CS235343B2 - Method of 2%-aminotylosine derivatives production - Google Patents

Method of 2%-aminotylosine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS235343B2
CS235343B2 CS838673A CS867383A CS235343B2 CS 235343 B2 CS235343 B2 CS 235343B2 CS 838673 A CS838673 A CS 838673A CS 867383 A CS867383 A CS 867383A CS 235343 B2 CS235343 B2 CS 235343B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
deoxo
process according
Prior art date
Application number
CS838673A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Satoshi Omura
Akiba Nakagawa
Original Assignee
Satoshi Omura
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57029480A external-priority patent/JPS58146595A/en
Application filed by Satoshi Omura filed Critical Satoshi Omura
Priority to CS838673A priority Critical patent/CS235343B2/en
Publication of CS235343B2 publication Critical patent/CS235343B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových makrolidních antibiotik ze skupiny 20-aminoderivátu tylosinu 'a podobných makrolidních látek, které jsou účinné proti bakteriím a mykoplasmatům.The subject of the invention is a production method of new macrolide antibiotics from the group 20-amino tylosin derivative and the like macrolide substances that are effective against bacteria and mycoplasmas.

Description

Vynález se týká způsobu výroby mekrolidního antibiotika, zejména nových sloučenin, která jsou podobné známému léčivu tylosinu, který je popsán například v Tetrahedron Letters, 2339 (1970) a US patentu č. 3 178 341. V nových sloučeninách je poloha 20 makrolidního systému substituována aminoakupinou.The present invention relates to a process for the production of a macrolide antibiotic, in particular to novel compounds which are similar to the known tylosin drug, as described, for example, in Tetrahedron Letters, 2339 (1970) and US Patent 3,178,341. .

Přestože tylosin je velmi cenná látka, je stále zapotřebí vyvíjet další antibiotika jednak proto, že by bylo zapotřebí získat deriváty jeSté účinnéjší nebo s ještš širším spektrem účinnosti, jednak z toho důvodu, že u mikroorganismů snadno dochází ke vzniku resistence. Chemické modifikace makrolidních antibiotik tylosinového typu však jsou velmi obtížné. Z tohoto důvodu většina vědeckých pracovníků se snaží najít nová mikroorganismy, které by produkovaly příbuzné sloučeniny.Although tylosin is a valuable substance, there is still a need to develop additional antibiotics, both because of the need to obtain derivatives even more potent or with an even broader spectrum of activity, and because microorganisms easily develop resistance. However, chemical modifications of macrolide antibiotics of the tylosin type are very difficult. For this reason, most researchers are trying to find new microorganisms that produce related compounds.

Nyní bylo neočekávané zjiétěno, že aldehydovou skupinu v poloze 20 v systémech, která jsou podobné tylosinu je možno převést reduktivní snímací aminaeí na aminoskupinu, aniž by přitom došlo k současnému rozrušení makrolidního systému. Mimoto tyto deriváty mají velmi dobrou antibiotickou účinnost.It has now been unexpectedly found that the aldehyde group at the 20-position in tylosin-like systems can be converted by a reductive scanning amine to an amino group without simultaneously disrupting the macrolide system. Moreover, these derivatives have very good antibiotic activity.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nového makrolidního antibiotika obecného vzorce IThe present invention therefore provides a process for the preparation of a novel macrolide antibiotic of formula (I)

kdewhere

R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo mycinosyloxyakupinu, Q znamená atom vodíku,R is hydrogen, hydroxyl or mycinosyloxyacin, Q is hydrogen,

X znamená skupinu obecného vzorceX represents a group of the general formula

kde (i) R10 a R11 znamenají nezávisle ne sobě atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkylový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku nebo skupina obecného vzorce (CH,) -Ph kde q znamená celá číslo 0, 1 nebo 2a/wherein (i) R 10 and R 11 are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl or (CH 2) -Ph wherein q is an integer of 0, 1 or 2a /

Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až atomech uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu, alkylovým nebo alkoxylovým zbytkem vždy o 1 až 4 atomech, uhlíku, (ii) jediný substituent R10 nebo R1’ znamená skupinu obecného vzorcePh represents a phenyl radical optionally substituted by a (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, amino, halogen atom, (C 1 -C 4) alkyl or alkoxy radical, (ii) a single R 10 or R 1 'is a radical of formula

kde r’2 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, druhý je definován podle odstavce i) nebo (iii)wherein r '2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, the other being as defined in (i) or (iii)

R10 aR 10 a

R11 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech, přičemž dalžím heteroatom je kyslík nebo dusík, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí a acylesterů, které jsou účinnými antibiotiky.R 11 forms together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocyclic ring of 5 to 7 atoms, the other heteroatom being oxygen or nitrogen, as well as pharmaceutically acceptable salts and acyl esters, which are potent antibiotics.

Přestože pro svrchu uvedený strukturní vzorec není uvedena žádná atereochemická konfigurace, je zřejmé, že stereoehemie je stejná jako v případě tylosinu. Aminocukrem je wylaminóza.Although no athereochemical configuration is given for the above structural formula, it is apparent that the stereochemistry is the same as that of tylosin. Aminosugar is wylaminosis.

Pod pojmem cykloalkylový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku se rozumí skupiny s uhlíkatým kruhem o 3 až 10 atomech uhlíku jako cyklobutyl, cyklohexyl, cyklooktyl a adamantyl. Obdobně pod pojmem alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku se rozumí alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku jako methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl.The term "C 3 -C 10 cycloalkyl" refers to C 3 -C 10 carbon ring groups such as cyclobutyl, cyclohexyl, cyclooctyl and adamantyl. Similarly, C 1 -C 4 alkyl means straight or branched C 1 -C 4 alkyl radicals such as methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená myciaosyloxyskupinu.Preferred are compounds of formula I wherein R is myciaosyloxy.

V případě, íe κ'θ a r'' vytváří heterocyklický kruh o 5 až 7 atomech s kyslíkem nebo dusíkem jako daléím heteroatomem, je možno uvést jako typické příklady těchto zbytků piperazinový nebo morfolinový zbytek. Heterocyklický kruh musí obsahovat dva heteroatomy, přičemž je s výhodou nasycený.When κ'θ and r '' form a heterocyclic ring of 5 to 7 atoms with oxygen or nitrogen as another heteroatom, the piperazine or morpholine moieties are typical examples. The heterocyclic ring must contain two heteroatoms, preferably saturated.

Dalěí skupinou zajímavých sloučenin, které je možno uvést, jsou látky, v nichž X znamená aminoskupinu, dimethylaminoskupinu, anilinovou skupinu, H-methylanilinovou skupinu, o-ethoxykarbonylanilinovou skupinu, benzylaminoskupinu, aminobenzylaminoskupinu, halogenbenzylaminoskupinu, cyklohexylaminoskupinu a morfolinovou skupinu.Another group of interesting compounds which may be mentioned are those in which X is amino, dimethylamino, aniline, H-methylaniline, o-ethoxycarbonylaniline, benzylamino, aminobenzylamino, halobenzylamino, cyclohexylamino and morpholine.

Jako výhodné sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu lze uvést následující látky:Preferred compounds obtainable by the process of the invention include:

20-deoxo-20-(N-benzylamino)demykarosyltylosin a20-deoxo-20- (N-benzylamino) demycarosyltylosin a

20-deoxo-20-(N-morfolino)demykarosyltylosin a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné- soli a acylestery.20-Deoxo-20- (N-morpholino) demycarosyltylosin and their pharmaceutically-acceptable - salts and acyl esters.

Hakrolidy obecného vzorce I obsahují aminoskupiny v poloze 20 a 3* a mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Tyto soli, v případě, že jsou netoxické, je možno použit při chemoterapii u teplokrevných živočichů, například z farmaceutického hlediska přijatelné soli je možno užít jako antibiotika.The hacrolides of formula I contain amino groups at the 20 and 3 'positions and can form acid addition salts. These salts, when non-toxic, can be used in chemotherapy in warm-blooded animals, for example, pharmaceutically acceptable salts can be used as antibiotics.

Typickými solemi tohoto typu jsou soli, vznikající běžnými reakcemi s organickými i anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina sírová, chlorovodíkové, fosforečná, octová, števelová, citrónová, mléčná, maleinová, fumarová, palmitová, žlučová, pamoová, mucinová, D-glutamová, d-kafrová, glutarová, glykolová, fialová, vinná, mravenčí, laurová, stearová, salicylová, methansulfonová, benzensulfonová, sorbinová, pikrová, benzoová a skořicová.Typical salts of this type are those formed by conventional reactions with organic and inorganic acids such as sulfuric, hydrochloric, phosphoric, acetic, oxalic, citric, lactic, maleic, fumaric, palmitic, bile, pamoic, mucic, D-glutamic, d. - camphor, glutaric, glycolic, violet, tartaric, formic, lauric, stearic, salicylic, methanesulfonic, benzenesulfonic, sorbinic, picrous, benzoic and cinnamon.

Z farmaceutického hlediska přijatelné acylestery jsou a výhodou ty látky, která jsou odvozené od monokarboxylové kyseliny o 2 až 7 atomech uhlíku, například kyseliny octové, proplonové, máselné nebo isovalerové.Pharmaceutically acceptable acyl esters are preferably those derived from a monocarboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms, for example acetic, proponic, butyric or isovaleric acid.

Sloučeniny obecného vzorce 1 v nichž Q' znamená mycarosyloxyskupinu je možno získat reduktlvní aminací aldehydu obecného vzorce IICompounds of formula I wherein Q 'is mycarosyloxy can be obtained by reductive amination of an aldehyde of formula II

kdewhere

R má svrchu uvedený význam, aR is as defined above, and

Q' znamená mycarosyloxyskupinu při použití aminačního činidla obecného vzorce IIIQ 'is mycarosyloxy using an amine reagent of formula III

HN‘ (III)HN (III)

JI kdeJI kde

R1® a R11 mají svrchu uvedený význam, nebo některé z jeho edičních soli s kyselinami,R < 1 > and R < 11 > are as defined above, or some of its acid addition salts,

Reduktivní aminace se s výhodou provádí při použití kyanoborohydridu obecného vzorce MBHjCN, v němž U znamená kov ze skupiny Ia nebo amonný ion, přičemž nejvýhodnějěí látkou je kyanoborohydrld sodný.The reductive amination is preferably carried out using a cyanoborohydride of the formula MBH3CN in which U is a metal of group Ia or an ammonium ion, with sodium cyanoborohydride being the most preferred.

Jako rozpouštědlo ae k provedení reakce obvykle užije inertní polární organické roz-. pouštědlo, například alkanol o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methanol. Typické reakční teploty se pohybují v rozmezí 0 až 60 °C, výhodné rozmezí je 20 až 40 °C. Reakce se obvykle provádí při neutrálním pH v rozmezí 6 až 8.An inert polar organic solution is usually employed as the solvent and for the reaction. a solvent, for example an alkanol of 1 to 4 carbon atoms, preferably methanol. Typical reaction temperatures range from 0 to 60 ° C, preferably 20 to 40 ° C. The reaction is usually carried out at a neutral pH in the range of 6-8.

Reakce se obvykle provédí při použití přebytku reakční složky obecného vzorce III, obvykle běží o 2 až 3 ekvivalenty. Při prováděni reakce se s výhodou užívá také dehydratačních činidel, například molekulového síta 4A nebo bezvodého síranu sodného nebo hořečnatého.The reaction is usually carried out using an excess of the reactant of formula (III), usually running at 2 to 3 equivalents. Dehydrating agents, such as molecular sieve 4A or anhydrous sodium or magnesium sulfate, are also preferably used in the reaction.

Reduktivní aminaci je také možno provádět redukcí aldehydové funkce v poloze 20 na odpovídající hydroxymethylderivét. Získaný hydroxymethylderivét se pak modifikuje tak, že se hydroxymethylové skupina převede na skupinu -CHgL, v níž L znamená snadno odětěpitelnou skupinu, kterou je možno snadno odstranit působením aminačnlho činidla obecného vzorce III. Podle jednoho provedená způsobu podle vynálezu je například možno převést hydroxylovou skupinu v poloze 20 na trifluormethansulfonylovou skupinu, kterou je možno popřípadě dále převést a nahradit atomem jodu. Podle druhého provedení je možno vytvořit jodovaný derivát přímo adicí jodu, rozpuštěného ve vhodném rozpouštědle jako dimethylformamid k roztoku 20-hydroxymethylderivátu a trifenylfosfinu v dusíkové atmosféře.Reductive amination can also be carried out by reducing the aldehyde function at position 20 to the corresponding hydroxymethyl derivative. The hydroxymethyl derivative obtained is then modified by converting the hydroxymethyl group to a -CHgL group in which L is a readily cleavable group which can be readily removed by treatment with an amine reagent of formula III. For example, according to one embodiment of the process of the present invention, the hydroxyl group at the 20-position can be converted to a trifluoromethanesulfonyl group which can optionally be further converted and replaced with an iodine atom. According to a second embodiment, the iodo derivative may be formed directly by the addition of iodine dissolved in a suitable solvent such as dimethylformamide to a solution of the 20-hydroxymethyl derivative and triphenylphosphine under a nitrogen atmosphere.

Snadno odStěpitelnou skupinu v poloze 20, to jest atom jodu, trifluormethansulfonylovou skupinu a podobně je pak možno nahradit reakcí s aminaSnlm činidlem ve vhodném organickém rozpouštědle, například acetonitrilu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.The readily cleavable group at position 20, iodine, trifluoromethanesulfonyl, and the like, can then be replaced by reaction with an amine reagent in a suitable organic solvent, for example acetonitrile, to give a compound of formula I.

. Hydrolýze sloučenin obecného vzorce I, v němž Q znamená mykarózu a/nebo R znamená mycinoeyloxyskupinu se provádí běžným způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 459 853.. Hydrolysis of compounds of formula I wherein Q is mycarose and / or R is mycinoeyloxy is carried out in a conventional manner as described in U.S. Patent 3,459,853.

Je například možno mykarózu hydrolytickým způsobem rozštěpit při pH nižším než 4, s výhodou při pH 0,5 až 2,0 při teplotě 0 až 60 °C, s výhodou při teplotě místnosti.For example, the mycarose may be hydrolytically cleaved at a pH of less than 4, preferably at a pH of 0.5 to 2.0 at a temperature of 0 to 60 ° C, preferably at room temperature.

Toto hydrolytická odštěpení je možno provést působením silného vodného roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo silnou organickou kyselinou, napřiklad kyselinou p-toluensulfonovou.The hydrolytic cleavage can be effected by treatment with a strong aqueous solution of an inorganic acid, for example hydrochloric or sulfuric acid, or a strong organic acid, for example p-toluenesulfonic acid.

Obdobně zbytek mycinózy je rovněž možno hydrolyticky odStěpit, přestože je nutno užít méně mírných podmínek a je zapotřebí dbát toho, aby nedoSlo k rozruSení makrolidního systému. Je nutno užít delSÍ reakční dobu a udržovat pH v rozmezí 1,5 až 2,5. Je taká zapotřebí užít vyšší teploty v rozmezí 80 až 130 °C, s výhodou 90 °C až teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Protože odštěpení mycinózy je obtížnější, sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená hydroxylovou skupinu se nejvýhodněji připraví reduktivní aminaci výchozí látky obecného vzorce II, v němž R mámená hydroxyskupinu.Similarly, the remainder of mycinosis can also be hydrolytically cleaved, although less mild conditions must be used and care should be taken not to disrupt the macrolide system. A longer reaction time should be used and the pH maintained between 1.5 and 2.5. It is also desirable to use higher temperatures in the range of 80 to 130 ° C, preferably 90 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture. Because mycinosis is more difficult to cleave, a compound of formula I in which R is a hydroxyl group is most preferably prepared by reductive amination of the starting compound of formula II in which R is a hydroxy group.

V případě potřeby je možno sloučeniny obecného vzorce I esterifikovat na acylesterová deriváty působením acylačních činidel běžnými způsoby. Vhodnými organickými rozpouštědly pro toto použiti jsou pyridin a triethylamin.If desired, the compounds of formula I may be esterified to the acyl ester derivatives by treatment with acylating agents by conventional means. Suitable organic solvents for this use are pyridine and triethylamine.

Acylačním činidlem může být aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, například anhydrid nebo halogenid karboxylové kyseliny o 2 až 7 atomech uhlíku. Obdobným způsobem je možno získat z farmaceutického hlediska přijatelné soli svrchu uvedených antibiotik jejich převedením na tyto soli známým způsobem.The acylating agent may be an activated carboxylic acid derivative, for example a carboxylic acid anhydride or halide of 2 to 7 carbon atoms. In a similar manner, pharmaceutically acceptable salts of the above antibiotics can be obtained by converting them to these salts in a known manner.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby makrolidnlho antibiotika obecného vzorce 1, jeho z farmaceutického hlediska přijatelné soli nebo acylestery, vyznačující se tím, že seAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of a macrolide antibiotic of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or acyl ester thereof, which comprises:

a) odštěpí cukr mykaróza z markolidního antibiotika obecného vzorce I', v němž Q' znamená mykarózu hydrolýzou v kyselém prostředí za vzniku slouSeniny obecného vzorce 1, v němž Q znamená atom vodíku a(a) cleaves the carbohydrate sugar from a markolic antibiotic of formula I 'wherein Q' is mycarose by acid hydrolysis to form a compound of formula 1 wherein Q is hydrogen; and

b) popřípadě se esterifikuje a/nebo převede na sůl takto získaný výsldný produkt.b) optionally esterifying and / or converting the resulting product into a salt.

Aldehydy obecného vzorce jsou známé slouSeniny a jejich výroba je uvedena například v US patentových spisech č. 3 17© 341, 4 32, 361 a 4 321 362.The aldehydes of the formula are known compounds and their preparation is disclosed, for example, in U.S. Patent Nos. 3,117,341, 4,332,361 and 4,321,362.

SlouSeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou úSinná proti grampozitivním mikroorganismům, například Streptococcus pyogenes a proti Mykoplasaatům. SlouSeniny obecného vzorce 1 jsou úSinné také proti některým, gramnegativním bakteriím, například Pasteurella sp. Mimoto se slouSeniny, vyrobená/způsobem podle vynálezu dobře vstřebávají při podání a zajištují dobré hladiny antibiotika v krvi. Z těchto důvodů je možno je užít k prevenci a léSbě mikrobiálních infekcí u teplokrevných živoSichů. K tomuto účelu se chemoterapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I podává parenterálně nebo perorálně infikovanému nebo ohroženému teplokrevnému živočichu. V některých případech je také možno vstřikovat sloučeniny například ve formě poprašku do uzavřeného prostoru, ve kterém jsou chována například zvířata nebo drůbež. Tato zvířata nebo drůbež pak vdechují poprašek s obsahem účinná látky, přítomný ve vzduchu, mimoto se tento práěek může dostávat do těla také oční sliznicí, čímž jsou zvířata léčena nebo chráněna proti infekci.The compounds produced by the process of the invention are effective against Gram positive microorganisms, for example Streptococcus pyogenes and Mycoplasaates. The compounds of formula (1) are also effective against certain gram-negative bacteria, for example Pasteurella sp. In addition, the compounds produced by the method of the invention are well absorbed upon administration and provide good levels of antibiotic in the blood. For this reason, they can be used for the prevention and treatment of microbial infections in warm-blooded animals. For this purpose, a chemotherapeutically effective amount of a compound of formula I is administered to a parenterally or orally infected or endangered warm-blooded animal. In some cases, it is also possible to inject the compounds, for example in the form of a dust, into an enclosure in which, for example, animals or poultry are kept. These animals or poultry then inhale the dust containing the active substance present in the air, moreover, the powder may also enter the body through the eye mucosa, thereby treating or protecting the animals from infection.

Velikost dávky, nutné ke zvládnutí infekce, se mění v závislosti na závažnosti infekce a na věku, hmotnosti a celkovém stavu živočicha. Celková dávka při parenterálním podání se obvykle pohybuje v rozmezí I až 100 mg/kg. Při perorálním podání se tato dávka obvykle . pohybuje v rozmezí , až 300 mg/kg, s výhodou 1 až 100 mg/kg.The dose required to control the infection varies depending on the severity of the infection and the age, weight and general condition of the animal. The total dose for parenteral administration is usually in the range of 1 to 100 mg / kg. When administered orally, this dose is usually taken. it is in the range of up to 300 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg.

Antibiotika, získaná způsobem podle vynálezu je možno zpracovat na,prostředky pro .. léčbu infekcí, způsobených bakteriemi a mykoplasmaty. Tyto veterinární prostředky obsahuji jako účinnou složku makrolidní antibiotika obecného vzorce 1, jeho z farmaceutického hlediska přijatelnou sůl nebo acylester spolu s jedním nebo větším počtem nosičů nebb ředidel, přijatelných z fyziologického hlediska.Antibiotics obtained by the method of the invention may be formulated for the treatment of infections caused by bacteria and mycoplasmas. These veterinary compositions comprise as active ingredient a macrolide antibiotic of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or acyl ester thereof, together with one or more physiologically acceptable carriers or diluents.

Často je nejvýhodnějším způsobem podání těchto sloučenin včlenění do krmiv nebo do pitné vody. Sloučeniny je možno včlenit do celé řady krmiv, včetně suchých krmiv, kapalných krmiv a peletovaných krmiv.Often, the most preferred route of administration of these compounds is the incorporation into feed or drinking water. The compounds can be incorporated into a variety of feeds, including dry feed, liquid feed and pelleted feed.

Způsob včleňování veterinárních léčiv do krmiv je dobře znám. Nejvýhodnějším způsobem je výroba koncentrovaného předběžného krmivá, které ae pak přidává do krmivá. Typické předběžné krmivo obsahuje 1 až 400 g účinné látky v 1 kg a může mít kapalnou nebo pevnou formu.The method of incorporating veterinary drugs into feed is well known. The most preferred method is to produce a concentrated pre-feed which is then added to the feed. A typical pre-feed contains 1 to 400 g of active ingredient per kg and may be in liquid or solid form.

Výsledné krmivo pro hospodářská zvířata nebo drůbež bude záviset na tom, jaké množství antibiotika má být podáno. Při výrobě a peletování těchto krmiv se užívá běžných metod.The resulting livestock feed or poultry will depend on the amount of antibiotic to be administered. Conventional methods are used to produce and pellet these feeds.

Injekční prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu mohou mít formu suspenze nebo roztoku. Při výrobě těchto prostředků je samozřejmá, že lepší rozpustnost ve vodě mají adiční soli s kyselinami než volné látky. Volné látky obecného vzorce I jsou rozpustnější ve zředěných kyselinách nebo kyselých roztocích než v neutrálních nebo zásaditých roztocích.Injectable compositions containing the compounds of the present invention may be in the form of a suspension or solution. In the preparation of these compositions, it is understood that acid addition salts have better solubility in water than free materials. The free compounds of formula I are more soluble in dilute acids or acidic solutions than in neutral or basic solutions.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se rozpustí v prostředcích, přijatelných z fyziologického hlediska. Může jít o vhodná rozpouštědla, konzervační látky jako benzylalkohol a pufry. Použitelným rozpouštědlem je například voda, směs vody a alkoholů, l· glykoly a estery, například diethylkarbonát. Vodné roztoky obsahují obvykle nejvýše 50 objemových % organického rozpouštědla.The compounds produced by the process of the invention are dissolved in physiologically acceptable compositions. These may be suitable solvents, preservatives such as benzyl alcohol and buffers. A useful solvent is, for example, water, a mixture of water and alcohols, 1-glycols and esters, for example diethyl carbonate. Aqueous solutions usually contain at most 50% by volume organic solvent.

Injekční suspenze se získávají při použití kapalného prostředí, popřípadě za přítomnosti pomocného prostředku. Prostředím může být například vodný polyvinylpyrrolidon, inertní oleje jako rostlinné oleje nebo vysoce čištěné minerální oleje nebo vodná karboxymethylcelulóza.Suspensions for injection are obtained using a liquid medium, optionally in the presence of an adjuvant. The medium may be, for example, aqueous polyvinylpyrrolidone, inert oils such as vegetable oils or highly purified mineral oils or aqueous carboxymethylcellulose.

Aby bylo možno udržet sloučeniny v suspenzi, přidávají se pomocná činidla, přijatelná z fyziologického hlediska. Jde například o zahuětovadlo jako karboxymethy.lcelulózy, polyvinylpyrrolidon, želatinu a algináty. Jako činidla,.napomáhající vzniku suspenze,je rovněž užít smáčedla. Dalšími vhodnými činidly, která napomáhají vzniku suspenze jsou lecitin, adični produkty alkylfenolu a polyethylenoxidu, naftalensulfonáty, alkylbenzensulfonáty a estery polyoxyethylensorbitanu.Physiologically acceptable adjuvants are added to keep the compounds in suspension. These include, for example, a thickening agent such as carboxymethylcelluloses, polyvinylpyrrolidone, gelatin and alginates. Wetting agents may also be used as suspending aids. Other suitable suspending agents include lecithin, alkylphenol and polyethylene oxide addition products, naphthalene sulfonates, alkylbenzene sulfonates, and polyoxyethylene sorbitan esters.

Celá řada látek, ovlivňující hydrofilnost, hustotu a povrchové napětí kapalných · suspenzí,může napomáhat v jednotlivých případech k vytvořeni suspenze vhodné pro injekční použití. Je možno užit například protipěnivých činidel typu silikonů, sorbitol a cukry.A variety of substances affecting the hydrophilicity, density, and surface tension of liquid suspensions may help in individual cases to form a suspension suitable for injection use. For example, antifoams such as silicones, sorbitol and sugars may be used.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.The invention will be illustrated by the following examples.

PřikladlHe did

20-deoxo-20-(N-benzylamino)tylosin g tylosinu, 7,9 g benzylaminhydrochloridu a 1,4 g kyanoborohydridu sodného se rozpustí v 50 ml methanolu a směs se nechá reagovat v dusíková atmosféře 5 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do 600 ml chladného, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 100 ml chloroformu. Výsledná chloroformová vrstva se vysuší bezvodným síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku na surový produkt. Tento surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu e koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 15:1:0,5, čímž se ve výtěžku 71 % získá 3,8 g žlutého výsledného produktu.20-deoxo-20- (N-benzylamino) tylosin g tylosin, 7.9 g benzylamine hydrochloride and 1.4 g sodium cyanoborohydride are dissolved in 50 ml methanol and the mixture is reacted under nitrogen atmosphere for 5 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into 600 ml of cold, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted three times with 100 ml of chloroform. The resulting chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give the crude product. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform: methanol: concentrated ammonium hydroxide (15: 1: 0.5) to give 3.8 g (71%) of a yellow product.

Elementární analýza pro 6 molekulární hmotnost 1 006:Elemental analysis for 6 molecular weight 1,006:

vypočteno:calculated:

nalezeno:found:

63,22 % C, 64,01 % C,63.22% C, 64.01% C,

8,55 % H, 8,58 % H,H 8.55, H 8.58,

2,78 % N, 2,69 % N,N 2.78, N 2.69,

25,45 # O; 24,72 » O.25.45 # O; 24.72 »O.

Teplota tání: 103,5 až 107 °CMelting point: 103.5 to 107 ° C

Specifická otéčivost [n]^9: » -55,8° (c 1, methanol)Specific rotation [.alpha.] D @ 20 : -55.8 DEG (c 1, methanol)

Spektrum v ultrafialovém světleSpectrum in ultraviolet light

LCH-jOH maxLCH-max max

283 nm (S 22 900)283 nm (S 22,900)

Hmotové spektrum (a/e) 673, 654, 175, 174, 145, 106, 91.Mass spectrum (a / e) 673, 654, 175, 174, 145, 106, 91.

Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny z následujících příkladůIn a similar manner, the compounds of the following examples can be obtained

Příklad 2Example 2

20-deoxo-20-(K,N-dimethylamino)tylosin20-deoxo-20- (K, N-dimethylamino) tylosin

Teplota tání 119,2 až 120,3 °C119.2-120.3 ° C

Specifická otáčivoet v -40,4° (c 1, methanol)Specific rotation at -40.4 ° (c 1, methanol)

Spektrum v ultrafialovém světle .HeOH (O- 282,5 nm (12500)Ultraviolet spectrum .HeOH (0- 282.5 nm (12500)

Hmotová spektrum (m/e): 944, 700, 770, 419, 175.Mass spectrum (m / e): 944, 700, 770, 419, 175.

NMR-spektrum, $íppm):NMR (.delta. (Ppm)):

1,78 1.78 (a, (and, 2,15 2.15 <8, <8, C20-N(Me)2),C 20 -N (Me) 2 ) 2,52 2.52 (.·, (. ·, O3, -N(Me)a)O 3 -N (Me) a ) 3,43 3.43 (e, (E, C2,,,-0lle),C 2 ,,, - 0lle), 3,60 3.60 (8, (8, C3,,,-0Me),C 3 ,,, - 0Me), *,23 *, 23 Cd, CD, H,«), H, «), 4,52 4.52 Cd, CD, ,»»)« »») « 4,92 4.92 (bt (bt H15^’' H 15 ^' 5,05 5,05 (d, (d, H,,,), H ,,,), 5,90 5.90 Cd, CD, h,3),h, 3 ), 6,26 6.26 Cd, CD, ^0^ ^ 0 ^ 7,33 7.33 Cd, CD, H,,)> H ,,)>

Výtážek: 84 «.Yield: 84%.

P ř i k 1. a d 3At 1. a d 3

20-deoxo-20-(N-anilino)tyloain20-deoxo-20- (N-anilino) tyloain

Teplotá tání: 111 až 113 °CMelting point: 111-113 ° C

Optická otáčivoat: M -86,0° (c 1, methanol)Optical rotation: M -86.0 ° (c 1, methanol)

Haotové spektrum (m/e): 831, 658, 190, 175, 145.Haot spectrum (m / e): 831, 658,190,175,145.

•NMR-spektrum (ppm):NMR spectrum (ppm):

1,77 1.77 (s, (with, ^22^- ^ 22 ^ - 2,46 2.46 (·, (·, C3, -N(Me.)g)C 3 -N (Me) g) 3,46 3.46 (e, (E, C2,,,-Cbe),C 2 ,,, - Cbe), 3,56 3.56 (s, (with, C3,,,-0Ke),C 3 ,,, - 0Ke), 4,23 4.23 Cd, CD, H,'), H, '), 4,54 4.54 Cd, CD, H,,,,), H ,,,,), 5,04 5.04 Cd, CD, ,,), ,,), 4,97 4.97 (bt, (bt, - H15}·- H 15 }

IAND

5,84 5.84 (bd. (bd. H,3)> H , 3 ) 6,23 6.23 (d, (d, H10)' H 10 ) ' 6,57 6.57 (d, (d, o-H-anilino) o-H-anilino) 6,67 6.67 (d, (d, o-H-anilino) o-H-anilino) 7,10 7.10 (d, (d, m-H-anilino) m-H-anilino) 7,23 7.23 (d, (d, H,,). H ,,).

Výtěžek: 48 %.Yield: 48%.

Přiklad 4Example 4

20-deoxo-20- [N- (o-ethoxykarbonyl) anilinoj tylosin Teplota tání: 122,5 až 124 °C Spektrum v ultrafialovém světle i MeOH Xaax (C): 282,3 ““ (2300> Výtěžek: 34 %.20-deoxo-20- [N- (o-ethoxycarbonyl) anilino] tylosin Melting point: 122.5 to 124 ° C UV spectrum and MeOH X aax (C): 282.3 "" (2 '300> Yield: 34%.

Příklad 5Example 5

20-deoxo-20-(N-methylanilino) tylosin20-deoxo-20- (N-methylanilino) tylosin

Teplota tání: 106,5 až 109 °CMelting point: 106.5-109 ° C

Hmotové spektrum (m/e): Γ 006, 862, 688, 481, 175, 145 HMK-spektrum, £ (ppm):Mass spectrum (m / e): Γ 006, 862, 688, 481, 175, 145 HMK spectrum, δ (ppm):

1,79 1.79 (s, (with, Hgg), Hgg), 2,40 2.40 (s, (with, Cy-N(Me)2),Cy-N (Me) 2 ) 2,87 2.87 (s, (with, C20-N-Ue),C 20 -N-Ue), 3,46 3.46 (s, (with, C2,,,-0Me),C 2 ,,, - 0Me), 3,59 3.59 (s, (with, C3,,,-0Me),C 3 ,,, - 0Me), 4,27 4.27 (d, (d, H,'>, H, '>, 4,54 4.54 (d, (d, «,,,,,), «,,,,,) 5,05 5,05 (d, (d, «,,,>, «,,,>, 5,0 5.0 (b, (b, h,5),h, 5 ), 5,83 5.83 (bd (bd , h,3),, h, 3 ), 6,21 6.21 (d, (d, H,o),H, o ), 6,7 6.7 (d, (d, C20-N-(o-H« g-H)Ph),C 20 -N- (oH (gH) Ph), 7,27 7.27 (d, (d, ».,>· ». 7,15 7.15 (d, (d, C20-N-(b-H)PH).C 20 -N- (bH) PH).

Výtěžek: 34 %.Yield: 34%.

PříkladExample

20-deoxo-20-(N,N-dibenzylamino)tylosin MMR-spektrum <5 (ppm):20-deoxo-20- (N, N-dibenzylamino) tylosin MMR spectrum <5 (ppm):

1,78 (s, Hgg),1.78 (s, Hgg),

2,46 (s, C3, -N(Me)2), to2.46 (s, C3, -N (Me) 2), i.e.

3,46 (s, C2,,,-0Me),3.46 (s, C2 ,,, - 0Me)

3,60 (s, C3,,,-0Me),3.60 (s, C 3 , - 0 Me),

4,57 (d, H,,,,),4.57 (d, H ,,,,),

5,88 (bd, H13),5.88 (bd, H 13);

6,23 (d, H,o),6.23 (d, H, o)

7,3 (benzylové protony).7.3 (benzylic protons).

Výtěžek: 70 %.Yield: 70%.

Příklad 7Example 7

20-deoxo-20-(N-adamantylamino)tylosin20-deoxo-20- (N-adamantylamino) tylosin

Teplota táni 108,5 až ,10,5 °CMelting point 108.5-10.5 ° C

Optická otáěivost: {otj -32,9° (o = 1, methanol)Optical rotation: [α] -32.9 ° (o = 1, methanol)

Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:Absorption spectrum in ultraviolet light:

, UeOH Zmax 284 nm (9 800), UeOH Z max 284 nm (9,800)

Hmotové spektrum (m/e): 1 050, 732, 718, 543, 175, 157.Mass spectrum (m / e): 1050, 732, 718, 543, 175, 157.

Výtěžek: 82 %.Yield: 82%.

PříkladeExample

20-deoxo-20-(M-cyklohexylamino)tylosin20-deoxo-20- (N-cyclohexylamino) tylosin

Teplota tání: 111 až 114 °C.Melting point: 111-114 ° C.

Optická otáěivost: [o<] -48,9° (c1, methanol)Optical rotation: [α] -48.9 ° (c1, methanol)

Absorpční spektrum v ultrafialovém svčtle:Absorption spectrum in ultraviolet light:

UeOH max (£.): 284 nm (20 000)UeOH max (£): 284 nm (20,000)

Hmotová Spektrum (m/e): 832, 664, 473, 175, 157, 145.Mass Spec (m / e): 832, 664, 473, 175, 157, 145.

Výtěžek: 50 %.Yield: 50%.

Příklad 9Example 9

20-deoxo-20-(N-benzylamino)demykarosyltylosin g 20-deoxo-20-(N-benzylamino)tylosin se rozpustí ve 30 ml kyseliny chlorovodíková o koncentraci 0,1 K a směs se nechá reagovat 19 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs promyje 30 ml chloroformu á pH výsledné vodné vrstvy se upraví na 8,0 hydroxidem sodným o koncentraci 1 N. Pak se roztok extrahuje třikrát ,00 ml chloro formu, chloroformové vrstva se vysučí bezvodným síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku dosucha, čimž se získá 820 mg bledě žlutého surového materiálu. Tento materiál se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako elučnl činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 20:1:0,95? čímž se získá 620 mg výsledné látky jako pevné bílé sloučeniny, výtěžek je 72 %.20-deoxo-20- (N-benzylamino) demycarosyltylosin g 20-deoxo-20- (N-benzylamino) tylosin was dissolved in 30 ml of 0.1 K hydrochloric acid and allowed to react at room temperature for 19 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with 30 ml of chloroform and the resulting aqueous layer was adjusted to pH 8.0 with 1 N sodium hydroxide. The solution was extracted three times with 100 ml of chloroform, the chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. pressure to dryness to give 820 mg of pale yellow crude material. This material was purified by silica gel column chromatography using a 20: 1: 0.95 mixture of chloroform, methanol and concentrated ammonium hydroxide as eluent. to give 620 mg of the title compound as a white solid, yield 72%.

Elementární analýza pro (molekulová hmotnost 862):Elemental analysis for (MW 862):

vypočteno:calculated:

nalezeno:found:

64,10 % C, 64,04 % C,64.10% C, 64.04% C,

8,60 % H, 8,58 % H,H 8.60, H 8.58,

3,20 % N, 3,25 % N,N, 3.20, N, 3.25,

24,10 % 0; 24,13 % 0.24.10% 0; 24.13% 0.

Teplota tání 88,5 až 91,5 °C.Mp 88.5-91.5 ° C.

Optické otáčivost:[«] = -35,2° (c,= 1, methanol)Optical rotation: [α] = -35.2 ° (c, = 1, methanol)

Spektrum v ultrafialovém světle:Spectrum in ultraviolet light:

, CH,OH ^max = 264 ( C 22 000)·, CH, OH max = 264 (C 22,000) ·

Absorpční spektrum v infračerveném světle (KBr): 3 440, 2 980, 2 950, 1 710, 1 680, 1 590, 1 460, 1 350, 1 165, 1 090 cm-’.The absorption spectrum IR (KBr): 3440, 2980, 2950, 1710, 1680, 1590, 1460, 1350, 1165, 1090 cm - '.

Hmotové spektrum (m/e): 756, 672, 565, 482, 174, 91.Mass spectrum (m / e): 756, 672, 565, 482, 174, 91.

Obdobným způsobem je možno získat sloučeninu z následujícího příkladu.In a similar manner, the compound of the following example can be obtained.

PřikladloHe did

0-deoxo-2 0-(N-me thylanili.no)demykaro syltylo sin0-deoxo-2 0- (N-thylanil.no) demykaro syltylo sin

Teplota táni: 95,5 až 98,5 °C.Melting point: 95.5 to 98.5 ° C.

Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:Absorption spectrum in ultraviolet light:

MeOH max (C):MeOH max (C):

283 nm (20 600)283 nm (20,600)

Hmotové spektrum (m/e): 862, 688, 190, 174. NMR spektrum (5 (ppm):Mass spectrum (m / e): 862,688,190,174. NMR spectrum (δ (ppm)):

1 ,77 1, 77 (s, (with, h22) ,h 22 ), 2,49 2.49 (s, (with, C3, -N(Me)2 C 3 -N (Me) 2 2,87 2.87 (s, (with, C20-N-Me),C 20 -N-Me), 3 <46 3 <46 (s, (with, C2,,-OMe>,C 2 ,, - OMe>, 3,59 3.59 (s, (with, C3,,-C«e),C 3 , - C e, 4,33 4.33 Cd, CD, H, '), H, '), 4,56 4,56 (a, (and, H,'), H, '), 5,00 5.00 (dt, (dt, 5,84 5.84 (bd, (bd, , h13),, h 13 ), 6,63 6.63 Cd, CD, H10)> H 10 ) > 6,70 6.70 (a, (and, o-H-anilin) o-H-aniline) 6,73 6.73 Ca, Ca, p-H-anilin) p-H-aniline) 7,20 7.20 Cd, CD, m-H-anilin) m-H-aniline) 7,2 7.2 CH,, CH ,, ). ).

Výtěžek: 43 »Yield: 43 »

Příklad 11Example 11

20-deoxo-20-(N-morfolin)tylosin20-deoxo-20- (N-morpholine) tylosin

Roztok 500 mg tylosinu, 480 mg morfolinu a ,30 mg kyanborohydridu sodíku v 5 ml methanolu se nechá stát při teplotě místnosti v dusíková atmosféře 24 hodin. Po ukončení reakce se reakční smés vlije do ,50 ml vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 80 ml chloroform. Výsledná chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku dosucha, čímž se získá výsledná látka jako surový produkt. Tento materiál se čistí chromatografií na sloupci silikagélu, jako eluční činidlo se užije smšs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 30:1:0,05, čímž se ve výtěžku 80 % získá 430 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.A solution of 500 mg of tylosin, 480 mg of morpholine and 30 mg of sodium cyanoborohydride in 5 ml of methanol was allowed to stand at room temperature under a nitrogen atmosphere for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into 50 mL of aqueous saturated sodium bicarbonate solution and then extracted three times with 80 mL of chloroform. The resulting chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give the title compound as a crude product. This material was purified by silica gel column chromatography using a 30: 1: 0.05 mixture of chloroform, methanol and concentrated ammonium hydroxide to give the title compound as a white solid (430 mg, 80%).

Elementární analýza pro ^50^6^2^17 (molekulární hmotnost ’ 986):Elemental analysis for ^ 50 ^ 6 ^ 2 ^ 17 (MW 986):

vypočteno; 60,80 % C, 8,75 % H, nalezeno: 60,85 % C, ' 8,72 % H,calculated; Found: C, 60.85; H, 8.72;

2.83 % N, 27,62 % 0.2.83% N, 27.62% 0.

2.84 % N, 27,59 » O.2.84% N, 27.59 »O.

Teplota tání: 122,5 až 124,5 °C.Melting point: 122.5 to 124.5 ° C.

Optická otáčivost:[a] = -39,6° (c = 1, metahnol)Optical rotation: [α] = -39.6 ° (c = 1, methahnol)

Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:Absorption spectrum in ultraviolet light:

CH,0H Ámax 283,5 ( L '9 500)CH, 0H A max 283.5 (L '9500)

Obvyklým způsobem je možno získat sloučeninu z následujícího příkladu:In a conventional manner, the compound of the following example can be obtained:

Příklad 12Example 12

20-deoxo-20-(4-N-methylpiperasínylamino)tylosin20-deoxo-20- (4-N-methylpiperasinylamino) tylosin

Teplota tání: 95,0 až 98,0 °CMelting point: 95.0 to 98.0 ° C

Optická otáčivost: -55,4° (c 1, methanol)Optical rotation: -55.4 ° (c 1, methanol)

Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:Absorption spectrum in ultraviolet light:

> MeOH (t) 283 nm (17 700) n&x&Gt; MeOH (t) 283 nm (17,700) n &

Hmotové spektrum (m/e): 1 014, 870, 680, 175, 157, 145Mass spectrum (m / e): 1 014, 870, 680, 175, 157, 145

HMR-apektrum $ (ppm);HMR-spectrum δ (ppm);

1,79 1.79 (s, (with, «22), «22), 2,31 2.31 (e, (E, 4-Me), 4-Me) 2,47 2.47 (s, (with, C3 :-N(Me)2),C 3 : -N (Me) 2 ) 3,47 3.47 (e, (E, Og’’’OMe), Og 'OMe') 3,60 3.60 (s, (with, C3,,,-0Me),C 3 ,,, - 0Me), 4,27 4.27 <4, <4, 4,56 4,56 <a. <a. H,,,,), H ,,,,), 5,07 5,07 (a, (and, H,,,), H ,,,),

4,95 (b, H15), 5,86 (d, H)3),4.95 (b, H 15 ), 5.86 (d, H ) 3 ),

6.26 (d, H)0),6.26 (d, H) 0)

7.27 (d, H,,).7.27 (d, H +).

Výtěžek: 69 «.Yield: 69%.

Antibakteriální účinnost typických sloučenin obecného vzorce 1 je uvedena v následující tabulce, která uvádí výsledky pokusů se stanovením minimální inhibičnl koncentrace (HIC) při standardním řešení na agaru, kultura se pěstuje 24 hodin při teplotě 37 °C.The antibacterial activity of typical compounds of formula (1) is shown in the following table, which shows the results of experiments with the determination of minimum inhibitory concentration (HIC) in a standard agar solution, cultured for 24 hours at 37 ° C.

TabulkaTable

Minimální inhibiční koncentrace (jug/ml) Minimum inhibitory concentration (jug / ml) Příklad číslo ...... 9 Example number ...... 9 ,0 . , 0. Staphylococcus aureus PDA 209P Staphylococcus aureus PDA 209P 0,4 0.4 0,4 0.4 Bacillus subtilis PCI 219 Bacillus subtilis PCI 219 0,4 0.4 0,4 0.4 Bacillus cereus IPC 300, Bacillus cereus IPC 300 0,4 0.4 <0,1 <0.1 Micrococcus leuteus PCI 1001 Micrococcus leuteus PCI 1001 <0,1 <0.1 <0,1 <0.1 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 3,12 3.12 25 25 Esterichia coli NIHJ Esterichia coli NIHJ 25 25 >100 > 100 Klebsiella pneumoniae PCI 602 Klebsiella pneumoniae PCI 602 50 50 50 50 Salmonella typhimuriua KB 20 Salmonella typhimuriua KB 20 50 50 >100 > 100

Při pokusech na zvířatech bylo rovněž prokázáno, že 20-deoxo-20-(N-benzylamino)demykarosyltylosin při perorálním podání myším, které byly infikovány Streptococcus pyogenes mé účinnost EDg0 39 mg/kg, to 'jest téméř dvojnásobně ve srovnání s demykarosyltylosinem.Animal experiments have also shown that 20-deoxo-20- (N-benzylamino) demycarosyltylosin when administered orally to mice infected with Streptococcus pyogenes has an ED 50 of 39 mg / kg, i.e. almost twice that of demycarosyltylosin.

Claims (5)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION ,. Způsob výroby derivátů 20vaminotylosinu obecného vzorce I kde,. A process for the preparation of 20-aminotylosine derivatives of the general formula I wherein H znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu hebo mycinosyloxyskupinu, Q znamená atom vodíku,H represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a mycinosyloxy group, Q represents a hydrogen atom, X Znamená skupinu obecného vzorce kde (1) r'O a r'' znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkylový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorceX is a radical of formula wherein (1) r'O and r '' are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl, or formula -<CH2)n-Ph kde- < CH 2) n -Ph wherein U znamená celé číslo 0, 1 nebo 2aU is an integer of 0, 1 or 2a Ph znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinou, atomem halogenu, alkylovým nebo alkoxylovýa zbytkem vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, (ii) jediný substituent R ° nebo r znamená skupinu obecného vzorce kde ,12 (iii) r’° a znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, druhý je definován podle odstavce i) nebo ,11 tvoří spolu s atomea dusíku, na nějž jsou vázány, heteroeyklický kruh o 5 až 7 atomech, přičemž dalSím heteroatomem je Iqralík nebo dualk, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí a acylesterů, vyznačující se tím, že sePh represents a phenyl radical optionally substituted by a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, amino, halogen, C 1 -C 4 alkyl or alkoxy radical, (ii) a single substituent R c or r represents a group of the formula wherein, 12 ( iii) r 10a represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl radical, the latter as defined in (i) or (11), together with the nitrogen atoms to which they are attached, forms a 5- to 7-heteroatomic ring, the heteroatom is an alkali or a dical, as well as pharmaceutically acceptable salts and acyl esters, characterized in that a) odětěpí cukr mykaróza z aakrolidu obecného vzorce I'odpovídajícího obecnému vzorci I, kde Q je nahrazen Q* a Q* znamená aykarózu kyselou hydrolýzou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q znamená atom vodíkua) cleaving off the mycarose sugar from an aacrolide of formula I corresponding to formula I wherein Q is replaced by Q * and Q * represents an acarose by acid hydrolysis to give a compound of formula I wherein Q is hydrogen b) popřípadě se produkt, získaný ve stupni (a) esterifikuje a/nebo převeáe na sůl.b) optionally, the product obtained in step (a) is esterified and / or converted into a salt. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tía, že se vychází ze sloučeniny výěe uvedeného obecného vzorce i' za vzniku aakrolidu obecného vzorce I, v něaž R znaaená mycinoayloxyskupinu a ostatní obecné symboly mají výže uvedený význam nebo soli nebo acylezter, této sloučeniny, přijatelných z farmaceutického hlediska.2. A process according to claim 1, starting from a compound of formula (I ') to form an acrolide of formula (I) wherein R is mycinoayloxy and the other formulas are as defined above, or salts or an acyl ester thereof, acceptable. from a pharmaceutical point of view. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující ae tím, že.se vychází ze sloučeniny výže uvedeného obecného vzorce i' za vzniku makrolidního antibiotika obecného vzorce 1, v něaž X znamená aminoskupinu, dimethylaainoskupinu, anilinovou skupinu, N-aethylanilinovou skupinu, o-ethoxykarbonylanilinovou skupinu, benzylaminoskupinu, aainobenzylaainoakupinu, halogenbenzylaminoskupinu, cyklohexylaminoakupinu nebo aorfolinovou skupinu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelné..soli nebo acylesteru.3. A process according to claim 1, wherein the compound of formula (I) is formed to form a macrolide antibiotic of formula (1) in which X is amino, dimethylano, aniline, N-ethylaniline, o-ethoxycarbonylaniline. , benzylamino, aainobenzylaainoacin, halobenzylamino, cyclohexylaminoacin or an aphoroline group, or a pharmaceutically acceptable salt or acyl ester thereof. 2353*32353 * 3 4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny výie uvedeného obecného vzorce l' za vzniku 20-deoxo-20-(N-benzylamino)demykarosyltylosinu.4. A process according to claim 1, starting from a compound of formula I 'to give 20-deoxo-20- (N-benzylamino) demycarosyltylosin. 5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny výáe uvedeného obecného vzorce I* za vzniku 20-deoxo-20-(N-morfolino)demykarosyltylosinu.5. A process according to claim 1, starting from a compound of formula I * to give 20-deoxo-20- (N-morpholino) demycarosyltylosin.
CS838673A 1982-02-25 1983-11-22 Method of 2%-aminotylosine derivatives production CS235343B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS838673A CS235343B2 (en) 1982-02-25 1983-11-22 Method of 2%-aminotylosine derivatives production

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57029480A JPS58146595A (en) 1982-02-25 1982-02-25 Macrolide antibiotic
CS831163A CS235309B2 (en) 1982-02-25 1983-02-21 Method of 20-aminotylosine derivatives production
CS838673A CS235343B2 (en) 1982-02-25 1983-11-22 Method of 2%-aminotylosine derivatives production

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235343B2 true CS235343B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=25745392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS838673A CS235343B2 (en) 1982-02-25 1983-11-22 Method of 2%-aminotylosine derivatives production

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS235343B2 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100486053B1 (en) Novel Erythromycin Derivatives, Method for Preparing Same, and Use Thereof as Drugs
EP0001841B1 (en) Tylosin derivatives
EP0649430B1 (en) Derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides
US4440759A (en) 20-Amino tylosin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
EP0103465B1 (en) 20-amino macrolide derivatives
EP0708770B1 (en) Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides
EP0124216B1 (en) C-20- and c-23-modified macrolide derivatives
CA1229336A (en) C-20-modified macrolide derivatives
US4468511A (en) C-20- And C-23-Modified macrolide derivatives
EP0262904A2 (en) Modifications of mycinose and 3-0-demethylmycinose in tylosintype macrolides
EP0099746B1 (en) C-23-modified derivatives of macrolide antibiotics
CS235343B2 (en) Method of 2%-aminotylosine derivatives production
US4820694A (en) Modifications of 3-O-demethylmycinose in macrocin and lactenocin
US4686207A (en) Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use