CS235309B2 - Method of 20-aminotylosine derivatives production - Google Patents
Method of 20-aminotylosine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235309B2 CS235309B2 CS831163A CS116383A CS235309B2 CS 235309 B2 CS235309 B2 CS 235309B2 CS 831163 A CS831163 A CS 831163A CS 116383 A CS116383 A CS 116383A CS 235309 B2 CS235309 B2 CS 235309B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- orbo
- atoms
- okupiou
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- -1 acyl ester Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- BVJLPHPIQOZHNQ-JOOIDHKUSA-N 2-[(11e,13e)-6-[4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[(5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl)oxymethyl]-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-7-yl]acetaldehyde Chemical compound O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C\C(\C)=C\C(COC2C(C(OC)C(O)C(C)O2)OC)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)CC(N(C)C)C1O BVJLPHPIQOZHNQ-JOOIDHKUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical group CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRYFFNHJLNLGPJ-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-(dimethylamino)aniline Chemical group CN(C)N(N)C1=CC=CC=C1 WRYFFNHJLNLGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 3
- QRPHLEPFYLNRDA-NLGRAQRVSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,1 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O QRPHLEPFYLNRDA-NLGRAQRVSA-N 0.000 abstract 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001660259 Cereus <cactus> Species 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 235000010829 Prunus spinosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004350 Prunus spinosa Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- YCNZFPXXIWEFCF-UHFFFAOYSA-N alumane;sodium Chemical compound [Na].[AlH3] YCNZFPXXIWEFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vrnález se týká způsobu výroby makrolidního antibiotika, zejména nových sloučenin, které jsou podobné známému léčivu tylosinu, který je popsán například v Tetrahedron Letteos, 2339 (1970) a US patentu č. 3 178 341. V nových sloučeninách je poloha 20 makkOoidního systému substituována aminoskupinou.
Přestože tylosin je velmi cenná látka, je stále zapotřebí vyríjet další antibiotika jednak proto, že by bylo zapotřebí získat deriváty ještě účinnější nebo ještě širším spektrem účinnost, jedna z toho důvodu , že u mikroorganismů snadno dochází ke vzniku oesistence. Chemické mooifikace ma^r^dních antibiotik tyloennového typu však jsou velmi obtížné. Z tohoto důvodu většina vědeckých pracovníků se snaží najít nové mifroorganismy, které by produkovaly příbuzné sloučeniny.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že aldehydovou skupinu v poloze 20 v systémech, které jsou podobné tyloginu je možno převést ra^kt-ivní amir^n^c^:í na aminoskupinu, aniž by přitom došlo k současnému rozrušení mikroOidního systému. Mimoto tyto deriváty mej velmi dobrou antibiotickou účinnost.
nového mmakrlidního antibiotika obecného
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby vzorce I
kde
R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo myinosyloxyskupinu,
Q znamená atom vodíku nebo mrkámylovou skupinu,
X znamená skupinu obecného vzorce
XR1’ kde ' (i) r'® a r znamenaaí nezávisle na sobj atom vo^to, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce :
kde · znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 a
Ph .. znamená fenylový zbytek, popřípadě substiutovaný alkoxykarboinylovou skupinou o 1 až atomech uh.íku, aminoskipinou, atomem halogenu, alkylovýfa nebo alkoxylOTýfa zbytkem vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, .
(ii) jediný subsSituent R10 nebo R1' znamená skupinu obecného vzorce
-<CH2)n - Ph kde
2
R znamená atom vodíku nebo alkylový zbyzek o 1 až 4 atomech uhlíku, druhý je definován podle odstavce i) nebo (iii) R10 a r tvoří 'spolu s atomem dusíku, na nějž jsou véízány heterocyklický kruh o až 7 atomech, přičemž dalším heteroaoomem je tyslík nebo dusík, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí a acylesterů, které jsou účinnými antibiotiky.
Přestože pro svrchu uvedený strukturní vzorce není uvedena žádná st^e^i^í^oc^h^c^mLcká konfigurace. je zřejmé, že stereochemi je stejná jako v - případě tylosinu. ' Arninocukrem je viteminoza. .
Pod pojmem cykloalkylový zbytek o 3 až 10 atomech uKLÍIoi se rozumí skupiny s uhlíkatým kruhem o 3 až 10 atomech uhlíku jako cyklobutyl, cyklobe^!, cyklooktyl a damannyl. Obdobně pod pojmem alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku se rozumí alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveiým řetězce o 1 až 4 atomech uhlíku jako metty!, ethyl, n-propyl a isopropyl.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená mycino yloxiskupinu a Q znamená atom vodíku. .
V přípndě, že R*® a vytvoří taterocyW-JLc^ kruh o 5 až 7 atomech β kyslttem nebo dusíkem jako dalším heter□atomem, je možno uvést jako typické příklady těchto zbytků piperazinový nebo moofolinový zbytek. Heeerocyklický kruh musí obsahovat dva heteroatomy, přičemž je s výhodou nasycený.
Daaší skupinou zajímavých sloučenin, které je možno uvést, jsou látky, v nichž X znamená aminoskapinu, dioetlylnminoskupinu, anilinovou skupinu, N-Inothh1Lnlilirltvou skupinu, t-etltxykarbonylιnlilinovtu skupinu, benzylaolnoskupinu, arninobenzylaminoakupinu, laltgenbenzylaminoskupíiu, cyklohexyeommnoskupiiu a moorolinovou skupinu.
Jako výhodné sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu uvést následnicí látky:
20-detxo-20-(^-mttlyanilint)tyLtsin
20-dtoχo-20-(N-beizylaoino )deta1и·osylty1osii a
20-deoxo-20-(N-mooff0iit)deImkk?oз71tyloзii a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné soli a п^У^^^.
í
Makrolidy obecného vzorce I obsahuj amlnoskupiny v poloze·20 a 3' a mohou tvořit adiční soli 3 kyselinami. Tyto soli, v případě,· že jsou netoxické, je možno pouUít při chemooerapPi u teplokoevných živočichů, například z farmaceutického hlediska přijatelné soli je možno užít jako antibiotika.
Typickými solemi tohoto typu jsou soli, vznikájcí běžnými reakcemi s organickými i anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná, octová, Síavelová, citrónová, mléčná, maaeinová, fumaroviá, palaitová, žlučová, pamoová, mdcinová, D-glutamová, d-kafrová, glutarová, glykolová, ftalová, vinná, mra trnčí, laurová, stearová, salicylová, metheainulfonová, benzansulfonová, sorbinová, pikrová, benzoová a skořicová.
Z farmaceutického hlediska přijatelné acylestery jsou s výhodou ty látky, které jsou odvozené od monokaabooqrlové kyseliny a 2 až 7 atomech uhlíku, například kyseliny octové, ' ‘ propionové, máselně nebo isovalerové.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat reduktivní aminací aldehydu obecného vzorce II
(II) kde
R a Q mmj svrchu uvedený význam, při pouuití aminačního činidla obecného vzorce III
(III) kde
R1® a r mmj svrcto · uvedený význam, nebo některé z jeho edičních solí s kyselinami.
Reduukivní aminace se s výhodou provádí při pouužtí kya^<obc^i^<^^(d^idu obecného vzorce MBHjCN, v němž M znamená kov ze skupiny la nebo amonný ion, přičemž nejvýhodnněSí látkou je kyanoborolhydrid sodný.
. :235309
Jako rozpou^ěno se k ' provedení reakce obvykle užije inertní polární ' organické rozpouUtédlo, například alkanol o 1 až 4 atomech Uhlíku, a výhodou aethsrnoo. Typické - - reakční teploty se poJhrbuUíxv rozmezí 0 až 60 °C, výhodné rozmezí je 20 až 40 °C. Reakce ·se . obvykle provádí při neutrálním·pH v rozmezí 6 a 6. .
Reakce se obvykle provádí při pouUití přebytku reakční složky obecného vzorce III, obvykle běží o 2 až 3 ekvivalenty. Při provádění reakce se β výhodou užívá také dehydrataních činidel, například molekulového síta 4A nebo bezvodého síranu sodného nebo hořečnatého.
Reduuttvní aminaci je také možno provádět redukcí aldehydové funkce v poloze 20 na odpovíídaící hydrojx^nethylldrivét. Získaný hydronoyBethhHdřivát se pak moodfikuje tak, že se hydrox,yиeelhУLová skupina převede na skupinu -CHgL, v níž L znamená snadno odUtěpOtelnou skupinu, kterou je možno snadno odstranit působením aminačního činidla obecného vzorce III. · 'Podle jednoho provedení způsobu podle vynálezu je například možno převést hydroklovou skupinu v poloze 20 na triluuormethansulfonylovou·3kupinu, kterou je možno popřípadě dále převést a nOwaddt atomem jodu. Podle druhého provedení je možno vytvořit jodovaný derivát přímo addcí jodu, rozpuštěného ve vhodném -rozpouštědle jako . UimethyfUrrmEmidu k roztoku 20-hydro:χynthyddurivátu a triíenylfosfdnu v dusíkové atmooféře.
Snadno odStěpi^l^u skupinu v poloze 20, to jest atom jodu, trflUuoтаethansulfonylovuu skupinu a podobně je pak možno · nataraddt reakcí s amdnačním činidlem ve vhodném organickém rozpouštědle, například acetondtrilu · za vzniku sloučeniny obecn ho vzorce I.
HyyiOlýza sloučenin obecného vzorce I, v němž Q znamená mrkejarozu a/nebo R znamená mcinosyloxyskupinu se provádí běžným způsobem, například způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 459 053·
Je například možno m^karozu hydrolytiklým způsobem rozštěpí! při pH nižším než 4, 8 výhodou p^i pH 0,5 až 2,0 při tepL-otě 0 až 60 °C, s výhodu při ^p^tě místtiooti. Toto hyldoOytické odStěpení je možno provést působením silného vodného roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo silnou organickou kysanou 0”tuluensulfonuvuu. .
OMobně zbytek mydnozy je rovněž možno hydrolyticky odUš$pOt, přestože je nutno užít méně mírných podmínek a je zapotřebí dbát toho, aby nedoSlo k rozrušení makkrUiUního systému. Je nutno užít delší reakční dobu a udržovat pH v rozmezí 1,5 až 2,5. Je také zapotřebí uží-t vySSÍ ^ploty v rozmezí 80 až I30 °C s výhodu 90 °C až. te^ota varu reakční směsi pod zpětný^ chladičem. Protože odštěpení je obtížníjší, slouěin obecného vzorce I, v němž R znamená hydro^lovou skupinu s nejvýhodnněi připraví reaktivní aminaci výchozí látky obecného vzorce II, v němž R znamená hydroxyskúpinu.
V případě potřeby je možno sloučeniny obecného vzorce I es^ri^^vat na acyesterové deriváty působením acylačních činidel běžnými způsoby. Vhodnými organickými rozpouštědly pro toto pouužtí jsou py^idLn· a trietlyHmin.
Acylačním činidlem může být aktivovaný derivát кaotoкyLové kyseliny, například anhydrid ' nebo halogenu korbo xlové kyseliny ® 2 až 7 atomech uhlíku. Obdobným způsobem je možno získat .z farmaceutického hlediska . přijatelné soli svrchu uvedených jejich převedeném na tyto soli znátaým způsobem.
Předmětem vynálezu je tgdy způsob výroby derivátů 20-aminooylosinu obecného · vzorce·I, jeho z farmaaeutického hlediska přijatelných solí nebo a^i^lesterů, vyuiaauuící · se tm, že se
a) podrobí reaktivní aminaci sloučenina obecného vzorce II při pohltí amlrnačiníhočinidla obecného vzorce IΓΓíιitbo Jeho · ediční · · sol! · s · kyselinou · a
b) popřípadě se takto získaný výsledný produkt esterifiluje a/nebo převede na sůl»
Aldehydy obecného vzorce jsou známé sloučeniny a jejich výroba jo uvedena například v US patentových spisech č. 3 178 341, 4 321 361 a 4 321 362.
Sloučeniny, vyrobené'způsobem podle vynálezu jsou účinné proti gramppzZtivním mikroorganismům, například Streptococcus pyogenes a proti líykoplasrnatům. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž 4 znamená atom vodíku jsou účinné také proti některým gramnegativním bakteriím, například Pasteuella sp. ' Mimoto se sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu dofcře vstfebávají při perorálním . podání a zájišSují dobré hladí-ny αnnibittiks v tarri. Z těchto důvodů je možno je užit k prevenci a léčbě mokreOiálních infekcí u teplokrevných živočichů. K tomuto účelu se chemoterapeutiky účinné možství sloučenin obecného vzorce I podává paruterálně nebo perorálně inf^^^ému nebo ohroženému teplolreevnému živočichu. V některých případedeoh je také možno vstřikovat sloučeniny například ve formě poprašku do uzavřeného prostoru, ve kterém jsou chována například zvířata nebo drůbež. Tato zvířata nebo drůbež pak vdechují popraSek s obsahem účinné látky, příoomný ve vzduchu, mimoto se tento přáěek může dostávat do těla také oční sliznicí, čímž jsou zvířata léčená nebo chráněna proti infekci.
Veeikost dávky, nutné ke zvládnutí infekce se mění v závislosti na závažnosti infekce a na věku, hmoTnos! a celkovému stavu živočicha. Celková dávka při parenteráiním podání se obvykle pohybuje v rozmezí 1 až 100 вд/kK, s výhodou 1 až 50 Při perorálním se tato dávka obvykle pohybuje v roz^^s^dí 1 až 200 mg/kg, s výhodou 1 až 100 m^kg.
AttЪiotiks, získaná způsobem podle vynálezu·je možno zpracovat na prostředky pro léčbu infekcí, způsobených bakteriemi a mrkcplasmaty. Tyto veterinární prostředky obsahují jako účinnou složku mmSτetidní antibiotika obecného vzorce I, jeho z fsemascujického hlediska přijatelnou . sůl* nebo acylester spolu s jedním nebo větěím počtem nosičů nebo ředidel, přijatelných z fyziologického hlediska.
Často je nejvýhodnějším způsobem. - podání těchto sloučánin včlenění do krmivá nebo do pitné vody. Sloučeniny je možno včlenit do celé řady krmiv, včetně suchých krmiv, ných krmiv a poletovaných krmiv.
Způsob včleňování veterinárních léčiv do krm.v je dobře znám. Nejvýhodnějším způsobem je výroba koncentrovaného předběžného krmivá, které se pak přidáví do krmiv. Typické předběžné krmivo obsahuje 1 až 400 g účinné látky v 1 kg a může mít kapalnou nebo pevnou for^u.
Výsledné krmivo pro hospodářská zvířata nebo drůbež bude záviset na tom, jaké mnoetví antibiotika má být podáno. Při výrobě a pelet-ování těchto krmiv se užívá mmtod.
Injekční prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu mohou mít formu suspenze nebo roztoku. Př výrobě těchto prostředků je samozřejmé, Že lepší rozponutnost ve vodě mají adiční soli s kyselinami než volné látky. Volné látky obecného vzorce I jsou rozp^sn!^! ve zředěných kyselinách nebo kyselých roztocích než v neutrálních nebo zásaditých roztocích.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu se rozpoltí v prostředcích, přijatelných ‘ z fyziologického hlediska. Může jít o vhodná rozpou^ěd^, konzervační látky . jako benzylti. alkohol a pufry. Použiteniým rozpouštědle# je například Vodné roztoky obsahuj obvykle nejvýš 50 objemových % organického rozpouštědla.
Injekční suspenze se získávají při poiužtí kapalného prostředí, popřípadě za příttmLntSi pomocného prostředku. Prostředím může být například vodný polyvinylpyerolidtn, inertní oleje j$ko rostlinné . oleje nebo vysoce čištěné minerální oleje/nebo vodná karboχymthhlcclLu.oza.
, :235309
Aby bylo možno udržet sloučeniny v suspenzi9 přidávají se pomocné činidla, přija« talná s fyziologického hlediska. Jde například o zahuš^ovadla jako karboxyniethylcelulózy, polyv.Unylpyrrolidons želatinu & algináty* Jako činidla, napomáhající vzniku suspenze je rovněž možno užít smáčedla. Dalšími vhodnými činidly, které napomáhají vzniku suspenze jsou lecitin, adiční produkty alkylfenolu ε polyethylenoxidu, naftalensul^onáty, alkylbenzenaulfonáty a estery polyoxyethylensorbitanu.
Celá řada látek, ovlivňující hydrofilnost, hustotu a povrchové napětí kapalných suspenzí může napomáhat v jednotlivých případech к vytvoření suspenze, vhodné pro injekční použití. Je možno užít například protipěnivých činidel typu silikonů, sorbitol a cukry.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
20-deoxo-»20~ (N-benzylamino) tylosin g tylosinu, 7,9 g benzylarainhydrochloridu a 1,4 g kyanoborohydridu sodného se rozpustí v 50 ml methanolu a směs se nechá reagovat v dusíkové atmosféře 5 hodin při teplotě mlsnosti o Po ukončení reakce se reakční směs vlije do 500 ml chladného, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhllčitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 100 bií chloroformu. Výsledná chloroformová vrstva se vysuší dosucha za sníženého tlaku na surový produkt. Tento surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. jako eluČní čidnidla se užije směs chloroformu, methanolu q koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 15:1:0,05, čímž se ve výtěžku 71 % získá 3,8 g žlutého výsledného produktu.
Elementární analýza pro сззН8бМ2°16 (molekulární hmotnost 1 006):
vypočteno: C: 63.22, H: 8,55, N: 2,78, O: 25,45 %, nalezeno: C: 64,01, H: 8,58, N: 3,69, O: 24,72%.
Teplota tání 103,5 až 107 °C
Specifická otáčivost [alf a] = -55,8 0 (c = 1, methanol)
Spektrum v ultrafialovém světle
CH^OH . 283 nm ( £ 22 900)
Amax Hmotové spektrum (m/e) 673, 654, 175, 174, 145, 106, 91.
Obdobným způsobem je možno získat sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 2
20-deoxo-30-(N,N-d imethylamino)tylosin
Teplota tání 119,2 až 120,3 °C
Specifická otáčivost [alfa]D : -40,4° (c = 1, methanol)
Spektrum v ultrafialovém světle ^ma°H (€) = 282>5 (’2 500)
HnoOové spetkaum (m*): 944, 700, 770, 4*9, 175.
WM-i-paktruo, < (ppm): 1,78 (s, Hg2) s
2,15 (s, C20-N(Mee2 Л,
2.52 (s, Cp -N(Me).p
3,43 (s, C2«—OMe),
3,60 (s, C^-OMe),
4,23 (0, I'),
4.52 (d, Η» ),
4,92 (bt, I15),
5,05 (d, Η·),
5,90 (a, и13),
6,26 (d, q)>
7,33 (d, I,).
Výtěžek: 84 %.
Příklad 3
20-deoooo-Oo(ncjCllno)tylopin
Teplot tání : 111 až 113 °C
Opletá o^čivost: Jdfě^ :
Hnotové spektrum (Oe): 831,
M^sjpktruo, f (^m): 1,77
2.46
3.46
3.56
4.23
4,54
5,04
4,97
5,84
6.23
6.57
6,67
7,10
7.23
Výtěžek : 48 %.
Příklad 4
-8^0 °C (e = 1 oothanol)
658, 190, 175, 145.
(s, I22) (s, C3, -N(Me)2), (s, C2B-OMee, (s, C3„-^OM), (<d.I>), (a, I,w), (a, Hp,), (bt, (bd, In), (a, Ho) (d, o-I-eaniino), (d, o-I-aaClico), (ď, o-HanClino) , (a, i,).
20-deoxo-20o[N(o-ethoxytarbooyll)jlCi.ino tylosic
Teplota tání: 122,5 až 124 °C .
Spektrum v ultrjfja0oééo světle MeOH (£): 282)3 nm (21 300) ^oax
Výtěžek: 34 %
Příklad 5
20-deoxo-20-(N-methyanillno)tylosin
Teplota tání: 106,5 až 109 °C
Hmotové spektrum (m/e): 1 006, 862, 688, 481, 175, 145
| NMR-spektrum, 6 (ppm): 1,79 | (S, | н22), |
| 2,40 | (a, | C3«-N(Me)2), |
| 2,87 | (s, | C20-N-Me), |
| 3,46 | (a, | C2wrOMe), |
| 3,59 | (s, | C^-OMe), |
| 4,27 | (d, | H,'), |
| 4,54 | (d, | «1. >> |
| 5,05 | (d, | Hp), |
| 5,0 < | (b, | Hi5)> |
| 5,83 | (bd | . H13), |
| 6,21 | (d, | H10^’ |
| 6,7 * | (d, < | C20-N-(2-He£-H)Ph) |
| 7,27 | (d, | H11>> |
| 7,15 | (d, | C20-N-(a-H)Ph). |
Výtěžek: 34 %.
Příklad 6
20-deoxo-20-(N,N-dibenzylamino) tylosirj
NMR-spektrum ď(ppm): 1,78 (s, H22),
2.46 (a, C3, -N(Me)2),
3.46 (a, C2<-OMe),
3.. 60 (β,^ C.jw-OMe),
4.. 57 (d, H]W),
5,08 (bd, H|3),
7,3 (benzylové protony)
Výtěžek 70 ».
Příklad 7
20-deoxo-20-(N-adamantylamino)tyloain
Teplota tání 108,5 až 110,5 °C
Optická otáčivoat: [alfa]p^ : -32,9° (c - i, methanol)
Absorpční apektrum v ultrafialovém (£) : 284 nm (9 800)
Hmotové apektrum (m/e): 1 050, 732, 718, 543, 175, 157.
Výtěžek: 82 %.
235309 10
Id 8 20-deoxo-20-(N,N-dibenzylanino)deimykOeyl tylo sin fflffi-spektrum: S (ppm): 1,77 (s, H^),
2,46 (s, C3--N(Me)2),
3,50 (s, C2.-OMo),
3,60 (a, C^-OM),
4,54 íd, H^,
5,06 (bt, H5),
5,90 (bd, H)3),
6,25 (d, Hw),
7,3 (benzylový proton).
Výtěžek: 95 %
Příklad 9
20-deoxo-20-(N-cyklohexylainlio)tylo8Ín
Teplota tání: 111 až 114 °C.
Optická otáětoost: [а1ф^®: -48,9° (c = 1, mmthanol)
Absorpční spektrum v ultreďiiOovém světle:
XlL (£)ί 284 ПШ (20 000) шал
HnmtovV speknuum (Οθ): 832, 664, 473, 175, 15*7, 145.
Výtěžek: 50 %.
Příklad 10
10-deoxoo2Q0(N--ortolii)tyltsin
Roztok 500 mg tilosinu, 480 mg moofolinu a 130 mg kyanborohydridu sodíku v 5 ml methanolu se nechá stát při teplotě mí^1^l^o)^a^l v dusíkové atmoofVře 24 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do 150 ml vodného nasyceného roztoku hldrogenvuiičitinu sodného a pak se extrahuje třikrát 80 ml chloroformu. Výsledná chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síraiem sodným a odpitfí za sníženého tlaku do sucha, čímž se získá výsledná látka jako surový produkt·. Tento materiál se čistí clf0^miotгrai:í naOloupci silikabelu, jako )1učoí činidlo se užije směs chloroformu, ·mmehanolu a ' 'konceneftvanéht hydroxidu · amoomého v poměru 30:1:0,05, čímž se ve výtěžku 80 % získá 430 mg výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
Elementární analýza pro θ5οΗ86^2°17 « (mooeku.ární hmoonost = 98(5):
vypočtéuo: C: 60,80, H: 8,75, N: 2,83, 0: 27,62 %, nalezeno: C: 60,85, H: 8,72, N: 2,84, O: 27,59 %.
Teplota táli: 122,5 až 12-4,5 °C.
Optická otáčivou = -39,6° (с-Ц mmthanol
Absorpční spektrum v ultrifil0ověm světle:
/H30H = 283)5 nm (£ 19 500)
Amax
Obdobným způsobem je možno získat sloučeninu z následnicí ho příkladu:
Příklad 11
20-deoxo-20-(4-N-methylpiperazinylamino)tylosin Teplota tání: 95,0 až 93,0 °C
Optická otáSivost: [alfa]^: -55,4® (с = 1, methanol)
Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:
(t) = 283 nm (17 700)
Hmotové spektrum (m/e): 1 014, 870, 680, 175» 157, 145
NMR-spektrum á*(ppm): 1,79 (s, Hgg),
2,31 (s, 4-Me),
2.47 (s, C3—N(Me)2),
3.47 (s, Cg^rOMe),
3,60 (s, Cr-OMe),
4,27 (d, Hj*),
4,56 (d, Hr),
5,07 (d, H,,),
4,95 (b, H15),
5,86 (d, H13),
6.26 (d, H10),
7.27 (d, Hn),
Výtěžek: 69 %.
Příklad 12
20-deoxo-20-(N,N-dimethylamino)“5-0-mykaminosyltylonolid
100 mg 5-0-mykaminosyltylonolidu, 137 mg dimethylaminhydrochloridu a 42 mg kyanborohydridu sodíku se rozpustí ve 2 ml methanolu a směs se nechá reagovat v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do vodného chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 10 ml chloroformu. Výsledná chloroformová vrstva se vysuší bezvodýrii síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku, čímž se získá výsledný produkt v surové formě. Tento materiál se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 5:1:0,05, Čímž se získá 73,6 mg výsledné látky v pevně bílé formě. Výtěžek je 70 %.
NMR-spektrum
| (ppm): 1,70 | (s, | H22), |
| 2,20 | (s, | c20-n(m.) |
| 2,46 | (s, | Cy-NCMe) |
| 4,25 | (d, | нг) |
| 4,88 | (bt | • H15>’ |
| 5,88 | (d, | H u), |
| 6,23 | (d, | H10>> |
| 7,26 | (d, | H„). |
Příklad 13
20-deoxo-20-(N-benzylamino)-23-deoxy-5-0-mykaminosyltylonolid
500 mg 23-deoxy-5-0-mykaminosyltylonolidu, 1,2 g benzylaminbydrochloridu a 216 mg kyanborohydridu sodíku se rozpouští v 10 ml methanolu a směs se nechá reagovat v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti 3 hodiny. Po ukončení reakce se reakční směs vlije <235309 п г do chladného vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 50 ml chloroformu. Výsledná chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku čímž se získá surový výsledný produkt. Tento materiál se čistí ehromatografií na sloupci silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 15:1:0,05, čímž se ve výtěžku 65 % získá 376 mg výsledné látky v pevné bílé formě.
Teplota tání 76 až 77,5 °C.
Optická otáčivost (alfd^?: -13,4° (с = 1, methanol).
Příklad 14
20-deoxo-20-(N,N-dibenzylamino)demykarosyltylosin g tylosinu se rozpustí v 0,2 N kyselině chlorovodíkové a směs se nechá reagovat při teplotě mísnosti 4 hodiny. Po ukončení reakce ее reakční směs promyje 20 ml chloroformu. Výsledná vodná vrstva se upraví na pH 8,0 přidáváním 1 N hydroxidu sodného a pak se extrahuje třikrát 30 ml chloroformu. Po vysušení chloroformové vrstvy bezvodým síranem sodným se roztok odpaří dosucha za sníženého tlaku, čímž se v kvantitativním množství získá bleděžlutý výsledný produkt. Tento surový produkt, sestávající převážně z demykarosyltylosinu se rozpustí spolu s 0,5 ml dibenzylemainu a 330 mg kyanborohydridu sodíku v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti 4 hodiny. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do 50 ml chladného vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát 50 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se čistí ehromatografií na sloupci, silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 25:1:0,5, čímž se ve výtěžku 95 % získá 950 mg pevné bílé výsledné látky.
NMR-spektrum í(ppp): 1,77 (s, H22),
3,46 (s, C3-N(Me)2),
3,50 (s, C2w-OMe),
3,60 (s, CjrOMe)
4,54 (d, H1W), 5,06 (bt, H15), 5,90 (bd, H13), 6,25 (d, H10),
7,3 (benzylový proton).
Obdobným způsobem lze získat sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 15
20-deoxo-20-(N-cyklohyxylemino) demykaro syltylo sin
Teplota tání 98,5 až 103,0 °0
Optická otáčivost: -21,9 0 (с = 1, methanol)
Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:
Μ®0Η 284 nm (22 400) Amax
Hmotové spektrum (m/e): 854, 664, 473, 175, 174.
Výtěžek: 93 %.
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
Příklad 16
20-deoxo-20-(N-morfolino)demykarosyltylosin
Teplota tání: 108,0 až 110,0 °C.
Absorpční spektrum v ultrafialovém světle:
MeOH (£)s 283 n° (ig 500) 'max
HnolovV spektrum (Oe): 842, 824, 669, 477, 461, 17-4.
Výtěžek: 44 %.
Anttbakktriální účinnost typických sloučenin obecného vzorce I je uvedena o následující tabulce, která uvódí výsledky pokusů se stanovením inhibiční koncentrace (ПС) při standardnío ředtní na agaru, kultura se pěs^tuje 24 hodin při teplot* 37 °C.
Tabulka
MnioOlní inhibiční koncentrace ( pg/ol)
Příklad číslo
| Kmen | 1 2 | 3 | 4 | 5 | 10 | 11 | 15 | 16 | |
| StaphllocGcevs au^reus FDA 2Q9P | 3,12 | 12,5 1 | »56 | 1 ,56 | 1 ,56 | o, 78 | i 1,56 | 1,56 | 0,4 |
| Baacilus subttlis PGI 219 | Ó2 | 1,56 0, | >2 | 0,2 | 0,4 | <0,1 | 0,4 | 0,78 | 3.12 |
| Baadlus cereus IFO 3001 | 0,78 | 3,12 0, | 4 | 0,4 | 0,4 | o, 4 | 0,78 | 0,78 | 0.2 |
| Microccoccus luteus PCI 1001 | <0,1 | 0,4 <0, | 1 | <0,1 | 0,4 | <0,1 | 0,2 | <0,1 | <0,2 |
| Myícbyyterium soopoíIs ATCC 607 | 6,75 | 50 25 | 25 | 25 | 50 | 100 | 100 | 50 | |
| Escherichik coli NIHJ | >100 | >100 >100 | 100 | 50 | 50 | >100 | 50 | 12,5 | |
| Ke^seHa pneumoniae PCI 602 | >100 | >100 50 | 50 | 50 | 50 | 100 | 50 | 12,5 | |
| Sa^onneia tiphimuritm KB 20 | >100 | >100 >100 | >100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Příklad 17
20-desoxl-20-(N>N^diprlpkakoino)deIO’kak08ylaylosin
8,0 g (10,4 шпоЮ) deImkakOlykaylosinu se rozpučí v 80 ml oothiaiolu. Pak se přidá
2,1 g (20,8 шюlů)dipгlpyaamiou a výsledný roztok, se míchá, při teplotě oístnosti za ·pří— tomto oti oolekllárního síta 3A acelkem 15 minut. Pak se přidá 0,98 g (15,6 mmolů >kk^km-trrohydridu sodíku a směs se míchá jettt 17 hodin. Pak se · směs Kontruje k odstranění'· ' šíta.
Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbývající pěna se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu. EtJhflacetátový roztok se 2x promyje 400 ml a 200 ml vody. Produkt se dvakrát extrahuje 400 ml a 200 ml pufru a koncentraci 0,5 M ' dihydrogonfosforeSnEMu sodného o pH 6,5, pak se vrstvy oddělí a roztok v pufru se odpaiř na rotačním odpOřovači k odstranění zbytků ethylacetátu. Pak se zbývvajcí roztok rychle míchá a současně se přidává do vzniku masivní bílé sraženiny roztok hydroxidu sodného o konnentraci 5 N. Získaná pevná látka se oddéěí filtrací Buchnerovou nálevkou, promne se vodou a nechá se usušit ve vakuu, čímž se ve výtěžku 58,7 % získá 5,227 g výsledného produktu.
MeOH
Xmax íř) 282 nm (22,250)
Hmotové spektrum (KDMS) M* +1 = 857
Titrace (pKa) = 7,7; 9,3
Výsledný produkt je také možno získat při pouuití borohydridu sodíku msto kyanborohjpdridu sodíku. Výtěžek v tomto případě je 50 56.
Obdobným způsobem je možno získat následnuící sloučeniny:
Příklad 18
20-desoxo-20-(N,N-diethylεolno)deimykrosyllylosin
MeOH (£) = 283 nm (22,410) Hnmtové spektrum (!DMS) + 1 '= 829
T.trace (pKa) = 7,9; 9,5
Výtěžek je 42,3 %.
Příklad 19
ŽO-deBoxo-ZO-^NyN-dibutyl aminoMemykaro syltylo sin MeOH л Ohx (£) = 282 nm (20,160) ikimtove* spektrum (FDMS) M+ + 1 = 885
Titrace (pKa) ~ 7,9; 9,5
Výtěžek = 565 %
Příklad 20
20-destxo-2O-(NíN-dicykltpentylaoino)de!mlarosyltylosin MeOH \ax (E) = 283 nm (21 ,000) Hootove spektrum (FDMS) M+ + 1 - 909
Titrace (pKa) =7,9; 9,6
Výtěžek = 15 % ,
Příklad 21
ÍO-desooo-202(N,N-dicyklohexylamino)-demykarosyltylo sln
MeOH = 282 au (17,000)
Amox
Haohové spektrim (FDMS) M+ + 1 = 936
Titroce (pKo) = 7,9; 10,0
Výtěžek je 41,3 «.
Příklad 22 ·
20«odesoxh-20-(d-ciklhpropylomlno )-deiylkrosyltylo sin
MeOH ggj »=282 пи (19,500)
Amax
Humhové spektrum = 813, 812
Titroce (pW = 8,9; 7,6
Výtěžek = 53 %
Příklad 23
20-desoxo-~ 20-(d ,d-d iheptyl omino) deitykaro syltylosin “θ0Η (£) 282 nra (18^00) *mox tomoově spešrum (FDMS) M+ + 1 = 965
Titroce (pKo) = 8,0;10,6
Výtěžek = 26 %
P ř íklo d 24
20-desoxo-20o( d-methllodociktopropylom ino o -demlarroyltylosin “e°H (£) 282 nm (20,230) ' ^max ^mtově spešrum (řDMS) + 1 = 827
Titroce (pKa) = 7,1;8,5
Výtěžek ' 80 %
Př pokusech no zvířotech bylo rovněž prokázáno, že 20-odesoxoo20o(n-benzyoimino)-demytaorosltylosin má při perorálním podiání u mlě, které byty infikovánl mikroorgsnilmiem Steeptococcus pyogenes účinnost ED^q 39 mj/kg, to jest téměř dvojnásobnou účinnost ve srovnán i s dumlarrosltylosinem.
Claims (6)
1. Způaob o^robe derivátů 20oflminotyloeinu obecného vvoocc I (I) kde ooamená atom vodíku, OydrrxyOrvru okupiou orbo miioosylrxiotaipiou, ooimeoá atom vodíku orbo mrkarosylovou okupiou, ooamrná okupiou rernoéOr vooccr kdr (i) R10 o R11' oooaens^ ooedtisto oo oobe o tom oobíkk, o^lo^v oOyler o 1 oa I oiornern uhlíku orbo cykloilkylový Zbytek r 1 čž 4 itrmrnO uhlíku nrer cykloilkyOový obytrk o 3 čž 10 atomrcO uhlíku orbo okupiou оУсс^Оо voocce (CH2)n - Ph kdc tj znamená· celé čťoOo 0,1 orbo 0 &
PO z^mená fooyOový zbytek, popřípadě oubatituovarný ilkoχykaceonylovou okupioou .o 1 čž
4 atomenO uhlíku, o^l.oi^i^lk^i^ioru, atomem Očlogeou, iOkylovým orbo aOkoxyloTrfa obyt Юга vidy o 1 čž 4 atomenO uhlíku, (ii) jedior oubetAtueiot r'® octo r 2o^8m<^ná okupiou otoco^o voocce /—— 12
- N N-R1Z kdc !
R2
R znamená atom vodíku orbo čOkylový obytek o 1 čž 4 atomecO uOOíku a ' dcuOý je definovto? podle odatavne i) orbo dii) r'® a r1' tooří opolu a atomem oa oějž joou váoány tetecocykMcký kcu0 o 5 až 7 atomech, přičemž dalSím 0cteročOemee je kisoík orer.nddgok, jakož i o fčcmaceutickéOo Oledioki přijat eorýcO ooOÍ a scyleoteců, vyznačující oe tím, že
a) podrobí ceduktivoí animaci aldrOyd оУгс^Оо voocce II kde
R a Q mají svrchu uvedený význam, při použití aminačního činidla Obecného vzorce III (III) kde r!° a mají svrchu uvedený význam, nebo adiční sůl této látky s kyselinou
b) a popřípadě se produkt, získaný ve stupni a) esterifikuje a/nebo se převede na sůl.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce II а III za vzniku makrolidu obecného vzorce I. v němž R znamená micinosyloxyskupinu a Q znamená atom vodíku, nebo soli nebo acylesteru této sloučeniny, přijatelných z farmaceutického hlediska.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se '-e /.loučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená aminoskupinu, dimethylamir.ockupinu, anilinovou skupinu, N-methylanilinovou skupinu, o-ethoxykarbonylanilinovou skupinu, b-en-zyl aminoskupinu, aminobenzylaminoskupinu, halecenbenzylaminoskupinu, 2 ykl o h-эху lamina ku plnu nebo morfolinovou skupinu nebo z farmaceutického hlediska přijatelná soli nebo acylesteru.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačující ce tím, že se -r _:í ze sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 20-deoxc-2ú-(jí-methy.Luai?.ino;tylosinu.
5. Způsob podle bodu 1 za vzniku 20-deoxo-20-(K-bensy 1.:..:1.:-.:.·' nemykaroз/14 5 6yl ?cínu.
6. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeni.:/ .. oc-čvjho vzorce II za vzniku 20-deoxo-20-(H-morfolino)demykarosyltylosinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS838673A CS235343B2 (cs) | 1982-02-25 | 1983-11-22 | Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57029480A JPS58146595A (ja) | 1982-02-25 | 1982-02-25 | マクロライド系抗生物質 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235309B2 true CS235309B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=12277244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS831163A CS235309B2 (en) | 1982-02-25 | 1983-02-21 | Method of 20-aminotylosine derivatives production |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4440759A (cs) |
| EP (1) | EP0087921B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58146595A (cs) |
| KR (1) | KR850000962B1 (cs) |
| AT (1) | ATE16008T1 (cs) |
| AU (1) | AU555979B2 (cs) |
| CA (1) | CA1202022A (cs) |
| CS (1) | CS235309B2 (cs) |
| DD (1) | DD210283A5 (cs) |
| DE (1) | DE3360951D1 (cs) |
| DK (1) | DK153795C (cs) |
| ES (2) | ES8403926A1 (cs) |
| FI (1) | FI72322C (cs) |
| GB (1) | GB2115813B (cs) |
| GR (1) | GR78112B (cs) |
| HU (1) | HU194269B (cs) |
| IL (1) | IL67973A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ203365A (cs) |
| PH (1) | PH18435A (cs) |
| PL (1) | PL138759B1 (cs) |
| PT (1) | PT76272B (cs) |
| RO (1) | RO85833B (cs) |
| SU (1) | SU1360588A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA831206B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| IL69666A (en) * | 1982-09-13 | 1987-10-20 | Lilly Co Eli | 20-amino-20-deoxo-5-o-mycaminosyl-23-o-mycinosyltylonolide derivatives,their preparation and veterinary antibiotic use |
| US4820695A (en) * | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
| ZA841277B (en) * | 1983-02-28 | 1985-09-25 | Lilly Co Eli | C-20-and c-23-modified macrolide derivatives |
| IL71032A0 (en) * | 1983-02-28 | 1984-05-31 | Lilly Co Eli | C-20 and c-23-modified macrolide derivatives |
| US4629786A (en) * | 1983-02-28 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | C-20- and C-23 modified macrolide derivatives |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| US4921947A (en) * | 1986-03-31 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrolide derivatives |
| FR2638458A1 (fr) * | 1988-10-27 | 1990-05-04 | Adir | Nouveaux derives de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5354708A (en) * | 1992-06-04 | 1994-10-11 | Taskar Nikhil R | Method of nitrogen doping of II-VI semiconductor compounds during epitaxial growth using an amine |
| TW309505B (cs) * | 1993-03-31 | 1997-07-01 | Toto Ltd | |
| AU3121095A (en) * | 1994-09-22 | 1996-04-09 | Pfizer Inc. | Antibiotic macrolides |
| EP0778283A3 (en) * | 1995-12-05 | 1998-01-28 | Pfizer Inc. | Antibiotic macrolides |
| CN110590885A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-20 | 郑州大学 | 20-取代-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯衍生物 |
| CN117304241B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-03-01 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种大环内酯类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178341A (en) * | 1960-06-27 | 1965-04-13 | Lilly Co Eli | Antibiotics tylosin and desmycosin and derivatives thereof |
| GB1587685A (en) * | 1977-03-09 | 1981-04-08 | Microbial Chem Res Found | Macrolactone derivatives and their production |
| JPS53132584A (en) * | 1977-04-26 | 1978-11-18 | Toyo Jozo Co Ltd | 18-cyano-18-substituted amino-18-deoxy-macrolide anibiotic substance derivative |
| NL8004922A (nl) * | 1979-09-19 | 1981-03-23 | Toyo Jozo Kk | Deformyltylosinederivaten. |
| US4279896A (en) * | 1980-06-23 | 1981-07-21 | Schering Corporation | Novel 20-imino macrolide antibacterial agents |
-
1982
- 1982-02-25 JP JP57029480A patent/JPS58146595A/ja active Granted
-
1983
- 1983-02-21 CS CS831163A patent/CS235309B2/cs unknown
- 1983-02-22 IL IL67973A patent/IL67973A0/xx unknown
- 1983-02-22 PH PH28552A patent/PH18435A/en unknown
- 1983-02-22 NZ NZ203365A patent/NZ203365A/en unknown
- 1983-02-22 PT PT76272A patent/PT76272B/pt unknown
- 1983-02-22 FI FI830585A patent/FI72322C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 AT AT83300953T patent/ATE16008T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 DD DD83248168A patent/DD210283A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 GR GR70585A patent/GR78112B/el unknown
- 1983-02-23 KR KR1019830000732A patent/KR850000962B1/ko not_active Expired
- 1983-02-23 ZA ZA831206A patent/ZA831206B/xx unknown
- 1983-02-23 SU SU833555405A patent/SU1360588A3/ru active
- 1983-02-23 GB GB08305005A patent/GB2115813B/en not_active Expired
- 1983-02-23 CA CA000422205A patent/CA1202022A/en not_active Expired
- 1983-02-23 EP EP83300953A patent/EP0087921B1/en not_active Expired
- 1983-02-23 DE DE8383300953T patent/DE3360951D1/de not_active Expired
- 1983-02-23 PL PL1983240735A patent/PL138759B1/pl unknown
- 1983-02-24 AU AU11801/83A patent/AU555979B2/en not_active Ceased
- 1983-02-24 RO RO110152A patent/RO85833B/ro unknown
- 1983-02-24 ES ES520037A patent/ES8403926A1/es not_active Expired
- 1983-02-24 US US06/469,535 patent/US4440759A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-02-24 HU HU83642A patent/HU194269B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-24 DK DK087783A patent/DK153795C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-17 ES ES526529A patent/ES526529A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100486053B1 (ko) | 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
| US5444051A (en) | Erythromycin compounds | |
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| CS235309B2 (en) | Method of 20-aminotylosine derivatives production | |
| EP0001841B1 (en) | Tylosin derivatives | |
| US5786339A (en) | Erythromycins | |
| JP2001525331A (ja) | ６−ｏ−アルキルエリスロマイシンｂオキシム | |
| EP0103465B1 (en) | 20-amino macrolide derivatives | |
| EP1025114B1 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| CA1229336A (en) | C-20-modified macrolide derivatives | |
| EP0124216B1 (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
| EP1206476B1 (en) | 9a-azalides with antibacterial activity | |
| EP0316128B1 (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| US4468511A (en) | C-20- And C-23-Modified macrolide derivatives | |
| JP3228835B2 (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| US4629786A (en) | C-20- and C-23 modified macrolide derivatives | |
| US4820694A (en) | Modifications of 3-O-demethylmycinose in macrocin and lactenocin | |
| EP0099746B1 (en) | C-23-modified derivatives of macrolide antibiotics | |
| EP1233971A2 (en) | 6-o-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives | |
| JPS5931794A (ja) | Ｎ―メチル１１―アザ―１０―デオキソ―１０―ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| CS235343B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 20-aminotylosinu | |
| MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |