CS235343B2 - Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS235343B2 CS235343B2 CS838673A CS867383A CS235343B2 CS 235343 B2 CS235343 B2 CS 235343B2 CS 838673 A CS838673 A CS 838673A CS 867383 A CS867383 A CS 867383A CS 235343 B2 CS235343 B2 CS 235343B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- deoxo
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- -1 alkoxy radical Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- BVJLPHPIQOZHNQ-JOOIDHKUSA-N 2-[(11e,13e)-6-[4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[(5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl)oxymethyl]-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-7-yl]acetaldehyde Chemical compound O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C\C(\C)=C\C(COC2C(C(OC)C(O)C(C)O2)OC)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)CC(N(C)C)C1O BVJLPHPIQOZHNQ-JOOIDHKUSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N Mycarose Natural products CC1OC(O)CC(C)(O)C1O YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N mycarose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@](C)(O)CC=O JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 16
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 16
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 16
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 16
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 241000606580 Pasteurella sp. Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WRYFFNHJLNLGPJ-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-(dimethylamino)aniline Chemical group CN(C)N(N)C1=CC=CC=C1 WRYFFNHJLNLGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000004466 pelleted feed Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu je způsob výroby
nových makrolidních antibiotik ze skupiny
20-aminoderivátu tylosinu 'a podobných
makrolidních látek, které jsou účinné
proti bakteriím a mykoplasmatům.
Description
Vynález se týká způsobu výroby mekrolidního antibiotika, zejména nových sloučenin, která jsou podobné známému léčivu tylosinu, který je popsán například v Tetrahedron Letters, 2339 (1970) a US patentu č. 3 178 341. V nových sloučeninách je poloha 20 makrolidního systému substituována aminoakupinou.
Přestože tylosin je velmi cenná látka, je stále zapotřebí vyvíjet další antibiotika jednak proto, že by bylo zapotřebí získat deriváty jeSté účinnéjší nebo s ještš širším spektrem účinnosti, jednak z toho důvodu, že u mikroorganismů snadno dochází ke vzniku resistence. Chemické modifikace makrolidních antibiotik tylosinového typu však jsou velmi obtížné. Z tohoto důvodu většina vědeckých pracovníků se snaží najít nová mikroorganismy, které by produkovaly příbuzné sloučeniny.
Nyní bylo neočekávané zjiétěno, že aldehydovou skupinu v poloze 20 v systémech, která jsou podobné tylosinu je možno převést reduktivní snímací aminaeí na aminoskupinu, aniž by přitom došlo k současnému rozrušení makrolidního systému. Mimoto tyto deriváty mají velmi dobrou antibiotickou účinnost.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nového makrolidního antibiotika obecného vzorce I
kde
R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo mycinosyloxyakupinu, Q znamená atom vodíku,
X znamená skupinu obecného vzorce
kde (i) R10 a R11 znamenají nezávisle ne sobě atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkylový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku nebo skupina obecného vzorce (CH,) -Ph kde q znamená celá číslo 0, 1 nebo 2a/
Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až atomech uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu, alkylovým nebo alkoxylovým zbytkem vždy o 1 až 4 atomech, uhlíku, (ii) jediný substituent R10 nebo R1’ znamená skupinu obecného vzorce
kde r’2 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, druhý je definován podle odstavce i) nebo (iii)
R10 a
R11 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech, přičemž dalžím heteroatom je kyslík nebo dusík, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí a acylesterů, které jsou účinnými antibiotiky.
Přestože pro svrchu uvedený strukturní vzorec není uvedena žádná atereochemická konfigurace, je zřejmé, že stereoehemie je stejná jako v případě tylosinu. Aminocukrem je wylaminóza.
Pod pojmem cykloalkylový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku se rozumí skupiny s uhlíkatým kruhem o 3 až 10 atomech uhlíku jako cyklobutyl, cyklohexyl, cyklooktyl a adamantyl. Obdobně pod pojmem alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku se rozumí alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku jako methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená myciaosyloxyskupinu.
V případě, íe κ'θ a r'' vytváří heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech s kyslíkem nebo dusíkem jako daléím heteroatomem, je možno uvést jako typické příklady těchto zbytků piperazinový nebo morfolinový zbytek. Heterocyklický kruh musí obsahovat dva heteroatomy, přičemž je s výhodou nasycený.
Dalěí skupinou zajímavých sloučenin, které je možno uvést, jsou látky, v nichž X znamená aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, anilinovou skupinu, H-methylanilinovou skupinu, o-ethoxykarbonylanilinovou skupinu, benzylaminoskupinu, aminobenzylaminoskupinu, halogenbenzylaminoskupinu, cyklohexylaminoskupinu a morfolinovou skupinu.
Jako výhodné sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu lze uvést následující látky:
20-deoxo-20-(N-benzylamino)demykarosyltylosin a
20-deoxo-20-(N-morfolino)demykarosyltylosin a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné- soli a acylestery.
Hakrolidy obecného vzorce I obsahují aminoskupiny v poloze 20 a 3* a mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Tyto soli, v případě, že jsou netoxické, je možno použit při chemoterapii u teplokrevných živočichů, například z farmaceutického hlediska přijatelné soli je možno užít jako antibiotika.
Typickými solemi tohoto typu jsou soli, vznikající běžnými reakcemi s organickými i anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina sírová, chlorovodíkové, fosforečná, octová, števelová, citrónová, mléčná, maleinová, fumarová, palmitová, žlučová, pamoová, mucinová, D-glutamová, d-kafrová, glutarová, glykolová, fialová, vinná, mravenčí, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbinová, pikrová, benzoová a skořicová.
Z farmaceutického hlediska přijatelné acylestery jsou a výhodou ty látky, která jsou odvozené od monokarboxylové kyseliny o 2 až 7 atomech uhlíku, například kyseliny octové, proplonové, máselné nebo isovalerové.
Sloučeniny obecného vzorce 1 v nichž Q' znamená mycarosyloxyskupinu je možno získat reduktlvní aminací aldehydu obecného vzorce II
kde
R má svrchu uvedený význam, a
Q' znamená mycarosyloxyskupinu při použití aminačního činidla obecného vzorce III
HN‘ (III)
JI kde
R1® a R11 mají svrchu uvedený význam, nebo některé z jeho edičních soli s kyselinami,
Reduktivní aminace se s výhodou provádí při použití kyanoborohydridu obecného vzorce MBHjCN, v němž U znamená kov ze skupiny Ia nebo amonný ion, přičemž nejvýhodnějěí látkou je kyanoborohydrld sodný.
Jako rozpouštědlo ae k provedení reakce obvykle užije inertní polární organické roz-. pouštědlo, například alkanol o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methanol. Typické reakční teploty se pohybují v rozmezí 0 až 60 °C, výhodné rozmezí je 20 až 40 °C. Reakce se obvykle provádí při neutrálním pH v rozmezí 6 až 8.
Reakce se obvykle provédí při použití přebytku reakční složky obecného vzorce III, obvykle běží o 2 až 3 ekvivalenty. Při prováděni reakce se s výhodou užívá také dehydratačních činidel, například molekulového síta 4A nebo bezvodého síranu sodného nebo hořečnatého.
Reduktivní aminaci je také možno provádět redukcí aldehydové funkce v poloze 20 na odpovídající hydroxymethylderivét. Získaný hydroxymethylderivét se pak modifikuje tak, že se hydroxymethylové skupina převede na skupinu -CHgL, v níž L znamená snadno odětěpitelnou skupinu, kterou je možno snadno odstranit působením aminačnlho činidla obecného vzorce III. Podle jednoho provedená způsobu podle vynálezu je například možno převést hydroxylovou skupinu v poloze 20 na trifluormethansulfonylovou skupinu, kterou je možno popřípadě dále převést a nahradit atomem jodu. Podle druhého provedení je možno vytvořit jodovaný derivát přímo adicí jodu, rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle jako dimethylformamid k roztoku 20-hydroxymethylderivátu a trifenylfosfinu v dusíkové atmosféře.
Snadno odStěpitelnou skupinu v poloze 20, to jest atom jodu, trifluormethansulfonylovou skupinu a podobně je pak možno nahradit reakcí s aminaSnlm činidlem ve vhodném organickém rozpouštědle, například acetonitrilu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
. Hydrolýze sloučenin obecného vzorce I, v němž Q znamená mykarózu a/nebo R znamená mycinoeyloxyskupinu se provádí běžným způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 459 853.
Je například možno mykarózu hydrolytickým způsobem rozštěpit při pH nižším než 4, s výhodou při pH 0,5 až 2,0 při teplotě 0 až 60 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Toto hydrolytická odštěpení je možno provést působením silného vodného roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo silnou organickou kyselinou, napřiklad kyselinou p-toluensulfonovou.
Obdobně zbytek mycinózy je rovněž možno hydrolyticky odStěpit, přestože je nutno užít méně mírných podmínek a je zapotřebí dbát toho, aby nedoSlo k rozruSení makrolidního systému. Je nutno užít delSÍ reakční dobu a udržovat pH v rozmezí 1,5 až 2,5. Je taká zapotřebí užít vyšší teploty v rozmezí 80 až 130 °C, s výhodou 90 °C až teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Protože odštěpení mycinózy je obtížnější, sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená hydroxylovou skupinu se nejvýhodněji připraví reduktivní aminaci výchozí látky obecného vzorce II, v němž R mámená hydroxyskupinu.
V případě potřeby je možno sloučeniny obecného vzorce I esterifikovat na acylesterová deriváty působením acylačních činidel běžnými způsoby. Vhodnými organickými rozpouštědly pro toto použiti jsou pyridin a triethylamin.
Acylačním činidlem může být aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, například anhydrid nebo halogenid karboxylové kyseliny o 2 až 7 atomech uhlíku. Obdobným způsobem je možno získat z farmaceutického hlediska přijatelné soli svrchu uvedených antibiotik jejich převedením na tyto soli známým způsobem.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby makrolidnlho antibiotika obecného vzorce 1, jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli nebo acylestery, vyznačující se tím, že se
a) odštěpí cukr mykaróza z markolidního antibiotika obecného vzorce I', v němž Q' znamená mykarózu hydrolýzou v kyselém prostředí za vzniku slouSeniny obecného vzorce 1, v němž Q znamená atom vodíku a
b) popřípadě se esterifikuje a/nebo převede na sůl takto získaný výsldný produkt.
Aldehydy obecného vzorce jsou známé slouSeniny a jejich výroba je uvedena například v US patentových spisech č. 3 17© 341, 4 32, 361 a 4 321 362.
SlouSeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou úSinná proti grampozitivním mikroorganismům, například Streptococcus pyogenes a proti Mykoplasaatům. SlouSeniny obecného vzorce 1 jsou úSinné také proti některým, gramnegativním bakteriím, například Pasteurella sp. Mimoto se slouSeniny, vyrobená/způsobem podle vynálezu dobře vstřebávají při podání a zajištují dobré hladiny antibiotika v krvi. Z těchto důvodů je možno je užít k prevenci a léSbě mikrobiálních infekcí u teplokrevných živoSichů. K tomuto účelu se chemoterapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I podává parenterálně nebo perorálně infikovanému nebo ohroženému teplokrevnému živočichu. V některých případech je také možno vstřikovat sloučeniny například ve formě poprašku do uzavřeného prostoru, ve kterém jsou chována například zvířata nebo drůbež. Tato zvířata nebo drůbež pak vdechují poprašek s obsahem účinná látky, přítomný ve vzduchu, mimoto se tento práěek může dostávat do těla také oční sliznicí, čímž jsou zvířata léčena nebo chráněna proti infekci.
Velikost dávky, nutné ke zvládnutí infekce, se mění v závislosti na závažnosti infekce a na věku, hmotnosti a celkovém stavu živočicha. Celková dávka při parenterálním podání se obvykle pohybuje v rozmezí I až 100 mg/kg. Při perorálním podání se tato dávka obvykle . pohybuje v rozmezí , až 300 mg/kg, s výhodou 1 až 100 mg/kg.
Antibiotika, získaná způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na,prostředky pro .. léčbu infekcí, způsobených bakteriemi a mykoplasmaty. Tyto veterinární prostředky obsahuji jako účinnou složku makrolidní antibiotika obecného vzorce 1, jeho z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl nebo acylester spolu s jedním nebo větším počtem nosičů nebb ředidel, přijatelných z fyziologického hlediska.
Často je nejvýhodnějším způsobem podání těchto sloučenin včlenění do krmiv nebo do pitné vody. Sloučeniny je možno včlenit do celé řady krmiv, včetně suchých krmiv, kapalných krmiv a peletovaných krmiv.
Způsob včleňování veterinárních léčiv do krmiv je dobře znám. Nejvýhodnějším způsobem je výroba koncentrovaného předběžného krmivá, které ae pak přidává do krmivá. Typické předběžné krmivo obsahuje 1 až 400 g účinné látky v 1 kg a může mít kapalnou nebo pevnou formu.
Výsledné krmivo pro hospodářská zvířata nebo drůbež bude záviset na tom, jaké množství antibiotika má být podáno. Při výrobě a peletování těchto krmiv se užívá běžných metod.
Injekční prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu mohou mít formu suspenze nebo roztoku. Při výrobě těchto prostředků je samozřejmá, že lepší rozpustnost ve vodě mají adiční soli s kyselinami než volné látky. Volné látky obecného vzorce I jsou rozpustnější ve zředěných kyselinách nebo kyselých roztocích než v neutrálních nebo zásaditých roztocích.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se rozpustí v prostředcích, přijatelných z fyziologického hlediska. Může jít o vhodná rozpouštědla, konzervační látky jako benzylalkohol a pufry. Použitelným rozpouštědlem je například voda, směs vody a alkoholů, l· glykoly a estery, například diethylkarbonát. Vodné roztoky obsahují obvykle nejvýše 50 objemových % organického rozpouštědla.
Injekční suspenze se získávají při použití kapalného prostředí, popřípadě za přítomnosti pomocného prostředku. Prostředím může být například vodný polyvinylpyrrolidon, inertní oleje jako rostlinné oleje nebo vysoce čištěné minerální oleje nebo vodná karboxymethylcelulóza.
Aby bylo možno udržet sloučeniny v suspenzi, přidávají se pomocná činidla, přijatelná z fyziologického hlediska. Jde například o zahuětovadlo jako karboxymethy.lcelulózy, polyvinylpyrrolidon, želatinu a algináty. Jako činidla,.napomáhající vzniku suspenze,je rovněž užít smáčedla. Dalšími vhodnými činidly, která napomáhají vzniku suspenze jsou lecitin, adični produkty alkylfenolu a polyethylenoxidu, naftalensulfonáty, alkylbenzensulfonáty a estery polyoxyethylensorbitanu.
Celá řada látek, ovlivňující hydrofilnost, hustotu a povrchové napětí kapalných · suspenzí,může napomáhat v jednotlivých případech k vytvořeni suspenze vhodné pro injekční použití. Je možno užit například protipěnivých činidel typu silikonů, sorbitol a cukry.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Přikladl
20-deoxo-20-(N-benzylamino)tylosin g tylosinu, 7,9 g benzylaminhydrochloridu a 1,4 g kyanoborohydridu sodného se rozpustí v 50 ml methanolu a směs se nechá reagovat v dusíková atmosféře 5 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do 600 ml chladného, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 100 ml chloroformu. Výsledná chloroformová vrstva se vysuší bezvodným síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku na surový produkt. Tento surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu e koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 15:1:0,5, čímž se ve výtěžku 71 % získá 3,8 g žlutého výsledného produktu.
Elementární analýza pro 6 molekulární hmotnost 1 006:
vypočteno:
nalezeno:
63,22 % C, 64,01 % C,
8,55 % H, 8,58 % H,
2,78 % N, 2,69 % N,
25,45 # O; 24,72 » O.
Teplota tání: 103,5 až 107 °C
Specifická otéčivost [n]^9: » -55,8° (c 1, methanol)
Spektrum v ultrafialovém světle
LCH-jOH max
283 nm (S 22 900)
Hmotové spektrum (a/e) 673, 654, 175, 174, 145, 106, 91.
Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny z následujících příkladů
Příklad 2
20-deoxo-20-(K,N-dimethylamino)tylosin
Teplota tání 119,2 až 120,3 °C
Specifická otáčivoet v -40,4° (c 1, methanol)
Spektrum v ultrafialovém světle .HeOH (O- 282,5 nm (12500)
Hmotová spektrum (m/e): 944, 700, 770, 419, 175.
NMR-spektrum, $íppm):
1,78 | (a, | |
2,15 | <8, | C20-N(Me)2), |
2,52 | (.·, | O3, -N(Me)a) |
3,43 | (e, | C2,,,-0lle), |
3,60 | (8, | C3,,,-0Me), |
*,23 | Cd, | H,«), |
4,52 | Cd, | ,»»)« |
4,92 | (bt | ’ H15^’ |
5,05 | (d, | H,,,), |
5,90 | Cd, | h,3), |
6,26 | Cd, | ^0^ |
7,33 | Cd, | H,,)> |
Výtážek: 84 «.
P ř i k 1. a d 3
20-deoxo-20-(N-anilino)tyloain
Teplotá tání: 111 až 113 °C
Optická otáčivoat: M -86,0° (c 1, methanol)
Haotové spektrum (m/e): 831, 658, 190, 175, 145.
•NMR-spektrum (ppm):
1,77 | (s, | ^22^- |
2,46 | (·, | C3, -N(Me.)g) |
3,46 | (e, | C2,,,-Cbe), |
3,56 | (s, | C3,,,-0Ke), |
4,23 | Cd, | H,'), |
4,54 | Cd, | H,,,,), |
5,04 | Cd, | ,,), |
4,97 | (bt, | - H15}· |
I
5,84 | (bd. | • H,3)> |
6,23 | (d, | H10)' |
6,57 | (d, | o-H-anilino) |
6,67 | (d, | o-H-anilino) |
7,10 | (d, | m-H-anilino) |
7,23 | (d, | H,,). |
Výtěžek: 48 %.
Přiklad 4
20-deoxo-20- [N- (o-ethoxykarbonyl) anilinoj tylosin Teplota tání: 122,5 až 124 °C Spektrum v ultrafialovém světle i MeOH Xaax (C): 282,3 ““ (2’ 300> Výtěžek: 34 %.
Příklad 5
20-deoxo-20-(N-methylanilino) tylosin
Teplota tání: 106,5 až 109 °C
Hmotové spektrum (m/e): Γ 006, 862, 688, 481, 175, 145 HMK-spektrum, £ (ppm):
1,79 | (s, | Hgg), |
2,40 | (s, | Cy-N(Me)2), |
2,87 | (s, | C20-N-Ue), |
3,46 | (s, | C2,,,-0Me), |
3,59 | (s, | C3,,,-0Me), |
4,27 | (d, | H,'>, |
4,54 | (d, | «,,,,,), |
5,05 | (d, | «,,,>, |
5,0 | (b, | h,5), |
5,83 | (bd | , h,3), |
6,21 | (d, | H,o), |
6,7 | (d, | C20-N-(o-H« g-H)Ph), |
7,27 | (d, | ».,>· |
7,15 | (d, | C20-N-(b-H)PH). |
Výtěžek: 34 %.
Příklad
20-deoxo-20-(N,N-dibenzylamino)tylosin MMR-spektrum <5 (ppm):
1,78 (s, Hgg),
2,46 (s, C3, -N(Me)2), to
3,46 (s, C2,,,-0Me),
3,60 (s, C3,,,-0Me),
4,57 (d, H,,,,),
5,88 (bd, H13),
6,23 (d, H,o),
7,3 (benzylové protony).
Výtěžek: 70 %.
Příklad 7
20-deoxo-20-(N-adamantylamino)tylosin
Teplota táni 108,5 až ,10,5 °C
Optická otáěivost: {otj -32,9° (o = 1, methanol)
Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:
, UeOH Zmax 284 nm (9 800)
Hmotové spektrum (m/e): 1 050, 732, 718, 543, 175, 157.
Výtěžek: 82 %.
Příklade
20-deoxo-20-(M-cyklohexylamino)tylosin
Teplota tání: 111 až 114 °C.
Optická otáěivost: [o<] -48,9° (c1, methanol)
Absorpční spektrum v ultrafialovém svčtle:
UeOH max (£.): 284 nm (20 000)
Hmotová Spektrum (m/e): 832, 664, 473, 175, 157, 145.
Výtěžek: 50 %.
Příklad 9
20-deoxo-20-(N-benzylamino)demykarosyltylosin g 20-deoxo-20-(N-benzylamino)tylosin se rozpustí ve 30 ml kyseliny chlorovodíková o koncentraci 0,1 K a směs se nechá reagovat 19 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs promyje 30 ml chloroformu á pH výsledné vodné vrstvy se upraví na 8,0 hydroxidem sodným o koncentraci 1 N. Pak se roztok extrahuje třikrát ,00 ml chloro formu, chloroformové vrstva se vysučí bezvodným síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku dosucha, čimž se získá 820 mg bledě žlutého surového materiálu. Tento materiál se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako elučnl činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 20:1:0,95? čímž se získá 620 mg výsledné látky jako pevné bílé sloučeniny, výtěžek je 72 %.
Elementární analýza pro (molekulová hmotnost 862):
vypočteno:
nalezeno:
64,10 % C, 64,04 % C,
8,60 % H, 8,58 % H,
3,20 % N, 3,25 % N,
24,10 % 0; 24,13 % 0.
Teplota tání 88,5 až 91,5 °C.
Optické otáčivost:[«] = -35,2° (c,= 1, methanol)
Spektrum v ultrafialovém světle:
, CH,OH ^max = 264 ( C 22 000)·
Absorpční spektrum v infračerveném světle (KBr): 3 440, 2 980, 2 950, 1 710, 1 680, 1 590, 1 460, 1 350, 1 165, 1 090 cm-’.
Hmotové spektrum (m/e): 756, 672, 565, 482, 174, 91.
Obdobným způsobem je možno získat sloučeninu z následujícího příkladu.
Přikladlo
0-deoxo-2 0-(N-me thylanili.no)demykaro syltylo sin
Teplota táni: 95,5 až 98,5 °C.
Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:
MeOH max (C):
283 nm (20 600)
Hmotové spektrum (m/e): 862, 688, 190, 174. NMR spektrum (5 (ppm):
1 ,77 | (s, | h22) , |
2,49 | (s, | C3, -N(Me)2 |
2,87 | (s, | C20-N-Me), |
3 <46 | (s, | C2,,-OMe>, |
3,59 | (s, | C3,,-C«e), |
4,33 | Cd, | H, '), |
4,56 | (a, | H,'), |
5,00 | (dt, | |
5,84 | (bd, | , h13), |
6,63 | Cd, | H10)> |
6,70 | (a, | o-H-anilin) |
6,73 | Ca, | p-H-anilin) |
7,20 | Cd, | m-H-anilin) |
7,2 | CH,, | ). |
Výtěžek: 43 »
Příklad 11
20-deoxo-20-(N-morfolin)tylosin
Roztok 500 mg tylosinu, 480 mg morfolinu a ,30 mg kyanborohydridu sodíku v 5 ml methanolu se nechá stát při teplotě místnosti v dusíková atmosféře 24 hodin. Po ukončení reakce se reakční smés vlije do ,50 ml vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 80 ml chloroform. Výsledná chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku dosucha, čímž se získá výsledná látka jako surový produkt. Tento materiál se čistí chromatografií na sloupci silikagélu, jako eluční činidlo se užije smšs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 30:1:0,05, čímž se ve výtěžku 80 % získá 430 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
Elementární analýza pro ^50^6^2^17 (molekulární hmotnost ’ 986):
vypočteno; 60,80 % C, 8,75 % H, nalezeno: 60,85 % C, ' 8,72 % H,
2.83 % N, 27,62 % 0.
2.84 % N, 27,59 » O.
Teplota tání: 122,5 až 124,5 °C.
Optická otáčivost:[a] = -39,6° (c = 1, metahnol)
Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:
CH,0H Ámax 283,5 ( L '9 500)
Obvyklým způsobem je možno získat sloučeninu z následujícího příkladu:
Příklad 12
20-deoxo-20-(4-N-methylpiperasínylamino)tylosin
Teplota tání: 95,0 až 98,0 °C
Optická otáčivost: -55,4° (c 1, methanol)
Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:
> MeOH (t) 283 nm (17 700) n&x
Hmotové spektrum (m/e): 1 014, 870, 680, 175, 157, 145
HMR-apektrum $ (ppm);
1,79 | (s, | «22), |
2,31 | (e, | 4-Me), |
2,47 | (s, | C3 :-N(Me)2), |
3,47 | (e, | Og’’’OMe), |
3,60 | (s, | C3,,,-0Me), |
4,27 | <4, | |
4,56 | <a. | H,,,,), |
5,07 | (a, | H,,,), |
4,95 (b, H15), 5,86 (d, H)3),
6.26 (d, H)0),
7.27 (d, H,,).
Výtěžek: 69 «.
Antibakteriální účinnost typických sloučenin obecného vzorce 1 je uvedena v následující tabulce, která uvádí výsledky pokusů se stanovením minimální inhibičnl koncentrace (HIC) při standardním řešení na agaru, kultura se pěstuje 24 hodin při teplotě 37 °C.
Tabulka
Minimální inhibiční koncentrace (jug/ml) | Příklad číslo ...... 9 | ,0 . |
Staphylococcus aureus PDA 209P | 0,4 | 0,4 |
Bacillus subtilis PCI 219 | 0,4 | 0,4 |
Bacillus cereus IPC 300, | 0,4 | <0,1 |
Micrococcus leuteus PCI 1001 | <0,1 | <0,1 |
Mycobacterium smegmatis ATCC 607 | 3,12 | 25 |
Esterichia coli NIHJ | 25 | >100 |
Klebsiella pneumoniae PCI 602 | 50 | 50 |
Salmonella typhimuriua KB 20 | 50 | >100 |
Při pokusech na zvířatech bylo rovněž prokázáno, že 20-deoxo-20-(N-benzylamino)demykarosyltylosin při perorálním podání myším, které byly infikovány Streptococcus pyogenes mé účinnost EDg0 39 mg/kg, to 'jest téméř dvojnásobně ve srovnání s demykarosyltylosinem.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU,. Způsob výroby derivátů 20vaminotylosinu obecného vzorce I kdeH znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu hebo mycinosyloxyskupinu, Q znamená atom vodíku,X Znamená skupinu obecného vzorce kde (1) r'O a r'' znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkylový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce-<CH2)n-Ph kdeU znamená celé číslo 0, 1 nebo 2aPh znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu, alkylovým nebo alkoxylovýa zbytkem vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, (ii) jediný substituent R ° nebo r znamená skupinu obecného vzorce kde ,12 (iii) r’° a znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, druhý je definován podle odstavce i) nebo ,11 tvoří spolu s atomea dusíku, na nějž jsou vázány, heteroeyklický kruh o 5 až 7 atomech, přičemž dalSím heteroatomem je Iqralík nebo dualk, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí a acylesterů, vyznačující se tím, že sea) odětěpí cukr mykaróza z aakrolidu obecného vzorce I'odpovídajícího obecnému vzorci I, kde Q je nahrazen Q* a Q* znamená aykarózu kyselou hydrolýzou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená atom vodíkub) popřípadě se produkt, získaný ve stupni (a) esterifikuje a/nebo převeáe na sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tía, že se vychází ze sloučeniny výěe uvedeného obecného vzorce i' za vzniku aakrolidu obecného vzorce I, v něaž R znaaená mycinoayloxyskupinu a ostatní obecné symboly mají výže uvedený význam nebo soli nebo acylezter, této sloučeniny, přijatelných z farmaceutického hlediska.
- 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující ae tím, že.se vychází ze sloučeniny výže uvedeného obecného vzorce i' za vzniku makrolidního antibiotika obecného vzorce 1, v něaž X znamená aminoskupinu, dimethylaainoskupinu, anilinovou skupinu, N-aethylanilinovou skupinu, o-ethoxykarbonylanilinovou skupinu, benzylaminoskupinu, aainobenzylaainoakupinu, halogenbenzylaminoskupinu, cyklohexylaminoakupinu nebo aorfolinovou skupinu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelné..soli nebo acylesteru.2353*3
- 4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny výie uvedeného obecného vzorce l' za vzniku 20-deoxo-20-(N-benzylamino)demykarosyltylosinu.
- 5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny výáe uvedeného obecného vzorce I* za vzniku 20-deoxo-20-(N-morfolino)demykarosyltylosinu.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS838673A CS235343B2 (cs) | 1982-02-25 | 1983-11-22 | Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57029480A JPS58146595A (ja) | 1982-02-25 | 1982-02-25 | マクロライド系抗生物質 |
CS831163A CS235309B2 (en) | 1982-02-25 | 1983-02-21 | Method of 20-aminotylosine derivatives production |
CS838673A CS235343B2 (cs) | 1982-02-25 | 1983-11-22 | Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS235343B2 true CS235343B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=25745392
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS838673A CS235343B2 (cs) | 1982-02-25 | 1983-11-22 | Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS235343B2 (cs) |
-
1983
- 1983-11-22 CS CS838673A patent/CS235343B2/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100486053B1 (ko) | 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
EP0001841B1 (en) | Tylosin derivatives | |
EP0649430B1 (en) | Derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
US4440759A (en) | 20-Amino tylosin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
EP0103465B1 (en) | 20-amino macrolide derivatives | |
EP0708770B1 (en) | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
CA1229336A (en) | C-20-modified macrolide derivatives | |
EP0124216B1 (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
US4468511A (en) | C-20- And C-23-Modified macrolide derivatives | |
EP0099746B1 (en) | C-23-modified derivatives of macrolide antibiotics | |
CS235343B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu | |
US4820694A (en) | Modifications of 3-O-demethylmycinose in macrocin and lactenocin | |
US4686207A (en) | Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use |