−イルまたは３−アザスピロ〔5.5〕ウンデカン−３−
イルの様なスピロー融合系である。

Ｒが環系の炭素原子上に１またはそれ以上の置換分を有
する場合の代表的な基には、1,3,3−トリメチル−６−
アザビシクロ〔3,2,1〕オクタン−６−イル、４−メチ
ル−２−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン−２−イルお
よび5,7−ジメチル−１−アザスピロ〔2.5〕オクタン−
１イルが包含される。

本明細書中で使用する「C₁−C₄−アルキル」、「C₁−C₄
−アルコキシ」および「C₁−C₄または５−アルカノイル
という用語は、それらの具体的な数の炭素原子のいずれ
かを含有している基を意味する。指定しない限り、この
ような基のアルキル基は直鎖、分枝状鎖または環式であ
つてよい。置換基を有していることもあると表現されて
いる場合は、この基は１〜３個のハロゲン置換分を有し
ていてもよい。ハロゲン置換分はCl、BrおよびＦからな
る群から選択される。例えばC₁−C₄−アルキル基は、メ
チル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルを
包含する。メトキシ、エトキシおよびプロポキシは代表
的なC₁−C₄−アルコキシ基である。C₁−C₄または５−ア
ルカノイル基の例にはアセチル、クロロアセチル、トリ
クロロアセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニ
ル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレリルおよび
イソバレリルがある。

−N(CH₂)_mという用語は、特定の数の炭素原子を含有し
ている単環式のアミノ基を意味する。ピロリジン−１−
イル、ピペリジン−１−イルおよびオクタヒドロ−1H−
アゾシン−１−イルはこのような基の例である。

「置換されていることもあるベンゾイル、フエニルアセ
チルまたはフエニルプロピオニル」という語句は、これ
らの基のフエニル部分が１〜５個のハロゲンまたはメチ
ル、または１〜２個のメトキシ、ニトロあるいはヒドロ
キシ基を有していてもよいことを意味する。

式（Ｉ）で示される化合物群は、OMTおよび４′−デオ
キシ−OMTから、従来の置換法（例えば米国特許第4,45
9,290号参照）に従つて製造することができる。置換は
３工程で行なわれる。第１工程でＣ−23−ヒドロキシル
基をヨード基の様な適当な脱離基に変換する。第２工程
で周知の方法〔例えばグリーン（T.W.Greene）、「プロ
テクテイブ・グループス・イン・オーガニツク・シンセ
シス（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジ
ヨン・ウイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Son
s）、ニユーヨーク、1981、P.116-140参照〕を使用し、
Ｃ−20のアルデヒド基をケタール中間体に変換すること
によつて保護する。

第３工程で、標準的条件により脱離基を適当なアミンで
置換して式（Ib）、（Ic）または（Id）の化合物を得
る。

R²が水素以外のものである、式（Ｉ）で示される誘導体
（エステル誘導体）は、文献（例えば米国特許第4,401,
660号参照）に記載されている常法に従い、R²が水素で
ある対応するＣ−23−置換誘導体をアシル化試薬で処理
することによつて製造することができる。

上記のように、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容し得る酸付加塩の製造方法であつて、式： 〔式中、Ｗは を表す〕 の化合物の脱離基Ｌを式：NHRR¹で示されるアミンで置
換し、Ｗが−CHOである式（Ｉ）の化合物が生成される
ように変換する場合は、得られた生成物を加水分解する
ことからなる方法を提供するものである。

本発明の式（Ｉ）で示される誘導体は、酸付加塩を生成
する。これらの酸付加塩は抗生物質として、または抗生
物質の中間体としても有用であり、本発明の範囲に含ま
れるものである。塩類は例えば、式（Ｉ）の化合物を単
離および精製するための中間体として有用である。ま
た、塩類は水への溶解性が優れている。

代表的な好適な塩類は、例えば硫酸、塩酸、リン酸、酢
酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマール
酸、パルミチン酸、コール酸、パモイツク酸、粘液酸、
Ｄ−グルタミン酸、ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコー
ル酸、フタール酸、酒石酸、ギ酸、ウラリン酸、ステア
リン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等
の有機および無機の酸との通常の反応によつて生成され
る塩類を包含する。

薬学的に許容し得る酸付加塩は、本発明の都合のよい塩
類である。

式（Ia）で示される化合物は、その優れた活性のために
本発明の好ましい化合物である。ＲおよびR¹が合して２
環式または３環式の環系を形成している式（Ia）の化合
物群は特に好ましい。

ＲおよびR¹が、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソ
キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイ
ソキノリニル、３−アザビシクロ〔3,2,1〕ノナニル、
６−アザビシクロ〔3,2,1〕オクタニル、３−アザスピ
ロ〔5.5〕ウンデカニル、１−アザスピロ〔4.5〕デカニ
ル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインド
リル、ヘキサヒドロイソインドリルまたはジヒドロイン
ドリル基を形成している化合物群が特に好ましい。Ｒが
２環式または３環式の環系である場合、好適なＲ基はア
ダマンチルである。

本発明の代表的な式（Ｉ）で示される化合物を表Ｉおよ
びIIに示す。

本発明の式（Ia）で示される化合物群は、グラム−陽性
菌、グラム陰性菌の両方およびマイコプラズマ種の病原
菌の増殖を阻害する。例えば、表IIIおよびIVは本発明
の代表的な化合物が、ある種の微生物を阻害するMIC値
を示すものである。表IIIのMIC値は標準寒天希釈検定法
によつて求めた。表IVのMIC値は、通常のブロス−希釈
微量滴定試験によつて得た。

式（Ia）で示される幾つかの化合物は、イン・ビボにお
ける実験的細菌感染に対する抗微生物活性も示した。実
験的に感染させたマウスに、被験化合物を２回投与した
場合に観察された活性を、ED₅₀値〔50％の試験動物を保
護するために有効な用量（mg/kg）：ウアレン・ウイツ
ク（Warren Wick）等、ジヤーナル・オヴ・バクテリオ
ロジー（J.Bacteriol.）81、233-235（1961）参照〕で
評価した。観察されたED₅₀値を表Ｖ、VIおよびVIIに示
す。

表VIIIは、代表的な化合物を、生後１日のヒナ鳥のパス
テウレラ感染に対して評価した試験結果をまとめたもの
である。ヒナ鳥にパステウレラ・ムルトシダでチヤレン
ジした後（鳥類のP.ムルトシダの20時間トリプトース・
ブロス培養物の10^-4希釈物0.1mlを皮下投与）、本発明
化合物を非経口投与した。この試験において、投薬され
なかつた感染ヒナ鳥は、パステウレラチヤレンジ後24時
間以内に全て死んだ。表VIIIにまとめた試験において
は、ヒナ鳥を、P.ムルトシダでチヤレンジした１および
４時間後に本発明化合物を、30mg/kgの割合で皮下注射
した。

本発明はまた、細菌性またはマイコプラズマ感染を抑制
する方法に関するものである。本発明の方法を実施する
にあたつて、式（Ｉ）の化合物の有効量を感染している
かまたは感染の可能性のある温血動物に投与する。感染
を抑制するために有効な用量は、感染の重さおよび動物
の年令、体重、条件によつて異なるであろう。しかしな
がら、保護するために必要な総用量は通常、約１〜約10
0mg/kgの範囲、好ましくは約１〜約50mg/kgの範囲とな
るであろう。好適な投与計画を組立ててもよい。

本発明はまた、細菌性またはマイコプラズマ感染の抑制
に有用な組成物に関するものである。これらの組成物
は、式（Ｉ）で示される化合物を好適な担体と共に含有
している。このような組成物は、当技術分野で既知の方
法によつて経口または非経口投与用に製剤することがで
きる。

本発明化合物群を投与するための最も実際的な方法は、
飼料または飲用水中に処方することである。通常の乾燥
飼料、液体飼料および粒状のえさを包含する種々の飼料
を使用することができる。

動物の飼料中に薬剤を処方する方法は、よく知られてい
る。好適な方法は、薬剤添加飼料を製造するために使用
される濃縮薬剤プレミツクスを調製することである。通
常のプレミツクスは、プレミツクス１ポンド当たり約１
〜約200gの薬剤を含有する。プレミツクスは液状または
固型のいずれの調製物であつてもよい。

動物または家禽の飼料の最終的な処方は、投与される薬
剤の量による。一般的な飼料を製造し、混合し、粒状に
する通常の方法を、式（Ｉ）で示される化合物を含有す
る飼料の製造に使用することができる。

本発明の化合物を含有している有効な注射用組成物は、
懸濁液または溶液のいずれの形であつてもよい。好適な
製剤の製造に当たり、通常、酸付加塩の水への溶解性が
遊離塩基の水への溶解性よりも大きいことがわかるであ
ろう。また、遊離塩基は、中性または塩基性の溶液より
も希酸または酸性溶液に溶解し易い。

本発明化合物を、溶液の形で生理学的に許容し得る媒質
に溶解する。このような媒質には、適当な溶媒、ベンジ
ルアルコールのような防腐剤および必要に応じて緩衝液
が含まれている。有用な溶媒は、例えば水、水性アルコ
ール類、グリコール類および炭酸ジエチルのような炭酸
エステル類を包含する。

注射用懸濁液組成物は、補助薬の存在下、あるいは非存
在下、媒質として液状懸濁媒体を必要とする。この懸濁
媒体は、例えば水性ポリビニルピロリドン、植物性油ま
たは高度に精製された鉱油の様な不活性な油類または水
性カルボキシメチルセルロースであつてもよい。

好適な生理学的に許容し得る補助薬は、懸濁液組成物中
に本化合物を懸濁させておくために必要である。この補
助薬はカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ゼラチンおよびアルギネートの様なシツクナーの
内から選ぶことができる。数多くの界面活性剤類も、懸
濁化剤として有用である。レシチン、アルキルフエノー
ルポリエチレンオキシド付加物類、ナフタレンスルホネ
ート類、アルキルベンゼンスルホネート類およびポリオ
キシエチレンソルビタンエステル類は、有用な懸濁化剤
である。

液状懸濁媒体の親水性、密度および表面張力に影響を及
ぼす数多くの物質は、個々の場合において注射用懸濁液
を製造するのに役立つ。例えば、シリコン泡止剤、ソル
ビトールおよび糖類は有用な懸濁化剤となり得る。

本発明を説明するために、以下の実施例を挙げる。反応
の進行具合は、ジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム（45/5/0.5）または酢酸エチル／ヘプタン／
ジエチルアミン（1/1/0.1）溶媒系を使用するシリカゲ
ルTLCによつて容易に追跡することができる。プレパラ
テイブ高性能液体クロマロトグラフイー（HPLC）は、シ
リカゲルフラツシユ・カラムクロマトグラフイーまたは
ウオータース・プレプ（Waters Prep）500HPLCユニツト
を使用して行なつた。

調製１ 23−ヨード−OMT OMT（40g、67ミリモル）をジメチルホルムアミド（DM
F）（60ml）に溶解した。次いで、この溶液をわずかに
加熱しながらトリフエニルホスフイン（35.2g、134ミリ
モル、粉末）を溶解した。得られたオレンジ色の溶液を
500mlの３口丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下、氷浴
温度で激しく攪拌した。この溶液にDMF（40ml）中のヨ
ウ素（34g、134ミリモル、結晶）を30分間で滴下した
（最初、濃厚な黄色のスラリーが生成し、後に消失す
る）。I₂/DMFの添加終了後、氷浴をはずした。反応混合
物を室温で２ 1/2時間攪拌し、次いで、冷却した飽和N
aHCO₃溶液（2l）に注ぎ入れて注意深く振盪した。生成
物をCH₂Cl₂で抽出した（２回、合計１）。CH₂Cl₂層を
0.1Mチオ硫酸ナトリウム溶液（2l）で洗浄して過剰のヨ
ウ素を除去し、乾燥して（Na₂SO₄）過した後、蒸発さ
せて赤茶色の油状物を得た。

副産物である、少量のトリフエニルホスフイン−オキシ
ドは、この時点で結晶化（トルエン中）させることによ
つて除去することができる。残存している物質をウオー
タース・プレプ500ユニツトを使用するシリカゲルクロ
マトグラフイーで精製して23−ヨード−OMT（褐色泡
状）28.36g（60％収率）を得た。

調製２ 20−ジエチルアセタール−23−ヨード−OMT 23−ヨード−OMT（50.0g、70.7ミリモル）をエタノール
（500ml）に溶解した。この溶液に4A分子ふるいおよび
ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（20.2g、106ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を室温で１時間15分攪拌し
た。次いでトリエチルアミン（20ml）を加え、更に15分
間攪拌を続けた。反応混合物を過してふるい物質を除
去し、液を蒸発させて揮発物質を除いた。残留物をCH
₂Cl₂（600ml）にとり、これを飽和NaHCO₃溶液（１）
で洗浄した。重炭酸層をCH₂Cl₂（600ml）で逆抽出し
た。２つのCH₂Cl₂液を合して飽和NaHCO₃溶液（250ml）
で洗浄した。CH₂Cl₂層を分離し、乾燥して（Na₂SO₄）
過した後、蒸発させて20−ジエチルアセタール−23−ヨ
ード−OMT（53g、96％収率、褐色泡状）を得た。

実施例１ 20−ジエチルアセタール−23−３−アザビシ
クロ〔3.2.2〕ノナン−３−イル）−OMT（化合物39） 20−ジエチルアセタール−23−ヨード−OMT（6.2g、８
ミリモル）をCH₃CN（60ml）に溶解し、３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナン（3.0g、24ミリモル）を加えた。反
応混合物を還流温度で〜２ 1/2時間攪拌し、次いで冷
却して過した。液を減圧下で蒸発させて茶色の泡状
物質を得た。これをCH₂Cl₂にとり、飽和NaHCO₃溶液で洗
浄した。CH₂Cl₂を分離して乾燥（Na₂SO₄）し、過した
後減圧下で蒸発させて茶色の泡状物質を得た。この物質
をシリカゲル・フラツシユ・クロマトグラフイー〔MeOH
/CH₂Cl₂（1/49）からMeOH/CH₂Cl₂／NH₄OH（12/87.5/0.
5）の勾配〕にかけて20−ジエチルアセタール−23−
（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イル）−OMT
を得た（淡オレンジ色の泡状物質、5.2g、83.5％収
率）。

化合物（39）の様な式（Ｉ）で示される化合物を単離す
るための次の方法は、粗生成物を酢酸エチルに溶解し
（飽和NaHCO₃による洗浄工程後）、生成物をpH65、0.5M
NaH₂PO₄緩衝溶液で抽出することである。この緩衝溶液
を、生成物が沈殿するまで5NNaOHで塩基性にする。次い
で、この沈殿を別し、CH₂Cl₂に溶解した後上記と同様
に飽和NaHCO₃溶液で洗浄する。

式（Ｉ）の化合物を単離するための第３番目の通常の方
法は、例えば酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサン、CH₂C
l₂／石油エーテルまたはCH₃CNから結晶化することによ
るものである。

実施例２ 23−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−
３−イル）−OMT（化合物17） 20−ジエチルアセタール−23−（３−アザビシクロ〔3.
2.2〕ノナン−３−イル）−OMT（4.5g、5.8ミリモル）
をCH₃CN（40ml）に溶解し、0.1NHCl（75ml）を加えた。
反応混合物を室温で攪拌した。TLCによつて反応が極め
て徐々に進行していることがわかつたので反応の初期段
階で1NHCl（10ml）を加えた。この反応は２時間以内に
終了した。反応混合物を減圧下で蒸発させてCH₃CNを除
去した。得られた酸性の水性物質を飽和NaHCO₃溶液で中
和した。生成物をCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂層を分離し
て乾燥（Na₂SO₄）し、過した後減圧下で蒸発させて23
−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イル）−O
MTを得た（淡オレンジ色泡状物質、3.9g、95.5％収
率）。

化合物（17）の様な式（Ｉ）で示される化合物は、実施
例１に記載のシリカゲル・フラツシユ・クロマトグラフ
イーまたはNaH₂PO₄緩衝液抽出によつて精製することも
できる。

実施例３〜13 実施例１に記載の方法を使用して以下の化合物を製造し
た： 実施例14〜24 実施例２に記載の方法を使用して以下の化合物を製造し
た： 実施例25〜37 実施例１または２に記載の方法を使用して以下の化合物
を製造した。

20−ジエチルアセタール−23−デオキシ−23〔Ｎ−（ビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）アミノ〕−OMT、 20−ジエチルアセタール−23−デオキシ−23〔Ｎ−（ｎ
−プロピル）−Ｎ−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル）アミノ〕−OMT、 20−ジエチルアセタール−４′,23−ジデオキシ−23−
（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン−３−イル）−OM
T、 20−ジエチルアセタール−４′,23−ジデオキシ−23−
（３−アザスピロ〔5.5〕ウンデカン−３−イル）−OM
T、 20−ジエチルアセタール−４′,23−ジデオキシ−23−
（オクタヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−OM
T、 20−ジエチルアセタール−４′,23−ジデオキシ−（ド
デカヒドロ−9H−カルバゾール−９−イル）−OMT、 23−デオキシ−23−〔Ｎ−（ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル）アミノ〕−OMT、 23−デオキシ−23〔Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−ビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル）アミノ〕−OMT、 ４′,23−ジデオキシ−23−（３−アザビシクロ〔3.2.
2〕ノナン−３−イル）−OMT、 ４′,23−ジデオキシ−23−（３−アザスピロ〔5.5〕ウ
ンデカン−３−イル）−OMT、 ４′,23−ジデオキシ−23−（オクタヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−イル）−OMTおよび ４′,23−ジデオキシ−（ドデカヒドロ−9H−カルバゾ
ール−９−イル）−OMT。

実施例38注射用製剤 Ａ）式（Ｉ）で示される塩基をプロピレングリコールに
加える。溶液が50％（容量プロピレングリコール、４％
（容量）ベンジルアルコールおよび式（Ｉ）で示される
塩基200mg/mlを含有するように水およびベンジルアルコ
ールを加える。

Ｂ）溶液が式（Ｉ）で示される塩基50mg/mlを含有する
こと以外はＡ欄の記載に従つて溶液を調製する。

Ｃ）溶液が式（Ｉ）で示される塩基350mg/mlを含有する
こと以外はＡ欄の記載に従つて溶液を調製する。

Ｄ）溶液が式（Ｉ）で示される酒石酸塩500mg/mlを含有
すること以外はＡ欄の記載に従つて溶液を調製する。

Ｅ）懸濁液が式（Ｉ）で示される塩基を懸濁液1mlあた
り200mgを含有するように、微細に粉砕された式（Ｉ）
の化合物をカルボキシメチルセルロースに加えて十分混
合することによつて懸濁液を調製する。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、Ｗは であり、 ＲがアダマンチルであってR¹が水素であるか、あるいは
   ＲおよびR¹は合して３−アザビシクロ〔3.2.1〕ノナニ
   ル、６−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタニル、１−アザ
   スピロ〔4.5〕デカニル、オクタヒドロインドリル、ま
   たはヘキサヒドロイソインドリル環を形成していてもよ
   く（ここで、１またはそれ以上の環を形成している炭素
   原子がC₁−C₄−アルキルで置換されていてもよい）、ｍ
   は４〜７の整数であり、 R²は水素、置換されていることもあるC₁−C₅−アルカノ
   イルまたは置換されていることもあるベンゾイル、フェ
   ニルアセチルあるいはフェニルプロピオニルであり、 R³は水素または−OR²であり、 R⁴はC₁−C₄−アルキルであり、 R⁵およびR⁶は、互いに独立して水素、メチル、エチル、
   フェニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルま
   たはフェノキシカルボニルであり、 ＸおよびＹは互いに独立してＯ、ＳまたはNR⁷であり、 R⁷は水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルで
   ある〕 で示される化合物またはその酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｗが− である第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】23−デオキシ−23−（１−アダマンチルア
   ミノ）−５−Ｏ−ミカミノシルタイロノリドである第１
   項に記載の化合物。
4. 【請求項４】23−デオキシ−23−（１−アザスピロ〔4.
   5〕デカン−１−イル）−５−Ｏ−ミカミノシルタイロ
   ノリドである第１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】23−デオキシ−23−（オクタヒドロ−1H−
   インドール−１−イル）−５−Ｏ−ミカミノシルタイロ
   ノリドである第１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】23−デオキシ−23−（1,3,3a,4,7,7a−ヘ
   キサヒドロ−2H−イソインドール−２−イル）−５−Ｏ
   −ミカミノシルタイロノリドである第１項に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】式（Ｉ）： 〔式中、Ｗは であり、 ＲがアダマンチルであってR¹が水素であるか、あるいは
   ＲおよびR¹は合して３−アザビシクロ〔3.2.1〕ノナニ
   ル、６−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタニル、１−アザ
   スピロ〔4.5〕デカニル、オクタヒドロインドリル、ま
   たはヘキサヒドロイソインドリル環を形成していてもよ
   く（ここで、１またはそれ以上の環を形成している炭素
   原子がC₁−C₄−アルキルで置換されていてもよい）、ｍ
   は４〜７の整数であり、 R²は水素、置換されていることもあるC₁−C₅−アルカノ
   イルまたは置換されていることもあるベンゾイル、フェ
   ニルアセチルあるいはフェニルプロピオニルであり、 R³は水素または−OR²であり、 R⁴はC₁−C₄−アルキルであり、 R⁵およびR⁶は、互いに独立して水素、メチル、エチル、
   フェニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルま
   たはフェノキシカルボニルであり、 ＸおよびＹは互いに独立してＯ、ＳまたはNR⁷であり、 R⁷は水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルで
   ある〕 で示される化合物の製造方法であって、 式： 〔式中、Ｗは−CH(OR⁴)₂、 を表し、Ｌは脱離基を表し、R²およびR³並びにR⁵、R⁶、
   ＸおよびＹは前記と同意義である〕 で示される化合物の脱離基Ｌを式： HNRR¹ 〔式中、ＲおよびR¹は前記と同意義である〕 で示されるアミンで置換し、次いで、所望により加水分
   解することによってＷが−CHOである式（Ｉ）の化合物
   を製造することを特徴とする方法。