KR850000962B1

KR850000962B1 - 20-아미노 틸로신 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR850000962B1
Application number: KR1019830000732A
Authority: KR
Inventors: 아끼라 나까가와; 사또시 오무라
Original assignee: 사또시 오무라
Priority date: 1982-02-25
Filing date: 1983-02-23
Publication date: 1985-07-02
Also published as: DK153795C; ES8403926A1; NZ203365A; FI72322B; DE3360951D1; RO85833A; IL67973A0; US4440759A; SU1360588A3; ATE16008T1; FI830585A0; DK87783A; PL240735A1; JPH0142277B2; CS235309B2; KR840003646A; AU1180183A; DK153795B; EP0087921A1; ES8505207A1

Abstract

내용 없음.

Description

20-아미노 틸로신 유도체의 제조방법

본 발명은 항생제로 유효한 다음 일반식(I)의 신규 마크로리드 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 아실 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R은 수소, 히드록실 또는 미시노실옥시이고,

Q는 수소 또는 미카로실이며,

X는 다음 일반식의 그룹이다,

[여기에서

(i) R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, C_3-10사이클로알킬 또는 다음 일반식의 그룹

-(CH₂)_n-ph

(여기에서 n은 0, 1 또는 2이고,

ph는 C_1-4알콕시 카보닐, 아미노, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시그룹으로 임의 치환된 페닐을 나타낸다)이거나 ;

(ii) R¹⁰및 R¹¹중 하나가 다음 일반식의 그룹

(여기에서 R¹²는 수소 또는 C_1-4알킬이다)이고 R¹⁰및 R¹¹중 나머지 하나는 상기 (i)항에서 정의한 바와 같거나 또는

(iii) R¹⁰및 R¹¹은 인접한 질소원자와 함께 헤테로원자로서 산소 또는 질소를 포함하는 5 내지 7원 헤테로 사이클릭환을 형성한다.]

본 발명은 마크로리드 항생제, 특히 공지의 치료제 틸로신(참조. Tetrahedron Letters, 2339(1970) 및 미합중국 특허 명세서 제3,178,341호)과 유사하나 마크로리드 시스템의 C-20 위치가 아미노 작용기에 의해서 치환된 신규 화합물에 관한 것이다.

틸로신의 탁월한 효능에도 불구하고, 더욱 활성적인 유도체와 광범위한 작용 스펙트럼을 갖는 가능성 및 공지된 저항력을 발현하는 미생물의 경향의 견지에서 새로운 항생제의 발전에 대한 끊임 없는 요구가 있었다. 불행히도, 틸로신-양 마크로리드의 화학적 변이를 입증하기가 극도로 어려웠다. 사실, 대부분의 경우에, 이러한 형태의 신규 유도체를 발견하려는 의도의 연구자들은 그들의 연구가 우연히 관심있는 관련 화합물을 수득하게 되리라는 희망으로 새로운 미생물에 대한 연구를 강행했다.

놀랍게도 이러한 시도는 틸로신-양 구조에서 C-20 알데하이드 그룹은 환원적 아미노화를 경유하여, 마크로리드 시스템의 부수된 분열이 일어나지 않고 C-20 아미노 작용기로 전환할 수 있으며, 또한 그러한 유도체는 중요한 항생작용을 갖는다는 것이 발견되었다.

상기 일반식에서 입체화학적 배열은 지적하지 않더라도, 입체화학적 특성이 틸로신과 동일함을 알수 있다. 아미노 당은 미카미노스이다.

여기에서 사용되는 "C_3-10사이클로알킬"은 탄소원자 3 내지 10을 함유하는 카보사이클릭그룹을 나타내며, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 및 아다만틸과 같은 그룹을 포함한다. 유사하게 "C_1-4알킬" 그룹은 탄소원자 1 내지 4를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내며, 메틸, 에틸,

-프로필 및

-프로필과 같은 그룹을 포함한다.

R이 미시노실옥시이고, Q가 수소인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.

R¹⁰및 R¹¹가 결합하여 헤테로원자로서 산소 또는 질소를 함유하는 5 내지 7원 헤테로 사이클릭 환을 형성할 때, 이러한 그룹의 전형적인 예는 피페라지노 및 몰포리노이다. 헤테로 사이클릭환은 2개의 헤테로 원자를 함유해야만 한다. 헤테로사이클릭 환은 포화되는 것이 바람직하다.

또한 상술한 중요한 화합물들은 X가 아미노, 디메틸 아미노, 아닐리노, N-메틸아닐리노, O-에톡시카보닐아닐리노, 벤질아미노, 아미노벤질아미노, 할로벤질아미노, 사이클로헥실아미노 및 몰포리노로부터 선택된 그룹을 나타내는 화합물이다.

본 발명의 바람직한 화합물은,

20-데옥소-20-(N-메틸아닐리노) 틸로신,

20-데옥소-20-(N-벤질아미노) 데미카로실틸로신 및

20-데옥소-20-(N-몰포리노) 데미카로실틸로신

과 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 아실 에스테르가 있다.

일반식(I)의 마크로리드는 C-20 및 C-3'에 아미노작용기가 존재하므로 산-부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염은, 예를들면 약제학적으로 허용되는 염은 온혈동물의 화학요법에 사용될 수 있도록 충분히 무독한한, 본 발명에 따른 항생제로서 유용하다.

대표적인 이러한 형태의 염은 유기산 및 무기산, 예를 들면 황산, 염산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 무크산, D-글루탐산,

-캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타타르산, 포름산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄 설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산 및 신남산 등과의 표준반응에 의해서 형성된 염을 함유한다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 아실에스테르는 아세트산, 프로피온산, 부티르산 또는

-발레르산 등과 같이 탄소원자 2 내지 7을 갖는 모노카복실산으로부터 유도된 것이 바람직하다.

일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 알데하이드를 일반식(III)의 아미노화제 또는 그의 산부가염을 사용하여 환원적 아미노화 시켜서 제조할 수 있다.

상기식에서 R 및 Q 와 R¹⁰및 R¹¹은 상기에서 정의한 바와 같다.

환원적 아미노화 반응은 일반식 MBH₃CH(여기에서 M은 IA 메탈 또는 암모늄 그룹이다)의 시아노 보로하이드라이드; 나트륨 시아노 보로하이드라이드를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

반응 용매로는 일반적으로 C_1-4알칸올, 바람직하게는 메탄올과 같은 불활성의 극성 유기용매이다. 전형적인 반응 온도는 0 내지 60℃로 변화시킬 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 40℃이다. 반응은 통상으로 중성조건(PH 6 내지 8) 하에서 효과적이다.

반응은 바람직하게 일반식(III) 시약을 과량, 전형적으로 2 내지 3 당량으로 사용하여 수행한다.

4A 분자체 또는 무수황산나트륨 또는 무수황산 마그네슘 같은 탈수제를 반응에 사용하는 것이 유리할수도 있다.

이와 달리, 환원적 아미노 반응은 C-20 알데하이드 작용기를 상응하는 C-20 히드록시메틸 유도체로 환원시키는 것이 효과적일 수 있다.

이어서 히드록시메틸그룹을 일반식-CH₂L 그룹(여기에서 L은 일반식(III)의 아민화제로 친핵성 치환을 할 수 있는 이탈그룹이다)으로 전환시킬 수 있다. 예를들면, 첫째 방법에 있어서, C-20 히드록시그룹을 트리플루오로메탄 설포닐(트리플레이트) 그룹으로 전환시킬 수 있으며, 필요한 경우, 이어서 요도기로 전환시킬 수 있다. 두번째 방법에 있어서, 요도 유도체는 요딘(디메틸 포름아미드와 같은 적당한 용매 중에 용해된)을 20-히드록시메틸 유도체 및 트리페닐 포스핀의 용액에 질소 대기하에서 가하여 직접 형성시킬 수 있다.

이어서 C-20의 이탈그룹(요도, 트리플레이트 등)을 적당한 유기용매, 예를 들면 아세토니트릴 중에서 아미노화제와 반응시킴으로써 치환시켜 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.

Q가 미카로스 및/또는 R이 미시노실옥시인 일반식(I)의 화합물의 가수분해 반응은 미합중국 특허 명세서 제3,459,853호에 기술된 공지의 제조방법을 사용하여 수행할 수 있다.

예를들면, 미카로스당은 PH 4 이하, 바람직하게는 0.5 내지 2.0에서, 0 내지 60℃의 온도에서, 통상적으로는 대략 실온에서 가수분해적으로 분리시킬 수 있다. 가수분해는 염산 또는 황산과 같은 강한 수성무기산 또는 P-톨루엔 설폰산과 같은 강한 유기산을 사용하면 효과적일 수 있다.

유사하게 미시노스당 자체는, 비록 더욱 강력한 조건이 요구되고 마크로리드 시스템을 분열시키지 않게 조심해야만 하지만 가수분해적으로 제거될 수 있다. 더 긴 반응시간이 필요하고, PH는 1.5 내지 2.5의 범위로 유지시켜야 한다. 높은 온도가 역시 필요한데 통상으로는 80 내지 130℃의 범위이나 바람직하게는 90℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도까지이다.

미시노스 당이 분리되는 어려움 때문에, R이 히드록시인 일반식(I)의 화합물은 R이 히드록시인 일반식(II)의 출발물질을 환원성 아미노화시켜 가장 잘 제조할 수 있다.

필요한 경우, 일반식(I)의 화합물은 통상의 제조방법으로 아실화제로 처리하여 에스테르화시켜 아실에스테르 유도체를 수득할 수 있다. 본 반응의 적당한 유기용매는 피리딘 및 트리에틸아민이다. 아실화제는 탄소원자 2 내지 7을 갖는 카복실산 무수물 또는 산 할라이드와 같은 활성화된 카복실산 유도체이다.

유사하게, 본 발명의 약제학으로 허용되는 염은 이 분야에서 공지된 통상의 염화법으로 제조될 수 있다.

또한 본 발명에서는 일반식(I)의 마크로리드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 아실 에스테르를 하기와 같이 제조한다.

(a) 일반식(II)의 화합물을 일반식(II)의 아미노화제 또는 그의 산부가염을 사용하여 환원적으로 아미노화시키거나; 또는

(b) Q가 미카로스인 일반식(I)의 마크로리드를 산 가수분해시켜 미카로스당을 분리시켜 Q가 수소인 일반식(I)의 화합물을 생성시키고;

(c) 필요하다면, (a) 또는 (b)의 반응 생성물을 임의로 에스테르화시키고/시키거나 염화시킨다.

일반식(II)의 알데하이드와 그의 제조방법은 예르들면 미합중국 특허명세서 제3,178,341호, 제4,321,361호 및 제4,321,362호에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 그램 양성, 예를 들면 화농 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes)및 마이코플라즈마(Mycoplasma) 둘 다에 대하여 활성을 나타낸다. Q가 수소인 일반식(I)의 화합물 또한 파스퇴렐라 종(Pasteurella sp.)과 같은 그램 음성 박테리아에 대하여 나타낸다.

또한 본 발명의 화합물은 경구로 잘 흡수되어 탁월한 혈액 농도로 된다. 명백히 이러한 성질들은 이들 화합물이 온혈동물의 미생물 감염을 치료하거나 방지하는데 유용하다. 이러한 목적으로, 일반식(I)의 화합물의 화학요법적 유효 용량을 감염되었거나 감염되기 쉬운 온혈 동물에게 비경구적으로 또는 경구로 투여할 수 있다. 화합물은 또한 동물 또는 가금이 들어있는 막힌 공간 또는 방에 의약용 가루형태의 화합물을 부는 통기법으로 투여할 수 있다. 동물 또는 가금은 공기중에 존재하는 의약용 가루를 호흡하며(의약용 가루는 안내주입으로 불리는 방법으로 눈을 통하여 또한 체내 흡수된다), 따라서 치료 또는 보호된다.

감염 치료에 필요한 용량 크기는 감염의 정도, 치료할 동물의 나이, 체중 및 조건에 따라 변한다. 그러나 비경구투여로 유용한 경우 요구되는 총 용량은 정상적으로 1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50mg/kg이다. 경구 투여용 용량은 일반적으로 1 내지 300mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100mg/kg 이다.

또한 본 발명은 박테리아 및 마이코플라즈마 종에 의하여 야기되는 감염을 치료하는데 유용한 제형과 관련이 있다. 수의용 제형으로는 하나 또는 그 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 합친, 활성 성분으로서 일반식(I)의 마크로리드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 아실 에스테를 함유한다.

종종 화합물을 투여하는 가장 실용적인 방법은 동물의 사료 또는 마시는 물에 섞어준다. 일반적으로 건사료, 습사료 및 펠레트사료를 포함한 많은 사료가 사용될 수 있다.

사료에 섞어주는 수의용 약물 제형의 방법은 공지이다. 바람직한 방법은 농축된 예비 배합을 만들어서 의약품 사료로 만들어 사용한다. 전형적인 예비 배합은 예비 배합 킬로그램당 1 내지 400그램의 활성성분을 함유하며 액체 또는 고체 형태일 수 있다.

동물 또는 가금의 사료의 최종 제형은 투여되는 의약품의 양에 따른다. 제형화된 사료, 혼합사료 및 펠레트 사료의 통상 방법은 모두 활성성분을 함유한 사료를 제조하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물을 함유한 주사용 조성물은 현탁제 또는 용제 형태일 수 있다. 적당한 제형의 제조에 있어서, 일반적으로 산부가염의 물에서의 용해도는 유리염기의 용해도 보다 더 크다.

유사하게 일반식(I)의 염기는 희석산 또는 산성 용액에서 중성 또는 염기성 용액에서 보다 더 잘 용해된다.

용제의 형태에 있어서 화합물을 생리적으로 허용되는 부형제에 용해시킨다. 이러한 부형제로는 적당한 용매, 벤질 알콜과 같은 보존제 및 필요하다면 완충액이 함유된다. 유용한 용매로는, 예를들면 물 및 수성알콜, 글리콜 및 디에틸카보네이트와 같은 카보네이트 에스테르가 포함된다. 일반적으로 이러한 수용액은 용량으로서 유기 용매를 다만 50%를 함유한다.

주사용 현탁제 조성물은 보조제와 함께 또는 보조제 없이 부형제로서 액체 현탁매질이 필요하다. 현탁매질로는 예를들면, 수성 폴리 비닐피롤리돈, 식물유 또는 고도로 정제된 광유와 같은 불활성 오일, 또는 수성 카복시 메틸 셀루루즈가 있다.

적당한 생리적으로 허용되는 보조제는 현탁제 조성물에 있어서 현탁된 화합물을 유지하는데 필요하다.

보조제는 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 및 알긴산 염류와 같은 증점제 중에서 선택할 수 있다. 많은 계면활성제 역시 현탁제로서 유용하다. 레시틴, 알킬페놀 폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 나프탈렌 설포네이트, 알킬 벤젠 설포네이트 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르는 유용한 현탁제이다.

액체 현탁성 매질의 친수성, 밀도 및 표면 장력에 영향을 주는 많은 물질은 각각의 경우에 있어서 주사용 현탁제로 만들 수 있다. 예를들면, 실리콘 안티포옴, 솔비톨 및 당은 모두 유용한 현탁제이다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명한 것이며, 이것으로 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

20-데옥소-20-(N-벤질아미노) 틸로신

틸로신(5g), 벤질아민 염산염(7.9g) 및 나트륨 시아노보로 하이드리드(1.4g)를 메탄올(50ml)에 용해시키고, 혼합물을 질소 대기하 실온에서 5시간동안 반응시킨다. 반응이 완결되면, 반응 환합물을 찬 중탄산 나트륨 포화수용액(500ml)에 붓고, 클로로포름(3×100ml)으로 추출한다.

생성된 클로로포름층을 무수황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축건조시켜서 조 생성물을 수득한다. 고정상으로 실리카겔을, 용출제로서 클로로포름, 메탄올 및 농수산화 암모늄(15 : 1 : 0.05)의 혼합물을 사용한 컬럼 크로마토그라피법에 의하여 조생성물을 정제하여 황색 생성물로서 표제 화합물 3.8g(71%)을 수득한다.

C₅₃H₈₆N₂O₁₆(분자량 1006)의 원소분석 :

실측치 : C64.01 H8.58 N2.69 O24.72

이론치 : C63.22 H8.55 N2.78 O25.45

융점 : 103.5 내지 107℃

비선광도 : [α]²⁹ _D: -55.8˚(C=1, 메탄올)

자외선 흡수 스펙트럼 :

=283nm(ε22,900)

질량 스펙트럼(m/e) 673,654,175,174,145,106,91.

유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다.

[실시예 2]

20-데옥소-20-(N, N-디메틸아미노) 틸로신

융점 : 119.2 내지 120.3℃

[α]²⁹ _D: -40.4˚(C=1, 메탄올)

자외선 흡수 스펙트럼 :

=282.5nm(ε12,500)

질량 스펙트럼(m/e) : 944,800,770,419,175

NMR; δ(ppm : 1.78(s, H₂₂), 2.15(s, C₂₀-N(Me)₂), 2.52(s, C₃'-N(Me)₂), 3.43(s, C₂'"-OMe), 3.60(s, C₃'"-OMe), 4.23(d, H₁'), 4.52(d, H₁'"), 4.92(bt, H₁₅), 5.05(d, H₁"), 5.90(d, H₁₃), 6.26(d, H₁₀), 7.33(d, H₁₁) 수율 : 84%

[실시예 3]

20-데옥소-20-(N-아닐리노) 틸로신

융점 : 111-113℃

[α]²⁹ _D: -86.0˚(C=1, 메탄올)

질량 스펙트럼(m/e) : 831,658,190,175,145

NMR; δ(ppm : 1.77(s, H₂₂), 2.46(s, C₃'-N(Me)₂), 3.46(s, C₂'"-OMe), 3.56(s, C₃'"-OMe), 4.23(d, H₁'), 4.54(d, H₁'"), 5.04(d, H₁"), 4.97(bt, H₁₅), 5.84(bd, H₁₃), 6.23(d, H₁₀), 6.57(d,

-H-아닐리노), 6.67(d,

-H-아닐리노), 7.10(d,

-H-아닐리노), 7.23(d, H₁₁) 수율 : 48%

[실시예 4]

20-데옥소-20-[N-(

-에톡시카보닐)아닐리노]-틸로신

융점 : 122.5-124℃

자외선 흡수 스펙트럼 :

: 282.3nm(21,300) 수율 : 34%

[실시예 5]

20-데옥소-20-(N-메틸아닐리노) 틸로신

융점 : 106.5 내지 109℃

질량 스펙트럼(m/e) : 1006,862,688,481,175,145

NMR; δ(ppm : 1.79(s, H₂₂), 2.40(s, C₃'-N(Me)₂), 2.87(s, C₂₀-N-Me) 3.46(s, C₂"'-OMe), 3.59(s, C₃"'-OMe), 4.27(d, H₁'), 4.54(d, H₁"'), 5.05(d, H₁"), 5.0(b, H₁₅), 5.83(bd, H₁₃), 6.21(d, H₁₀), 6.7(d, C₂₀-N-(

-H 및

-H) Ph), 7.27(d, H₁₁), 7.15(d, C₂₀-N-(

-H)Ph). 수율 : 34%

[실시예 6]

20-데옥소-20-(N, N-디벤질아미노) 틸로신

NMR; δ(ppm) : 1.78(s, H₂₂), 2.46(s, C₃'-N(Me)₂), 3.46(s, C₂"'-OMe), 3.60(s, C₃"'-OMe), 4.57(d, H₁"'), 5.88(bd, H₁₃), 6.23(d, H₁₀), 7.3(벤질프로톤) 수율 : 70%

[실시예 7]

20-데옥소-20-(N-아다만틸아미노) 틸로신

융점 : 108.5-110.5℃

[α]²⁹ _D: -32.9(C=1, 메탄올)

자외선 흡수 스펙트럼 :

: 284nm(9,800)

질량 스펙트럼(m/e) : 1050,732,718,543,175,157,145 수율 : 82%

[실시예 8]

20-데옥소-20-(N, N-디벤질아미노) 데미카로실-틸로신

NMR; δ(ppm : 1.77(s, H₂₂), 2.46(s, C₃'-N(Me)₂), 3.50(s, C₂"-OMe), 3.60(s, C₃"-OMe), 4.54(d, H₁"), 5.06(bt, H₁₅), 5.90(bd, H₁₃), 6.25(d, H₁₀), 약 7.3(벤질프로톤) 수율 : 95%

[실시예 9]

20-데옥소-20-(N-사이클로헥실아미노) 틸로신

융점 : 111-114℃

[α]²⁹ _D: -48.9˚(C=1, 메탄올)

자외선 흡수 스펙트럼 :

: 284nm(20,000)

질량 스펙트럼(m/e) : 832,664,473,175,157,145 수율 : 50%

[실시예 10]

20-데옥소-20-(N-벤질아미노) 데미카로실틸로신

20-데옥소-20-(N-벤질아미노) 틸로신(1g)을 0.1N 염산(30ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 클로로포름(30ml)으로 세척하고 생성된 수층의 pH를 1N 수산화나트륨으로 8.0으로 보정한다. 다음에 용액을 클로로포름(3×100ml)으로 추출하고 클로로포름층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시키고 건조하여 820mg의 연 황색 조물질을 수득한다. 고정상으로 실리카겔을, 용출제로서 클로로포름, 메탄올 및 농수산화암모늄(20 : 1 : 0.05)의 혼합물을 사용한 컬럼 크로마토그라피법으로 조물질을 정제하여 백색물질인 620mg의 표제화합물을 수득한다. (수율 72%)

C₄₆H₇₄N₂O₁₃(분자량 862)의 원소분석 :

실측치 : C64.10; H8.60; N3.20; O24.10.

이론치 : C64.04; H8.58; N3.25; O24.13.

융점 : 88.5-91.5℃

비선광도 : [α]²⁹ _D: -35.2˚(C=1, 메탄올)

자외선 흡수 스펙트럼 :

=284(ε22,000)

적외선 흡수 스펙트럼(KBr법) : 3440,2980,2950,1710,1680,1590,1460,1350,1165,1090cm^-1

질량 스펙트럼(m/e) : 756,672,565,482,174,91

유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다.

[실시예 11]

20-데옥소-20-(N-메틸아닐리노) 데미카로실-틸로신

융점 : 95.5-98.5℃

자외선 흡수 스펙트럼 :

: 283nm(20,600)

질량 스펙트럼(m/e) : 862,688,190,174

NMR; δ(ppm) : 1.77(s, H₂₂), 2.49(s, C₃'-N(Me)₂), 2.87(s, C₂₀-N-Me), 3.46(s, C₂"-OMe), 3.59(s, C₃"-OMe), 4.33(d, H₁'), 4.56(d, H₁'), 5.00(dt, H₁₅), 5.84(bd, H₁₃), 6.63(d, H₁₀), 6.70(d, (d-

-H-아닐리노) 6.73(d,

-H-아닐리노), 7.20(d,

-H-아닐리노) 약 7.2(H₁₁). 수율 : 43%

[실시예 12]

20-데옥소-20-(N-몰포리노) 틸로신

메탄올(5ml) 중의 틸로신(500mg), 몰포린(480mg) 및 나트륨 시아노 보로하이드리드(130mg)의 용액을 실온에서 질소대기하 24시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 찬 중탄산 나트륨 포화수용액(150ml)에 붓고, 다음에 클로로포름(3×80ml)으로 추출한다. 생성된 클로로포름층을 무수황산나트륨상에서 건조한 후, 감압하에서 농축시키고 건조하여 조 생성물로서 표제 화합물을 수득한다. 이 물질을 용출제로서 클로로포름/메탄올/농수산화암모늄(30/1/0.05)를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마트그라피법을 사용하여 정제하여 430mg의 백색 물질인 표제 화합물을 수득한다. (수율 80%)

C₅₀H₈₆N₂O₁₇(분자량 ; 986)의 원소분석 :

실측치 : C60.80; H8.75; N2.83; O27.62

이론치 : C60.85; H8.72; N2.84; O27.59

용 액 : 122.5-124.5℃

비선광도

[α]³¹ _D: -39.6˚(C=1, 메탄올)

자외선 흡수 스펙트럼 :

=283.5nm(ε19,500)

유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.

[실시예 13]

20-데옥소-20-(4-N-메틸피페라지닐아미노)-티로신

융점 : 95.0 내지 98.0℃

[α]²⁹ _D: -55.4˚(C=, 메탄올)

자외선 흡수 스펙트럼 :

: 283nm(17,700)

질량 스펙트럼(m/e) : 1014,870,680,175,157,145

NMR; δ(ppm) : 1.79(s, H₂₂), 2.31(s, 4-Me), 2.47(s, C₃'-N(Me)₂), 3.47(s, C₂"'-OMe), 3.60(s, C₃"'-OMe), 4.27(d, H₁'), 4.56(d, H₁"'), 5.07(d, H₁"'), 4.95(b, H₁₅), 5.86(d, H₁₃), 6.26(d, H₁₀), 7.27(d, H₁₁) 수율 : 69%

[실시예 14]

20-데옥소-20-(N, N-디메틸아미노)-5-0-미카미노실틸로노리드

5-0-미카미노실 틸로노리드(100mg), 디메틸아민 염산염(137mg) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(42mg)을 메탄올(2ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온, 질소대기하에서 1.5시간 동안 반응시킨다.

반응이 완결된 후에 반응 혼합물을 찬 중탄산나트륨 포화수용액에 붓고, 클로로포름(3×10ml)으로 추출한다. 생성된 클로로포름층을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고 감압하에서 농축 건조시켜 조 생성물로서 표제화합물을 수득한다. 이들 물질을 용출제로서 클로로포름 : 메탄올 : 농수산화나트늄(5 : 1 : 0.05)를 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그라피법에 의하여 정제하여 백색의 표제 화합물 73.6밀리그램을 수득한다.

(수율 70%)

NMR; δ(ppm) : 1.70(s, H₂₂), 2.20(s, C₂₀-N(Me)₂), 2.46(s, C₃ ¹-N(Me)₂), 4.25(d, H₁,), 4.88(bt, H₁₅), 5.88(d, H₁₃), 6.23(d, H₁₀), 7.26(d, H₁₁).

[실시예 15]

20-데옥소-20-(N-벤질아미노)-23-데옥시-5-0-미카미노실-틸로노리드

23-데옥시-5-0-미카미노실틸로노리드(500mg), 젠질아민 염산염(1.2g) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(216mg)를 메탄올(10ml) 용해시키고, 혼합물을 실온, 질소하에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후에 반응 혼합물을 찬 중탄산나트륨 포화수 용액에 붓고 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다. 생성된 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 다음에 감압하에서 농축 건조시켜 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 용출제로서 클로로포름 : 메탄올 : 농수산화암모늄의 혼합물을 사용한 실리카겔컬럼 크로마토그라피법으로 정제하여 백색의 표제화합물 376밀리그램을 수득한다. (수율 65%)

융점 : 76 내지 77.5℃

[α]²⁹ _D: -13.4˚(C=1, 메탄올)

[실시예 16]

20-데옥소-20-(N, N-디벤질아미노) 데미카로실틸로신

틸로신(1g)을 0.2N 염산에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 4시간 반응시킨다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 클로로포름(20ml)으로 세척한다. 생성된 수층을 1N 수산화나트륨으로 pH 8.0로 조절한 다음, 클로로포름(3×30ml)으로 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨 상에서 건조한 후에, 용액을 감압하에서 농축 건조하여 연황색 생성물 정량을 수득한다. 조 생성물(주로 데미카로실틸로산으로 구성되어 있다) 디벤질아민(0.5ml) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(330ml)를 메탄올(10ml)에 용해시킨다. 혼합물을 실온, 질소하에서 4시간 반응시킨다. 반응이 완결된 후에 반응 혼합물을 찬 중탄산나트륨포화수용액(50ml)에 붓고, 다음에 클로로포름(3×50ml)으로 추출한다.

클로로포름층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하며, 이것을 용출제로서 클로로포름 : 메탄올 : 농수산화 암모늄(25 : 1 : 0.05)의 혼합물을 사용한 실리카겔컬럼 크로마토그라피법으로 정제하여 백색의 표제 화합물 950mg을 수득한다. (수율 95%)

NMR; δ(ppm) : 1.77(s, H₂₂), 2.46(s, C₃ ¹-N(Me)₂), 3.50(s, C₂"-OMe), 4.54(d, H₁"), 5.06(bt, H₁₅), 5.90(bd, H₁₃), 6.25(d, H₁₀), 약 7.3(벤질 프로톤)

유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.

[실시예 17]

20-데옥소-20-(N-사이클로헥실아미노)-데미카로실틸로신

융점 : 98.5-103.0℃

[α]²⁹ _D: -21.9(C=1, 메탄올)

자외선 흡수 스펙트럼 :

: 284nm(22,400)

질량 스펙트럼(m/e) : 854,664,473,175,174 수율 : 93%

[실시예 18]

20-데옥소-20-(N-몰포리노) 데미카로실틸로신

융점 : 108.0 내지 110.0℃

자외선 흡수 스펙트럼 :

: 283nm(19,500)

질량 스펙트럼(m/e) : 842,824,669,477,461,174 수율 : 44%

대표적인 일반식(I)의 화합물의 항균작용은 표준 한천-희석 검정(37℃에서 24시간 배양)에 의하여 결정된 최소 억제 농도(MIC)의 결과를 보여주는 다음의 표에 나타나 있다.

최 소 억 제 농 도 (마이크로그램/ml)

또한 20-데옥스-2-(N-벤질아미노)-데미카로실틸로신을 화농연쇄상구균(Streptococcus Pyogens)으로 감염된 마이스에 경구투여시 데미카로실틸로신 활성의 거의 두배의 활성(ED₅₀이 39mg/kg 이다)을 나타냄은 주목할만하다.

Claims

일반식(II)의 알데하이드를 일반식(III)의 아미노화제, 또는 그의 산부가염으로 환원적 아미노화시키거나, Q가 미카로스인 일반식(I)의 마크로리드를 산가수분해함으로써 미카로스당을 분리하여 Q가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고, 필요한 경우 생성된 화합물을 임의로 에스테르화시키고/시키거나 염화시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 마크로리드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 아실 에스테르를 제조하는 방법.

상기식에서 R은 수소, 히드록시 또는 미시노실옥시이고, Q는 수소 또는 미카로실이며, X는 다음 일반식의 그룹이다.

[여기에서 (ⅰ) R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 수소, C_1-4알킬, C_3-10사이클로알킬 또는 다음 일반식의 그룹

-(CH₂)_n-Ph

(여기에서 n은 0, 1 또는 2이고, Ph는 C_1-4알콕시카보닐, 아미노, 할로겐, C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시그룹으로 임의 치환된 페닐을 나타낸다)이거나; (ⅱ)R¹⁰및 R¹¹중 하나가 다음 일반식의 그룹

(여기에서 R¹²는 수소 또는 C_1-4알킬이다)이고, R¹⁰및 R¹¹중 나머지 하나는 상기 (ⅰ)항에서 정의한 바와 같거나; 또는 (ⅲ) R¹⁰및 R¹¹은 인접한 질소원자와 함께 헤테로원자로서 산소 또는 질소를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클릭환을 형성한다]
제1항에 있어서, R이 미시노실옥시이고 Q가 수소인 일반식(Ⅰ)의 마크로리드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 아실 에스테르를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, X가 아미노, 디메틸 아미노, 아닐리노, N-메틸아닐리노, o-에톡시카보닐아닐리노, 벤질아미노, 아미노벤질아미노, 할로벤질아미노, 사이클로헥실아미노 및 몰포리노로부터 선택된 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 마크로리드 또는 그의 약제학적의 허용되는 염 또는 아실 에스테르를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 20-데옥소-20-(N-메틸아닐리노) 틸로신을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 20-데옥소-20-(N-벤질아미노) 데미카로실틸로신을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 20-데옥소-20-(N-몰포리노) 데미카로실 틸로신을 제조하는 방법.