NL8004922A

NL8004922A - Deformyltylosinederivaten.

Info

Publication number: NL8004922A
Application number: NL8004922A
Authority: NL
Original assignee: Toyo Jozo Kk
Priority date: 1979-09-19
Filing date: 1980-08-29
Publication date: 1981-03-23
Also published as: DE3033032A1; US4345069A; IT8024738A0; ES8205793A1; FR2465747B1; GB2058765A; ES503606A0; IT1141057B; CH645650A5; ES495214A0; FR2465747A1; ES8300117A1; GB2058765B; DE3033032C2

Description

t i ( L VO 857

Betr.: Deformyltylosinederivaten.

De uitvinding "betreft nieuwe deformyltylosinederivaten. Meer in het "bijzonder "betreft de uitvinding verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin A -êïïg-^Ξ-, -CH=CH- of -Cïïg-Cïïg-, R^= H, alkanoyl of arylalkanoyl, 0R1 5 X1 en. X2 elk. waterstof of een extra valent i eb inding, en Ig een extra valentiebinding of elk. een waterstofatoom, Q1 waterstof of methyl, een waterstofatoom of een groep met de formule 20, Rg waterstof of alkanoyl, E waterstofatoom of een groep met de formule 21, E^ een waterstofatoom of een alkanoylgroep met 2-5 koolstofatomen, R^ een waterstofatoom of een 1 10 alkanoylgroep met 2-6’ koolstofatomen, indien Rg geen waterstofatoom is, R^ ook geen waterstofatoom is, alsmede- de zouten daarvan. Deze zouten zijn bij voorkeur fysiologisch geschikte zouten.

Voorkeursvoorbeelden van de zouten zijn. anorganische zouten, zoals de hydrochloriden, sulfaten of fosfaten, danwel organische zouten, 15 zoals acetaten, prcpionaten, tartraten, citraten, succinaten, malaten, asparaginaten of glutamaten. Ook andere niet giftige zouten kunnen worden toegepast.

De nieuwe verbindingen met de formule 1 bezitten een sterke antibacteriële activiteit vergeleken met het bekende antibioticum tylosine, 20 en bezitten tevens verbeterde antibacteriële eigenschappen tegen alle jegens macrolide antibiotica-resistente stammen, zoals resistente stammen van de A-groep (clinische isolaten van resistente stammen tegen etythromycine, oleandamycine en lö-ring-macroliden^van de B-groep en van de C-groep. Bi het bijzonder vertonen de onderhavige nieuwe ver-25 bindingen hogere bloedspiegels vergeleken met het bekende tylosine.

De antibiotica met de formule 1 volgens de uitvinding zullen dus voortreffelijke therapeutische effecten vertonen tegen clinische infecties. Bovendien zijn de onderhavige antibiotica bruikbaar voor veterinaire doeleinden of als voedingstoeslagstoffen.

30 Bij het bestuderen van deze nieuwe derivaten is gevonden, dat deformyltylosine of zijn derivaten, verkregen door deformyleren van tylosine of zijn derivaten onder toepassing van /TCgH^)gPj^RbCl een sterke antibacteriële activiteit hebben,vergeleken met tylosine,en bovendien een superieure antibacteriële activiteit vertonen tegen 35 stammen die voor macrolide-antibiotica resistent zijn geworden, en bo- q η n /. a o o % -2- vendien hogere "bloedspiegels opleveren. Tevens werd gevonden, dat een verbinding met dit. soort activiteiten kan worden verkregen uit macrolide-aa-tibiotica met de structuur van formule 22, welke vondst ook tot de uitvinding behoort.

5 De verbindingen met de formule 1 kunnen worden verkregen volgens de volgende werkwijzen: 2 3 *-

Proces A: Een verbinding, waarin A is -CHg-CH-, en Xg een extra dubbele

OH

binding en Y^ en Y^ een extra dubbele binding vormen, Q een waterstof-10 atoom, Qg een mysinosylgroep, R een mycarosylgroep, d.w.z. 19-deformyl-tylosine met de formule la3voorstellen, wordt volgens de volgende methode verkregen:

Tylosine wordt gedeformyleerd met chloortris(trifenylfosfine)rhodium RCgH^)in een inert organisch oplosmiddel onder verhitten. Een • 15 voorkeursvoorbeeld voor een inert organisch oplosmiddel is benzeen. De . verhitting wordt bij voorkeur uitgevoerd onder terugvloeikoelen. De reactie kan worden gecontroleerd door een dunnelaagchramatografie over sili-cagel en de reactie is afgelopen wanneer het uitgangsmateriaal .tylosine in het reactiemengsel is verdwenen.

20 Het produkt met de formule la kan worden verkregen uit het reactie mengsel door dit te extraheren met verdund zuur, b.v. verdund zoutzuur, vervolgens de pH van het extract op pH 9-10 te brengen met een waterige base, zoals ammonia, vervolgens met een met water niet mengbaar organisch oplosmiddel, zoals chloroform te extraheren en dit oplosmiddel af te 25 destilleren. Een verdere zuivering wordt verkregen volgens elke gebruikelijke isolatie en zuiveringsmethode voor macrolide-antibiotica, b.v. door chromatografie, b.v. over silicagel, actieve alumina of een adsorptieve hars. 2 ^

Proces B: Een verblinding, waarin A -CH0-£H- is, X. en L een extra

^ OH

30 binding, Y1 en Y^ een extra binding, waterstof, ^ een mysinosyl-groep en E een groep met de formule 23, waarin E^ een alianoylgroep met 2-5 koolstofatcsnen en een alkanoylgroep met 2-6 koolstof atomen voorstellen, d.w.z. een verbinding met de formule lb, waarin R^ en R^ de bovenweergegeven betekenis bezitten, wordt bereid door tylosine, 35 of tylosine met een beschermde h -hydroxylgroep om te zetten met een 8004922 -3-

Jf i alifatisch carbonzuuranhydride "bij aanwezigheid van een anorganische "base, waardoor een verbinding met de formule 2 ontstaat, waarin een alianoyl-of haloalkanoylgroep en R^ een alkanoylgroep met 2-5 koolstof atomen voorstellen, en deze verbinding 2 vervolgens met een alifatisch carbonzuur-5 anhydride bij aanwezigheid van een tettiair organisch amine in een inert organisch oplosmiddel onder verhitten om te zetten, waardoor een verbinding, met de formule 3 ontstaat, waarin R^ een alkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen en R^ en R^ de bovenweergegeven betekenis bezitten, gevolgd door een behandeling van de verbinding met de formule 3 met een 10 methanol- of ethanoloplossing van ammoniak ter verwijdering van de beschermende groepen op de plaatsen 3, 20 en V”, verwijdering van de beschermende groep op de plaats 2’ door een behandeling in methanol onder verhitten, waarbij een verbinding met de formule U wordt gevormd, waarin R^ en Rj^-j de bovenweergegeven betekenis bezitten, en deze verbinding 15 met de formule b te deformyleren met ^Jc^Hin een inert organisch oplosmiddel onder verhitten.

De verbinding met de formule ^ wordt bereid uit tylosine of tylosine meteen beschermde V’'-hydroxylgroep volgens de methode weergegeven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 75*661 of de Britse óctrooipublicatie 20 2.031.U18A. 23

Proces C: Een verbinding, waarin A is -CHg-CH-, X^ en Xg een extra bin-

0H

ding, en Yg een extra binding, waterstof, een mysinosylgroep en R een groep met de formule 2kt waarin R|+1 een alkanoylgroep met 2-6 25 koolstofatomen, d.w.z. een verbinding met de formule lc van het formuleblad, waarin R^ een alkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen is.

Deze verbinding met de formule lc wordt bereid door tylosine of tylosine met een beschermde U' "-hydroxylgroep om te zetten met een alifatisch carbonzuuranhydride bij aanwezigheid van een anorganische base 30 waardoor een verbinding met de formulé 2' ontstaat, waarin R^ alkanoyl of haloalkanoyl is en R^ de bovenweergegeven betekenis bezit, en een behandeling van de verbinding 2' met een methanol- of ethanoloplossing van ammoniak ter verwijdering van de beschermende groepen op de plaatsen 3, 20 en U,n, gevolgd door verwijdering van de beschermende groep op 35 de plaats 2' door een behandeling in methanol onder verhitten, waardoor 8004922 -lieert verbinding met de formule 5 ontstaat, waarin R^ de bovenweergegeven betekenis bezit, en def army leren van deze verbinding met de formule 5 met ftCgH^ ^PjgRhCl in een inert orgjpis^h oplosmiddel onder verhitten. Proces D: Een verbinding, waarin A -CHg-CH-, R^g sen alkanoylgroep, 5 %2 X1 en X2 een extra binding, Y1 en Yg een extra binding, Q1 waterstof,

Qg mysinosyl en R een verbinding met de formule 23 voorstellen, waarin H^-j een alkanoylgroep met 2-5 koolstof atomen en R^ een alkanoylgroep met 2-6 ko olst of at omen is, oftewel een verbinding met de formule ld, 10 waarin R^'g, R^-j en R^ de bovenweergegeven betékenis bezitten.

Deze verbinding ld wordt als volgt bereid: een verbinding, waarin de 2'- of V’'-hydroxylgroepen al of niet zijn beschermd, met de formule 6, waarin Rg waterstof of Rg.j, Rg^ een alkanoylgroep, Rg waterstof of R^, R^ alkanqyl of haloalkanoyl voorstellen, wordt geacyleerd 15 met een alifatisch carbonzuurhalogenide bij aanwezigheid van een tertiair organisch amine in een inert organisch oplosmiddel, waarbij een verbinding met de formule 7 wordt verkregen, waarin R^g, , Rg^ en Rg de bovenweergegeven betekenis bezitten, deze verbinding met de formule 7 wordt geacyleerd met een alifatisch carbonzuuranhydride bij aanwezigheid van 20 een base onder verhitting waarbij een verbinding met. de foimule 8 ontstaat, waarin R^g, R^, R^, Rg^ en Rg de bovenweergegeven betekenis bezitten, deze verbinding 8 vervolgens wordt behandeld met ammoniak in methanol of ethanol ter verwijdering van de beschermende groep op de plaats V1 en de beschermende groep op de plaats 2' door verhitten in 25 methanol wordt verwijderd. 2 ^

Proces E: Een verbinding, waarin A is -CHg-CÏÏ- ’ R12 een alkanoylgroep, X1 en Xg een extra binding, OR^ Y.J en Yg een extra binding, een waterstof, Qg een mysinosylgroep en R een groep met de formule 2k is, waarin R^ een alkanoylgroep voor-30 stelt met 2-6 koolstof atomen, t.w. een verbinding met de formule le, waarin R^g en R^ de bovenweergegeven betekenis bezitten.

Deze verbinding le wordt bereid door een verbinding J' met ammoniak in methanol of ethanol te behandelen ter verwijdering van de beschermende groep op de plaats U’" van de verbinding 7' (eeaverbinding 35 /Dj bij proces D, waarin R^ is R^), en behandeling in ethanol onder 8004922 * * 4 -5- verhitten ter verwijdering van de beschermende groep op de plaats 2'.

Een verbinding le, waarin en R^·] Seen identieke groepen zijn, kan worden bereid door een behandeling van de verbinding 2' met ammoniak in methanol of ethanol binnen een reactietijd, waarbij de bescher-_ mende groep op de plaats üniet wordt verwijderd, ter verwijdering van de beschermende groepen op de plaatsen 3 en20 ter bereiding van een ver-binding met de formule 9, waarin R,- alkanoyl of haloalkancyl en R^ de bovenweergegeven betekenis bezit, vervolgens de verbinding met de formule 9 te acy leren met een alifatisch carbonzuurhalogenide in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van esrtertiair organisch amine waarbij een verbinding met de formule 10 ontstaat, waarin R12’ RU1 en R^ de bovenweergegeverbetekenissen bezitten, gevolgd door een behandeling-van de verbinding met de formule 10 met ammoniak in methanol of ethanol ter verwijdering van een beschermende groep op de plaats V’, en verder ^ een behandeling in methanol onder verhitten ter verwijdering van de beschermende groep op"de plaats 2' ter bereiding van een verbinding met de formule 11, waarin R^ en te bovenweergegeven betekenis bezitten en tenslotte deformyleren van de verbinding 11 met ^P/^RhCl in een inert organisch oplosmiddel onder verhitten.

2q Proces Fï Een verbinding, waarin A is -CH=CE-, en een extra binding, Y.j en Tg een extra binding, Q een mysinosylgroep, R een groep met de formule 25, (waarin R^ een Cg-Cg-alkanoylgroep, R^ waterstof of R^ en R^i een alkanoylgroep met 2-5 koolstofatomen is), t.w. een verbinding met de formule If van het formuleblad, waarin R^ en R^ de bovenweergegeven betekenis bezitten.

Een verbinding met de formule If wordt bereid door omzetting van ^ een verbinding ld of le met een alcoholaat in alcohol. Voorbeelden van alcoholaten zijn CH^OlTa, CgH,.ONa en andere. Deze reactie verloopt bij kamertemperatuur, maar de reactiesnelheid is dan langzaam; men kan ook 2Q verwarmen en het eindpunt wordt gemarkeerd door het verdwijnen van de verbinding ld of le zoals kan worden aangetoond met dunnelaagchrcmato-grafie over silicagel.

De verbinding If kan volgens dezelfde isolatiemethode worden verkregen als de verbinding la bij proces A. ^ ^ 25 Proces G: Een verbinding waarin A is -CHg-Cpï-j ^ en ^2 eeïl

OH

8004922 -6- extra binding, Y^ en een extra ‘binding, waterstof, Qg een mysinosy lgroep en E waterstofatoom voorstellen, t.w. 19-deformyl-^'-demycarosyl-tylosine.

Deze verbinding met de formule lg wordt bereid door deformyleren 5 van h·-demycarosyltylosine met [{CgH^)^pJ’^RhCl in een. inert organisch, oplosmiddel.

1*' -demycarosyltylosine kan worden bereid door een zoutzuur-hydro-lyse van tylosine (Antibiot. and Chemoth. 3JL, 328 (19&L)).

j)ezeformylering van ^’-demycarosyltylosine kan cp dezelfde wijze 10 worden uitgevoerd als bij proces A.

Een verbinding Ig kan worden geïsoleerd en gezuiverd volgens de methode beschreven bij proces A. g 3

Proces H: Een verbinding, waarin A -CHg-CH- (Ecj^ is alkanoyl of aryl- 15 alkanoyl), en Xg een extra binding, Y^ en Yg een extra binding, Q waterstof, Qg een mysinosylgroep en R een waterstofatoom voorstellen, t.w. een verbinding met de formule Ih, waarin R^ de bovenweergegeven betekenis bezit.

Een verbinding lh wordt bereid door omzetting van ^ '-demycarosyl-20 tylosine met een alifatisch carbonzuuranhydride in een inert organisch oplosmiddel waardoor éen. verbinding met de formule 12 ontstaat, waarin Rg^ een alkanoylgroep is; omzetting van. deze verbinding 12 met een alifatisch carbonzuurhalogenide of aryCalifatisch carbonzuurhalogenide waardoor een verbinding met de formule 13 ontstaat, waarin R^ en 25 de bovenweergegeven betekenis bezitten, behandeling van de verbinding 13 in methanol onder verhitten ter verwijdering van de beschermende groepen op de plaatsen 2| en b' en verwijdering van de beschermende groep op de plaats H1” in met ammoniak verzadigde methanol ter bereiding van een verbinding met de formule lb van het formuleblad, waarin R^ 30 de'bovenweergegeven betékenis bezit, uiteindelijk gevolgd door defor-myleren van de verbinding met de formule lb met ZI CgH,- een • inert- organisch oplosmiddel onder verhitten.

De verbinding met de formule ik kan ook worden bereid door omzetting van V-demycarosyltylosine met een alifatisch carbonzuurhalo-35 genide in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van eenrtertiair 8004922 -τ- organisch amine, waardoor een verbinding met de formule 15 ontstaat, waarin de bovenweergegeven betekenis bezit, gevolgd door een behandeling van deze verbinding met de formule 15 als aangegeven bij de verbinding met de formule 13. 23 5' Proces I: Een verbinding, waarin A. -CHg-CH-, en Xg een extra binding, Y.j en Y2 een extra binding, Q waterstof, lg een SroeP net de formule 26 • (Rg^ is alkanoyl) en R een waterstofatoom voorstellen, oftewel een verbinding met de formule Ü, waarin Rg1 de bovenweergegeven betekenis bezit.

10 Een verbinding li wordt bereid door omzetting van de verbinding 12 met een alifatisch carbonzuurhalogera.de in een inert organisch oplosmiddel bij aanwezigheid van een tertiair organisch amine, waardoor een verbinding met de formule 16 ontstaat, waarin Rg.j en Rg^ de bovenweergegeven betekenis bezitten, verwijdering van de beschermende groepen op de plaat-15 sen 2' en V door een behandeling met methanol onder verhitten waardoor een verbinding met de formule 17 ontstaat, waarin R^ de bovenweergegeven betekenis bezit, gevolgd door de formyleren van de verbinding met formule 17 met /JCgH^i^PJ^RhCl in een ine^t organisch oplosmiddel.

Proces J: Een verbinding waarin A is -CHg-CjjH- , (R^2 is alkanoyl), 20 oR12 X^ en Xg een valentiebinding, en Y2 een extra valentiebinding, waterstof, Qg een groep met de formule 26 (R^ is alkanoyl) en R een waterstofatoom voorstellen, t.w. een verbinding met de formule Ij, waarin R^2 en R^ de bovenweergegeven betekenis bezitten.

25 Een verbinding Ij wordt bereid door acylering van een verbinding lg of lh, waarin R^ een alkanoylgroep voorstelt met een alifatisch carbon-zuuranhydride bij aanwezigheid van een base, waardoor een verbinding met formule 18 ontstaat, waarin R^2 en R^ alkanoylgroepen voorstellen, gevolgd door verwijdering van de beschermende groepen op de plaatsen 30 21 en k1 in methanol onder verhitten.

Proces K: Een verbinding waarin A is -CH=CH-, X^ en Xg een extra binding,

Yl en Yg een extra binding, Q-| een waterstofatoom, (¾) een mysinosylgroep en R een waterstofatoom voorstellen, t.w. 19-deformyl-2,3-didehydro-3-dehydroxy-H'-demycarosyltylosine met de formule lk.

35 De verbinding Ik wordt bereid door omzetting van een verbinding lh 8004922 -8-.

waarin een alkaacylgroep is en wel met een aleoholaat in alcohol als oplosmiddel. Voorheelden van alcoholaten zijn CH^OÏÏa, CgH^ONa en anderen. Deze reactie verloopt hij kamertemperatuur, hoewel verwarmen een gunstig effect heeft indien de reactiesnelheid laag is. Deze reactie kan dume-5 laagchrcmatografisch worden gevolgd en is beëindigd indien de uitgangs-verbinding lh is verdwenen.

De verbinding Ik kan worden geïsoleerd op dezelfde wijze als de verbinding la bij proces A. 0 , d ij

Proces L: Een verbinding waarin A is -CHg-j3H-, X-|> Xg» Y1 01 ^2 ζ·^η wa" 10 terstof, is waterstof, Qg is een mysinosylgroep en R een waterstofatoom voorstellen, t.w. 19-deformyl-k'-demycarosyl-10,11,12,13-tetra-hydrotylosine met de formule 11.

De verbinding 11 wordt bereid door een reductie van de verbinding 1g. Deze verbinding 1g wordt gereduceerd op de plaats 10, 11, 12, 15 en 13 door een katalytische reductie met een zwaar metaalkatalysator, zoals platinaoxide, palladium op kool of raneynikkel in methanol of ethanol bij kamertemperatuur.

De reactie wordt gevolgd met dunnelaagchrcmatografie en is afgelopen als de verbinding tg is verdwenen. De verbinding 11 kan worden 20 geïsoleerd door in vacuo te drogen, nadat de katalysator is afgefiltreerd. Proces M: Een verbinding, waarin A -Cïïg-CHg-, X^, Xg, Yg en Q^· waterstof, Qg een mysinosylgroep en R waterstof voorstellen, t.w. 19-de-formyl-3-dehydroxy-^'-demycarosyl-10,11,12,13-tetrahydrotylosine met de formule 1m.

25 ' De verbinding 1m wordt bereid door reductie van een verbinding 1k. Deze reductie van de verbinding 1k kan worden uitgevoerd als bij proces L. 23

Proces N: Een verbinding, waarin A -CHg-CH-, X^ en Xg een extra binding,

OH

30 Y.j en Yg een extra binding, Q^, Qg en R waterstof voorstellen, t.w.

19-defonnyl-l; ’ -demycarosyl-23-dimysinosyltylosine met de formule ln.

Deze verbinding 1n kan worden bereid door deformyleren van L1 -demycarosyl-23-demysinosyltylosine met /2 )^KhCl in een inert organisch oplosmiddel onder verhitting.

35 1+'-demycarosyl-23-demysinosyltylosine kan worden bereid door een zoutzuurhydrolyse van k'-demycarosyltylosine (Tetrahedron Letters, 8004922 -9- UT3T (19T0)).

Deze deformylering en isolatie en zuivering kunnen worden uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven onder proces A.

Proces 0: Een verbinding, waarin A is -CHg-CH- , X^ en Xg een extra 5 OH

dubbele binding, en Yg een.-extra binding, een methylgroep, Qg een mysinosylgroep en R een waterstofatoom voorstellen, t.w. 20-deoxo-.U'-demy car osyltylosine met'de formule 1o.

De verbinding 1b wordt bereid door reductie van de CHO-groep op de 10 plaats 19 van tylosine tot een CHgOH-groep, en vervanging van deze 'CEgOH-groep door CHg waardoor 20-deoxotylosine ontstaat, en de-U1-mycarosyleren van het verkregen 20-desoxytylosine met verdund zout.

Desgewenst kan de verbinding 1o ook worden bereid door eerst tylosine te V-demycarosyleren en vervolgens de CHO-groep op de 19-15 plaats te reduceren.

De minimale remmende concentratie van de onderhavige produkten is weergegeven in tabel A.

8004922 ' ' “10“ !sjhimomCQ3gCQS{DCQ>PCQI 2¾ / .^d-Hpid-Cnplct-CQÖd-i-ipici· £3 / K O 4 Γ0 4 ω 4 P 4 Ρ Ο 4 P ξ S / • K CD 0\0 000)¾ U) CD d O CD 3 B 2, / VI CD tf- iff U1S& UlCff SO* 5. 7> X , 3 c+ > CD kj U> CD ^ W O H ON CD =<j £ 1 / 7$ cdoHh h h vi h § X ™ o O OOO Ο ω o § X a. & ο η ω o o co o / Si Si CD 00\0 0*0C3 / £* £’ 2 CDMO CD ο X ,2 ?

ρί CD CD CD CD / O'5 I

CD fi iff pi CD X

CD CD CD p X

CQ / h ohm 19-de formyItylos ine

S»' V» V V» * W V

0\ 03 ON ON

O O t O O O ,, h oo ' To ro To 19-deformyl-4' - demycarosylosme ' _1___Λ_ ο η ο ο o 19-deformy1-2,3-didehydro- ro on -p* ro ro 3-dehydroxy—1 — demyc ar osyltylosine

Jrd σ'

CD

Ο Ο ο Ο Ο H

Ο V H To To 19-deformyl- > V-demycarosyl- s 3-fenylacetyltylosine g· H· a ----

CD

4

CD

o ooo 20-desoxo-V- |

To h ro ro demycarosyltylosine g P<

CD

P

--§-

CD

3 OHM U> H . , . ί V “ - ·, « tylosme 3 •p- o\ o\ η σ\ £}.

H· ! ο *

§ -ÖT

_ £ > -—--- 3

_ I Η H

Ο Η Η Ο O CD ·—*

v Ο O <* ** CQ

ο ο o ro ro ,, . ί vi erythramycine ; ί j 8004922 -11-

De volgeöde voorbeèlden lichten de uitvinding nader toe.

De Bf-waarden in. deze voorbeelden verden indien niet nader gespecificeerd, gemeten met de volgende drager en ontvikkelingsvloeistoffen: drager: Merck, silicagel 60 Art 5721; 5 ontwikkelaar A: H-hexaan-benzeen-aceton-ethylacetaat-methanol (90:80:25: 60r30).

ontwikkelaar B: chloroform-methanol-azijnzuur-vater (80:7:7:1).

Voorbeeld I: 19-def ormyltylos ina: 10 2,l^JC5H^)gP72RhCl verd toegevoegd aan 1,83 g tylosine opgelost in 50 car1 benzeen en 6 uren gekookt. Dit reactiemengsel verd gefiltreerd 3 en het filtraat tweemaal met 50 cm 0,1 H zoutzuur geëxtraheerd. De.

3 water laag werd met waterige ammonia op pH 9 gebracht en met 100 cm chloroform geëxtraheerd. Dit extract werd met watervrij magnesiumsulfaat 15 . gedroogd en de chloroform in vacuo verdreven waarbij 1,15 g produkt werd verkregen.

DLC: EfA = 0,23, Rfg = 0,2U.

Massaspectrum (m/e): 887 (M+), 7^3, 725, 553, 510, 362, 318, 191, 175, 17^, 1U5.

20 HMR-spectrum (lOO MHz, CDCl^): verdwijning van proton in aldehyde.

Voorbeeld II: 3 "-acety 1- 19-def ormyl-V’-isovaleryltylosine: 1 g ACgH^)^ïA^BhCl werd toegevoegd aan een oplossing van 3"-acety 1-V’-isovaleryltylosine (l g) opgelost in 20 cm^ benzeen en dit geheel 6 uren 25 gekookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat in vacuo drooggedampt. Het residu werd gezuiverd via silicagelkolomchromatografie onder toepassing van benzeen/aceton (7:1) waarbij 700 mg 3"-acetyl- 19-deformyl-it"-iscfvaleryltylosine werd verkregen.

DLC: RfA = 0,53, 5¾ = 0,78, 30 massaspectrum (m/e): 1013 (M+), 912 (M+-10l), 362, 271, 211, 191, 190, 175, 17**, 173, 169.

HMR-spectrum (100 MHz, CDCI3): 1,77 (12-CH3), 2,00 (3"-0Ac).

Een werkwijze voor het produceren van het bovenweergegeven uitgangsmateriaal is weergegeven in de Britse octrooipublicatie 2.031Λ18 A.

35 Voorbeeld III: q η n l q o o -12- 3» 3,,»^,,-triacetyl-19-defonnyltylosine en 3,,»^,,-diacetyl-19-defonnyl- 2,3-di dehy dr o-3-dehydr oxyty los ine. o 1,5 cm azijnzuur anhydride werd toegevoegd aan een oplossing van 3 950 mg 19-deformyltylosine opgelost in 10 cm watervrije pyridine en 5 70 uren op· 100°C verwarmd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcen- treerd en met 50 cm chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd gewassen met 0,1 II zoutzuur, water en verdunde ammonia, gedroogd met wafcèrvrij magnesiumsulfaat en in vacuo drooggedampt. 70 mg CgH^ONa werd toegevoegd aan een oplossing van het residu in 20 cm^ ethanol, 1 uur bij '10 kamertemperatuur geroerd en in vacuo drooggedampt. Dit residu werd in 3 met ammoniak verzadigde methanol (20 cm ) opgelost en 6. uren bij kamer- 3 temperatuur geroerd. Vervolgens werd 50 cm water aan het reactiemengsel 3 - toegevoegd en het geheel met. 50 cm chloroform geëxtraheerd. De chloro- 3 formlaag werd ontwaterd, in vacuo drooggedampt en het residu in 20 cm 15 methanol, opgencmen, waarna. l6 uur werd gekookt. Het reactiemengsel werd in vacuo drooggedampt en 1,05 g onzuiver produkt verkregen, dat werd gezuiverd door kolcmchrcmatografie over silicagel onder toepassing van benzeen/aceton (6:l) waarbij de beide titelproduktenwerden verkregen, in hoeveelheden van resp. 350 mg en 280 mg.

20 3,3”» ^"-triacetyl-19-deformyltylosine: DLC: BfA = 0,U9» HfB * 0,76.

3",V’-diacetyl-19-deformyl-2,3-didehydro-3-dehydroxytylosine: DLC: BfA = 0,52, Rfg = 0,77.

Massaspectrum (m/e): 953 (M+), 89k, 83k, 725, 709» 535» 53^, 25 U92, U02, 3^, 229, 191, 175, 17U.

UV^°H : 215, 285 nm. max

Voorbeeld IV: I)-',-butyryi-19-deformyltylosine: 200 mg l(CgHj.)3P_73RhCl werd toegevoegd aan een oplossing van 30 k"-butyryltylosine (200 mg) opgelost in 5 cm^ benzeen en 6 uren ge kookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het residu werd over silicageldunnelaagchromatografisch gezuiverd onder toepassing van benzeen/aceton (6:l) waarbij 133 mg titelprodukt werd verkregen.

35 DLC: BfA = 0.UU.

» 8004922 -13-

Massaspecttum. (m/e): 957 (M+), 8?0 (M+-87), 869, 852, 851, 7^3, 725, 553, 535, 363, 300, 215, 190, 17U, 173.

Het uitgangsmateriaal werd "bereid volgens de Britse octrooi-püblicatie 2.031.^18 A.

5 Referentievoorbeeld: !+ '-demycarosyltylosine: 3 5 g tylosine opgelöst in 100 ca . 1 N zoutzuur werd 22 uur "bij kamertemperatuur geroerd. Dit reactiemengsel werd op pH 9 getracht met 10%1 s natriumhydroxide en tweemaal met 100 cm^ chloroform geëxtraheerd.

10 De chloroformlaag werd watervrij gemaakt met magnesiumsulfaat en in vacuo drooggedampt tot ktk g onzuiver k'-demycarosyltylosine dat silieagel-kolomchramatografi sch werd gezuiverd met "benzeen/aceton (l:l) tot 3,8 g zuiver produkt.

DLC: RfA = 0,02, Rf = 0,17, " 15 Massaspectrum (m/e): 771 (M+), 75^, 581, 390, 191, 175, 17U.

Voorbeeld V: 19-deformyl-4'-demycarosyltylosine: β,ΟζΈ^}^Pj^lhCl (5,25 g) werd toegevoegd aan een oplossing van b1-demycarosyltylosine (k g) opgelost in 100 cm^ benzeen en 6 uren gekookt. 20 Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat driemaal geëxtraheerd

O

met 50 car 1 U zoutzuur. De water laag werd met 10#' s natronloog op pH 9

O

gebracht en tweemaal met 100 cm chloroform geëxtraheerd. De chloroform-. fase werd gedroogd en in vacuo drooggedampt tot 3,2 g onzuiver produkt, dat over silicagel kolomchromatografisch werd gezuiverd onder toepassing 25 van benzeen/aceton (l:l) waarbij 1,8 g gezuiverd titelprodukt werd verkregen .

DLC: Rif. * 0,0U, Rf- 0,29.

Massaspectrum (m/e): 7^-3 (M ), 725, 553, 510, 362, 191, 17^· MMR-spectrum (lOO MHz, CDCI3): 1,79 (12-(^), 2,^5 ^'-itfCH^g/, 30 3,^5 (2"’-0CH3), 3,61 (3',,-0CH3), verdwijning van het proton in aldehyde.

UV: )jEt0H = 282,2 nm ( = 22100).

max max

Voorbeeld VI: 35 19-de f ormy 1-2,3 -di dehydr o-3 -dehydroxy-1 ’-demycarosyltylosine: 8004922 -3 -ifc- 5 cm azijn zuur anhydride veaid toegevoegd aan 3 g 19-<lef ormyl-i;' -demyearosyltylosine opgelost. in 10 crn^ vatervrije pyridine en bij T0°C gedurende ll+ uren daarmee omgezet.. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater en met 10#’s natronloog op pH 9»5 gebracht. Het neerslag werd 5 af gefiltreerd waarbij 3,2 g onzuiver 3,2' ,U’ Λ" ’-tetraacetyl-19-def onnyl- 3 4'-demyearosyltylosine werd verkregen. Dit werd in 25 cm methanol opgelost, begiftigd met 2,8$ CH,0Na, 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd, begiftigd met 0,157 cm azijnzuur en 20 uren gekookt. Het reactiemengsel o werd in vacuo drooggedampt en 100 cm chloroform aan het residu toege-10 voegd. Hierna werd gewassen met verdunde ammonia (pH 9). De watervrij-gemaakte chloroformlaag werd vervolgens in vacuo drooggedampt. β75 “β

O

CgH^OHa werd aan dit residu, toegevoegd in 30 cm ethanol en het geheel 18 uren bij J0°C omgezet. Het reactiemengsel werd drooggedampt en 100 3 cm chloroform aan het residu toegevoegd, waarna met water veldgewassen. 15 Ha watervrij maken van de chlordformlaag werd deze drooggedampt tot 2,3 g onzuiver produkt. Dit onzuivere produkt werd sili c agel-kolamchromatogra-fisch gezuiverd onder toepassing van benzeen/aceton (2:1), waarbij 1,5 g zuiver produkt werd verkregen.

DLC: RfA *0,06, Bf = 0,32, 20 Massaspectrum (m/e): 725 (M+), 707» 535» 3^4, 191, 175, 17*4.

HMR-spectrum (100 MHz, CDC13): 1,80 (12-CH3), 2,50 3,14-9 (2"’-0CH-), 3,61 (3"’-OCH,).

i ΤΠ+ΠΤΤ ^ ^ ÜV = 2lU,5 nm ( 19800), 285,2 nm ( £ = 19200).

mcLx • Voorbeeld VII: 25 19-def ormyl-*4' -demycarosyl-23-demysinosyltylosine: Λ 2 g V-demyearosyltylosine, opgelost in 0,2 N zoutzuur (12 cnr) werd met 1 N zoutzuur op pH 1,8 gebracht en 72 uren bij 90°C omgezet. Het reactiemengsel werd vervolgens op pH 9 gebracht met 10$'s natronloog o en tweemaal met 50 cm chloroform geextraheerd. De chloroformlaag werd 30 ontwaterd en in vacuo drooggedampt tot 1,5 g onzuiver poeder, dat in 15 cm^ benzeen werd opgelost. 2 g ZTCgH^^PT^KhCl werd toegevoegd en het geheel 6 uren gekookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd,tweemaal met •3 1 N zoutzuur (50 cm) geëxtraheerd. De waterlaag werd met 10$'s natron- 3 loog op pH 9 gébracht en driemaal met 50 cm chloroform geëxtraheerd.

35 Het extract werd watervrij gemaakt en in vacuo drooggedampt tot '1,0 g 8004922 -15- onzuiver poeder.. Dit onzuivere poeder werd gezuiverd over een kolcm silicagel onder toepassing van chloroform/ethanol (ll:l) .waarbij 19-defonnyl-^’-demycarosyltylosine en 19-deformyl-V-demycarosyl~23-de-mysinosyltylosine achtereenvolgens werden geëlueerd. De corresponderende 5 fracties werden opgevangen en in vacuo drooggedampt tot 200 mg 19-de-• formyl-U' -demycarosyltylosine en 316 mg 19-deformyl-U' -demycarosyl-23-demysinosyltylosine.

DLC: RfA - 0,0U,. Hf = 0,19.

Massaspectrum (m/e): 569 (M+), 3T9 (M+-190), 190, 17l·, 1T3.

10 NMR-spectrum (100 MHz , CTC13): 1,82 (12-0^), 2,51 UV: }:ΕΛ0Ξ = 283,0 nm ( £' 20T00). .

max- ' ;

Voorbeeld VIII: 19-def ormyl-k1 -demycarosyl-3-fenylacetyltylosine: 8 cm^ azijnzuuranhydride werd toegevoegd aan U g 1;*-demycarosyl-15 tylosine opgelost in 20 cnP aceton en 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met waterige ammoniak op pH 9 gebracht 3 en met 100 cm chloroform geextraheerd. Dit extract werd met water gewassen, watervrij gemaakt en in vacuo drooggedampt tot U,28 g onzuiver 2' ji+'-diacetyl-U’-demycarosyl-tylosine (DLC: Rf'’=· 0,^4·, Rf = 0,8S).

o Ad 20 3,6 cm fenylacetylchloride werd toegevoegd aan een oplossing van 3 dit onzuivere materiaal, opgelost in 20 cm watervrije pyridine en 17 uur bij k0%. C geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens in UOO cm^ koud water uitgegoten, met ammonia op pH 9,0 gebracht en met 100 cm^ chloroform geëxtraheerd. Het extract werd gewassen met verdunde natron-25 loog, verdund zoutzuur, water en verdunde ammonia en daarna gedroogd . . . 3 en in vacuo drooggedampt. Het residu werd opgelost m 20 cm met ammoniak verzadigde methanol, 3 uren bij kamertemperatuur geroerd, 3 3 uitgegoten in 100 cm water, daarna met 100 cm chloroform geëxtraheerd, de chloroformlaag watervrij gemaakt en het geheel in vacuo

O

30 drooggedampt, waarna 17 uur met 50 cm methanol werd gekookt.

Na eenccontrole op de verwijdering van de beschermende groepen op de plaatsen 2' en via DLC werd het reactiemengsel in vacuo droog- . 3 gedampt, opgelost m 70 cm benzeen en eenmaal met water gewassen.

De benzeenlaag werd met magnesiumsulfaat gedroogd en 3,6 g £üCg 35 HhCl toegevoegd, waarna 6 uren op 80°C werd verwarmd. Het filtraat werd 8004922 -16- g driemaal geëxtraheerd met 100 cm 1 IT HC1. Het extract werd daarna met 10$'s natronloog op pH 9 gebracht en driemaal met 100 cm · chloroform geëxtraheerde Deze chloroform 1 aag werd watervrij gemaakt en in vacuo droog-gedampt. Het residu werd over een silicagel-chfamatografisch gezuiverd 5 met chloroform/methanol (20 :l), waarbij 1+θ1+ mg produkt werd verkregen.

DLC: Rf_ = 0,37.

Jj

Massaspectrum (m/e): 86l (M+), 725, 535» 190, 175» 171+, 173.

MR spectrum (100 MHz, CDCLj): 1,79 (12-CH'3), 2,50 β’-ΝίΟ^)^ 3,1+5 (2,t,-0CH3), 3,60 (3,h-0CH3), 10 -CH2-ph), 7»26 (ph).

m (KBr tablet): 1596 cm"1 (ph).

Voorbeeld IX: 3,l+r ,r-diacetyl-19 -def ormyl-U1 -demycarosyltylosine: 100 mg 3,2’ ,l+r,l+'"-tetr aacetyl-19-def ormyl-l+1 -demycarosyltylosine, 15 .verkregen volgens voorbeeld V,. opgeiost in 10 cnr methanol werd 16 uren gekookt . Het reactiemengs.el werd in vacuo drooggedampt en het residu gezuiverd door chromatograferen over alumina onder toepassing van benzeen/ ' ethylacetaat (1:1) waarbij 82,7 mg produkt weid verkregen.

DLC: Rfg = 0,37.

20 Massaspectrum (m/e): 827 (M+), 767, 59*+, 535, 3*+5, 31+1+,.217, 190, 17*+, 173.

MR spectrum (100 MHz, CDC13): 2,06 (3-0Ac), 2,11 (Un,-QAc), 2,1+9 β'-ΝΐΟΗ^, 3,1+1+ (2,n-0CH3), 3,51 .(3’"-0CH3).

Voorbeeld X: 25 3-acetyl-19-deforrayl-l+1-demycarosyltylosine:

In voorbeeld VII, werd 6,3 cm^ fenylacetylchloride vervangen door

O

1,81+ cm"3 acetylchloride en aldus 362 mg produkt verkregen.' DLC: Hf_ = 0,27.

4.

Massaspectrum (We): 785 (M ), 725, 535, 1+21, 1+05, 3Ö2, 31+5, 30 3I+I+, 190, 171+, 173.

Voorbeeld XI: 19-deformyl-l+ '-demycarosyl-3-propionyltylosine:

O

In voorbeeld VII werd de 6,3 car fenylacetylchloride vervangen door 2,25 cm propionylchloride en daarbij 1+12 mg produkt verkregen.

35 DLC: Rfg = 0,31.

8004922 - . -17-

Massaspectrum (m/e): 799 (M ), 725» 535» 2+35» 2+19» 362, 32+5» 32+2+, 190, 17U, 173.

Voorbeeld XII: 3-butyryl-19-def ormyl-2+1 -demycarosyltylosine: 5 In voorbeeld VII werd de 6,3 cm fenylacetylchloride vervangen door 2>69 cm3 butyrylchloride en 523 mg produkt verkregen.

DLC: Rf * 0,33..

Massaspectrum (m/e): 813 (M ), 725, 535» 2+1+9, 2+33, 362, 32+5» 32+2+, 190, I7fc, 173.

10 Voorbeeld XIII: 1+' ''-butyryl-19-deformyl-l+' -demycarosyltylosine: 0,26 cm3 pyridine werd toegevoegd aan een oplossing van 2 * ,U'— diacetyl-V-demycarosyltylosine (l,28 g) verkregen volgens voorbeeld VU, opgelost in 10 ¢311-3 watervrij dichloozmethaan, 0,31 cm butyrjtlcblciri.de 3 15 toegevoegd en 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. 20 cm chloroform werd aan. dit mengsel toegevoegd en de water laag met ammonia op pïï 9 gebracht, waarna goed werd geschud. De chloroformlaag werd gewassen met een verdunde zoutzuuroplossing, water en verdunde natronloog, watervrij ge- 3 maakt en in vacuo drooggedam.pt. Het residu werd opgelost m 20 cm 20 methanol en l6 uur gekookt, waarna in vacuo werd drooggedampt. Dit re-. . 3 sidu werd m 20 cm chkroform opgelost, met verdunde natronloog gewassen en na nogmaals wassen met water gedroogd en in vacuo drooggedam.pt. Het residu werd opgelost in 25 cm3 benzeen, begiftigd met 1,3 g RhCl en 6 uren op 80°C verwarmd. Het mengsel werd gefiltreerd en het 25 filtraat in vacuo drooggedampt tot een ruw produkt, dat over silicagel werd gechramatografeerd onder toepassing van chlorofoim/methanol (20:1) waarbij 620 mg gezuiverd produkt werd verkregen.

DLC: Rf * 0,37.

Massaspectrum (m/e): 813 (M+), 61+0, 623, 622, 568, 553, 552, 30 362, 2U5, 190, 172+, 173.

UMR spectrum (lOO MHz, CDCl^): 2,2+9 /S'-ïKCH^gJ, 3,½ (2,,T-0CH3), 3,51 (3,,t-0CH3)c

Voorbeeld XIV: 19-deformy 1-10,11-12,13-te trahydro-3-dehydroxy-i+’-demycarosyltylo- 35 sine: 8004922 • % -18- 100 mg 19-def ormy1-2,3 -didehydro-3-dehy droxy-U ’ -demyc ar o syltylos ine

O

verkregen volgens voorbeeld V werd in h cnr methanol opgelost. 50 mg 5%'s Pd-C-katalysator. werd toegevoegd en het geheel 8 uren bij kamertemperatuur gereduceerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, de katalysator 5 verwijderd en het filtraat in vacuo drooggedampt tot 85 mg produkt.

DLC: Efg = 0,31.

• Massaspectrum (m/e): 731 (M+), 5^1 (M+;i9l), 350,191, 175, 171*.

UV: geen absorptie.

Voorbeeld XV: 10 19-deformyl-10,11,12,13-tetrahydro-U' -demycarosyltylosine: 100. mg 19-def orayl-H ’-demycarosyltylosine, verkregen volgens voor-

O

beeld IV werd ppgelost in 5 cm ethanol'. 50 mg 5% Pd-C-katalysator werd toegevoegd en het geheel 6 uren bij kamertemperatuur katalytisch gereduceerd. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd ter verwijdering • 15 van de katalysator en het filtraat in vacuo drooggedampt tot 90' mg produkt..

DLC: Rf_ = 0,20.

Massaspectrum (m/e): 7^+7 (M ), 557 (M -191), 366, 191, 175, 17^. UV: geen absorptie.

20 Voorbeeld XVI: 20-des oxo-b’-demycarosyltylosine.

3 5 g tylosine werd opgelost in 150 cm van een mengsel van 0,2 M fosfaatbuffer met pH 7,5 en methanol (l:l). 150 mg HaBH^, opgelost in 3 . · 10 cm-J van hetzelfde mengsel werd toegevoegd en het geheel 1,5 uur bij 25 kamertemperatuur geroerd, met ammonia op pH 9,5 gebracht en met 100 cm^ chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd met magnesiumsulfaat en in vacuo drooggedampt tot onzuiver 20-dihydrotylosine (UV : t\= 263 nm, Bf = 0,15.

Dit produkt werd opgelost in 20 cm^ pyridine, daaraan 1,25 g 30 tosylchloride toegevoegd en l6 uren bij kamertemperatuur geroerd.

5 cm^ geconcentreerde ammonia werd vervolgens aan het reactiemengsel toegevoegd en wederom 15 minuten geroerd, waarna werd uitgegoten in 3 3 500 cnr water en werd geextraheerd met 100 cm chloroform. De chloroformlaag werd achtereenvolgens met water, verdund zoutzuur, water en 35 verdunde ammonia gewassen, watervrij gemaakt met magnesiumsulfaat en 8004922 -19- in vacuo drooggedampt. Het aldus verkregen poeder (3 »3 g) werd opgelost

O

in 30 cm ethyleenglycol/dimethylether. 2,3 g natriumjodide en 2 g zinkpoeder werden toegevoegd en-het geheel 3 uren gekookt. Dit reactie- 3 mengsel werd gefiltreerd cm het zinkpoeder te verwijderen, waarna 100 cm 5 water aan het filtraat werd toegevoegd, de pH pp 915 gebracht met ammonia· en met. 100 cm chloroform geëxtraheerd. De chloroform laag werd. met water gewassen, met magnesiumsulfa&t gedroogd en in vacuo drooggedam.pt tot onzuiver 20-deoxo-U' -demycarosyltylosine met Rf- = 0,2U.

B 3

Het onzuivere produkt werd opgelost xn. 50 cm 0,5 N zoutzuur 10 en 18 uren hij kamertemperatuur geroerd. Dit reactiemengsel werd hierna 3 met ammonia op pH 915 gebracht en met 100 cm chloroform geëxtraheerd.

Deze chloroformlaag werd met water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en tot 2,2 g onzuiver 20-desoxo-h’-demycarosyltylosine droog- gedampt. Dit poeder werd over silicagel gechromatografeerd met 15 chloEoform/methanol (15:l) tot een zuiver produkt (780 mg).

DLC; Rf = 0,32.

UV; = 283 nm ( £ = 19700).

max

Massaspectrum (m/e): 757 (M ), 739, &L2, 567, 39b, 393, 377, 359, 358, 19è, 17b, 173.

20 , MR spectrum (100 MHz, CDCl^): 1.79 (12-CH3), 2,51 β'-^(0¾)g, 3,1+2 en 3,1+9 (00¾), verdwijning v.d. aldehydepiek.

8004922

Claims

1. Verbindingen met de formule 2T van bet formuleblad, waarin A -§H2-(k-, -CH=CH- of -CHg-CH^- y R1 waterstof, alkanoyl of arylalkanoyl, k, ; X| en Xg beide waterstof of een. extra binding, en Yg elk waterstof 5 of een extra binding, Q1 waterstof of methyl, Qg waterstof of een groep met. de formule. 28, Rg waterstof of alkanoyl, R waterstof of een groep met de formule 21, R^ waterstof of alkanoyl met 2-5 koolstof atomen en R^ waterstof of een alkanoylgroep met 2-6 koolstof at omen -voorstellen, waarbij indien R^ anders is dan waterstof, R^ ook anders is dan water— 10 stof; alsmede zouten daarvan. 2.. 19-deformyltylosine of een zout daarvan volgens conclusie 1.

3. Verbindingen met de formule 29 , waarin R^ waterstof of alkanoyl met 2-5 koolstof at amen en R^ alkanoyl met 2-6 koolstof atomen voorstellen, en de zouten daarvan. 15 k. Verbinding volgens cocnlusie 3, met het kenmerk, dat R^ is waterstof.

5. Verbindingen volgens conclusie 3, waarbij R^ een alkanoylgroep met '2-5 koolstofatomen voorstelt. 6, 3H-acetyl-19-deformyl-U,,-isovaleryltylosine of een zout daarvan. 20 7· Een verbinding met de formule 30, waarin R^ alkanoyl, R^ waterstof of' alkanoyl met 2-5 koolstofatomen en R^ een alkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen voorstellen, of de zouten daarvan.

8. Verbinding volgens conclusie 7» met het kenmerk, dat de betreffende verbinding 3,3", V’-triacetyl-19-deforrnyltylosine of een zout daarvan 25 is.

9. Verbinding met de formule 31, waarin R^ waterstof of alkanoyl met 2-5 koolstofatomen en R^ een alkanoylgroep met 2-6 koolstofatomen voorstellen, of de zouten daarvan. 10. 3" 9 V-di acetyl-19-def ormyl-2,3-didehydro-didehydroxytylosine.

11. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze over eenkomt met de formule 32, waarin R^ waterstof, alkanoyl of arylalkanoyl en Rg waterstof of alkanoyl voorstellen, alsmede de zouten daarvan. 12. 19-deformyl-k'-demycarosyltylosine volgens conclusie 11.

13. Verbinding volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R^ alkanoyl 35 en Rg een waterstofatoom voorstellen, alsmede de zouten daarvan. 8004922 * -21- ih. 3-acetyl—19-def ormyl-^·'-demycarosyltylosine en de zouten daarvan. 15 19-deformy1-U1 -demycar osyl-3-propionyltylosine en de zouten daar van. 16. 3~butyryl-19-def ormyl-U ' -demycarosyltylosine en de zouten daar-5 van. 17. ·· Verbinding vólgens conclusie 11, met bet kenmerk, dat R1 aryl-alkanoyl en, Rg waterstof voorstèllen, alsmede de zouten daarvan. 18. 19-deformyl-V-demycarosyl-3-fenylacetyltylosine en de zouten daarvan.

19. Verbinding vólgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R^ water stof is en Rg een alkanoylgroep voorstellen en de zouten daarvan. 20. k»f,-butyryl-19-def ormyl-k1 -demycarosyltylosine en de zouten daar van.

21. Verbinding volgens conclusie 11, met bet kenmerk,, dat R^ en Rg 15 beide alkanoylvoorstellen. 22. 3Λη' -diacèty 1-19-deformyl-U' -demycarosyltylosine en de zouten daarvan. 23. 19-def onny 1-2,3-didehydro-3-dehydroxy-^' -demycarosyltylosine en de zouten daarvan. 20 2k. 19-de formyl-^·' -demy car osy 1-10,11,12,13-t e tr aby dr o ty los ine .-en de zouten daarvan. 25. 19-deformyl-V-demycarosyl-23-demysinosyltylosine en de zouten daarvan. 26. 19-def orrayl-3-dehydroxy-lj·1 -demycarosyl-10,11,12,13-=te tr ahy dr 0-25 tylosihe en de zouten daarvan. 27. 20-desoxo-V-demycarosyltylosine en de zouten daarvan. 8004922