JP4083824B2 - 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 - Google Patents
新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4083824B2 JP4083824B2 JP34510695A JP34510695A JP4083824B2 JP 4083824 B2 JP4083824 B2 JP 4083824B2 JP 34510695 A JP34510695 A JP 34510695A JP 34510695 A JP34510695 A JP 34510695A JP 4083824 B2 JP4083824 B2 JP 4083824B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- methanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
この発明は、新規なエリスロマイシン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来技術として、各種のエリスロマイシン誘導体が提案されている。しかし、さらに新規なエリスロマイシン誘導体を得るための努力が続けられている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
発明の開示
本発明の主題は、次式(I)
【化5】
{ここで、
R及びR1 はヒドロキシル基又は2〜20個の炭素原子を含有するO−アシル基を表わし、
R2 は水素原子又はメチル基を表わし、
R3 は
・式−(CH2 )m R4 (ここで、mは1〜6の整数であり、R4 は置換されていてもよい単環又は多環式複素環式基である)の基か、又は
・式
【化6】
(ここで、n及びpは同一であっても異なっていてもよく、0〜6の整数を表わし、A及びBは同一であっても異なっていてもよく、水素原子若しくはハロゲン原子又は8個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わし、しかも二重結合の配置はE又はZ又はE+Z混合物であるか、或いはA及びBはそれらが結合している炭素原子と一緒になって三重結合を形成するかのいずれかであり、R4 は前記の意味を有する)
の基か、又は
・式−N−(CH2 )q R4 (ここで、qは0〜6の整数であり、R4 は前記の意味を有する)の基
のいずれかである}
の化合物並びにそれらの酸との付加塩にある。
【0005】
【発明の実施の形態】
本発明の誘導体の無機又は有機酸との付加塩の例としては、次の酸:酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、特にステアリン酸、エチルこはく酸、ラウリルスルホン酸などによって形成される塩類が挙げられる。
【0006】
アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、n−バレリル、イソバレリル、t−バレリル、ピバロイル又はフェニルメトキシカルボニル基である。
【0007】
複素環式基は、1個又は2個以上の複素原子、好ましくは酸素、硫黄及び窒素原子のうちから選択される複素原子を含有する。
複素環式基は、5員の基、好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はトリアゾリル基であってよい。
また、複素環式基は、6員の基、好ましくはピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル基であってよい。
さらに、複素環式基は縮合した基、例えばベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル又はキノリニル基であってよい。
複素環式基が置換されているときは、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル、18個までの炭素原子を含有するアルキル、アルキルオキシ、アリール及びアリールオキシ基のうちから選択される1個以上の置換基により置換されている。
【0008】
本発明の特定の主題は、R及びR1 がヒドロキシル基を表わす式(I)の化合物;R2 がメチル基を表わす式(I)の化合物;R3 が式−(CH2 )m R4 (ここで、m及びR4 は前記の意味を有する)の基である式(I)の化合物;特にmが4の値を表わすものにある。
【0009】
また、本発明の特定の主題は、R3 が式−N(CH2 )q R4 (ここで、q及びR4 は前記の意味を有する)の基を表わす式(I)の化合物、特にqが3の値を表わすものにある。
【0010】
本発明のさらに特定の主題は、複素環式基R4 が少なくとも1個の窒素原子を含有する式(I)の化合物;特に、複素環式基が置換されていてもよいイミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、キノリニル及びアザベンゾイミダゾリル基よりなる群から選択される式(I)の化合物、特にR4 が4−フェニル−1H−イミダゾリル又は4−キノリニル基を表わすものにある。
【0011】
本発明のさらに特定の主題は、その製造を後記の実施例に示す式(I)の化合物、特に例1、2、3及び4の化合物にある。
【0012】
また、本発明の主題は、次式(II)
【化7】
(ここで、R2 は前記の意味を有し、Bnはベンジルオキシカルボニル基を表わし、Acは前記したようなアシル基を表わす)
の化合物に次式(III)
R3 −NH2 (III)
(ここで、R3 は前記の意味を有する)
の化合物を作用させて次式(IV)
【化8】
の化合物を得、所望ならばこの化合物に2' 位のエステル官能基の解裂剤を作用させてR1 がOH基を表わす式(I)の化合物を得、次いで所望ならばこのようにして得られた化合物に還元剤を作用させて4" 位のベンジルオキシカルボニル基の解裂を行ってRがOH基を表わす式(I)の化合物を得、次いで所望ならば式(I)の化合物に酸を作用させて相当する塩を得ることを特徴とする式(I)の化合物の製造法にある。
【0013】
出発物質として使用される式(II)の化合物は、仏国特許第0,248,279号に記載された既知の物質である。
式(III) のアミンは一般に既知であり、J.Med.Chem.(1982)Vol.25,p.947以下又はTetrahedron Letters Vol.32,No.14,p.1699,1702(1991)に記載の方法により製造することができる。
【0014】
2' 位の酢酸エステルの解裂は、メタノール又は塩酸水溶液を使用して行われる。
4" 位のベンジルオキシカルボニル基の解裂は、例えば、パラジウム触媒の存在下に水素による還元によって行われる。
【0015】
R3 が式−N(CH2 )q R4 の基を表わす式(I)の化合物は、式(II)の化合物にヒドラジン水和物を作用させて式(P)の化合物、即ち、R3 がNH2 を表わす式(I)の化合物を得、この化合物に式R4 (CH2 )q-1 CHOのアルデヒドを作用させて相当する式(I)の化合物を得ることからなる方法によって製造することができる。式(P)の化合物は新規な化学物質としての本発明の化合物である。
【0016】
一般式(I)の化合物は、葡萄球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非常に良好な抗生物質活性を持っている。
したがって、本発明の化合物は、感受性細菌に起因する感染症の治療に、特に、葡萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿皮症、敗血性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモーネ、丹毒及びざそうのような葡萄球菌感染症、原発性又はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿症のような葡萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感染症の治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラリス菌、リケッチャ菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラズマ属、トキソプラズマのような細菌又はミコバクテリウム、リステリア、メニンゴコッシ及びカンピロバクター型の細菌による感染症に対して活性である。
【0017】
従って、本発明の主題は、上記のような式(I)の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤にある。本発明のさらに特別の主題は、前述のような式(I)の好ましい化合物、特に例1、2、3及び4の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤にある。
【0018】
また、本発明の主題は、前記の薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口投与である。
これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
【0019】
これらの組成物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供できる。
投薬量は、治療する疾病、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わる。それは、例えば、例4又は2に記載の化合物については、成人の場合に経口投与で1日当たり50mg〜300mgであろう。
【0020】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するために示すものであって、本発明を何ら制限するものではない。
【0021】
例1:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−((4−(フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン
a)縮合
3gの10,11−ジデヒドロ−11−デオキシ−6−O−メチルエリスロマイシン−2' −アセテート−12−(1H−イミダゾール−1−カルボキシレート)−4" −(フェニルメチルカーボネート)を8.5mlのアセトニトリル及び0.85mlの水に溶解してなる溶液を2.5gの4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)ブチルアミンと共に周囲温度で5分間、次いで80℃で16時間撹拌する。塩化メチレンで希釈した後、有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発乾燥させる。2.4gの縮合生成物を得た。
b)脱アセチル
工程a)で得た2.4gの生成物を50mlのメタノール中で16時間撹拌する。蒸発乾燥させた後、2gの2' 位脱アセチル生成物を得た。
c)水添分解
工程b)の生成物を60mlのメタノールで溶解し、500mgの10%パラジウム担持活性炭の存在下に水添分解し、次いでろ過し、メタノールですすぎ、濃縮する。1.9gの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン混合物(95−5)で溶離する。988mgの所望化合物を得た。
【0022】
微量分析
計算 : C % 64.31 H % 8.51 N % 5.77
実測 : C % 64.2 H % 8.4 N % 5.7
質量スペクトル
971+ = MH+
158+ = デソサミン
IR : CHCl3
OH領域 : 3610-3548 cm-1
=C=O : 1732-1710 cm-1
共役系+芳香族 : 1605-1553-1500 cm-1
【0023】
NMR : CDCl3,300 MHz ,ppm
CH3-CH2 : 0.81(t)
CH3-CH : 1.01(d)-1.11(d)-1.14(d)- 約1.22(m)-1.30(d)
【化9】
: 1.26(s)-1.40(s) x 2
N(CH3)2 : 2.28(s)
H'3 : 約2.40(m)
H8 : 2.60(m)
H2 : 2.92(m)
6 位のO-CH3 : 3.01(s)
H"4 : 約3.05
H10 : 3.11(wq)
H'2 : 3.18(dd)
3"位のO-CH3 : 3.33(s)
H'5 : 3.48(m)
H11 : 3.63(s)
H3 、H5及びCH2NC=O : 3.60〜3.85
H"5 : 約4.00(m)
CH2NC= : 4.02(t)
H'1 : 4.43(d)
H"1 : 4.90(d)
H13 : 4.95(dd)
p-位のH : 7.20
m-位のH : 7.34 フェニル
o-位のH : 7.76
H2 : 7.52(d) イミダゾール
H5 : 7.26(d)
【0024】
例2:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−((4−(4−キノリニル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン(化合物A)及び
例3:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロ)−4−キノリニル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン(化合物B)
a)縮合
3gの10,11−ジデヒドロ−11−デオキシ−6−O−メチルエリスロマイシン−2' −アセテート−12−(1H−イミダゾール−1−カルボキシレート)−4" −(フェニルメチルカーボネート)を8.5mlのアセトニトリル及び0.85mlの水に溶解してなる溶液と2.4gの4−(4−キノリニル)ブチルアミンとの混合物を周囲温度で5分間、次いで80℃で24時間撹拌する。次いで、塩化メチレンで希釈した後、洗浄し、乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発乾燥させる。4gの生成物を得た。これをクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール混合物(98−2)で溶離する。このようにして、2gの縮合生成物を得た。
b)脱アセチル
工程a)で得た2gの生成物を200mlのメタノールに溶解する。混合物を16時間撹拌し、次いで蒸発乾燥させて脱アセチルされた粗生成物を得た。
c)水添分解
工程b)で得た2gの生成物をメタノールに溶解してなる溶液を1gの10%パラジウム担持活性炭の存在下に水添分解し、次いでろ過し、メタノールですすぎ、乾燥させる。シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物(95−5−0.3)で溶離する。2個の画分:712mgの化合物A及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの形態の320mgの化合物Bを回収した。
【0025】
画分A
712mgの化合物Aをメタノール−水混合物から結晶化する。分離し、メタノール−水混合物で洗浄し、60℃で乾燥した後、490.6mgの所期化合物Aを得た。Mp=230℃。
微量分析
計算 : C % 65.32 H % 8.54 N % 4.39
実測 : C % 65.1 H % 8.7 N % 4.4
質量スペクトル
956.3+ = MH+
NMR : CDCl3,300 MHz ,ppm
CH3-CH2 : 0.78(t)
CH3-CH : 1.01(d)-1.11(d)-1.13(d)-1.23(d) x 2-1.32(d)
【化10】
: 1.27(s)-1.39(s) x 2
N(Me)2 : 2.29(s)
H'3 : 約2.38
H8 : 2.58(m)
6-OMe : 2.96(s)
H10 、H'2、 H"4、 CH2C= : 3.00 〜3.25
3"- OMe : 3.33(s)
H'5(過剰) : 3.48(m)
H11 : 3.63(s)
H3 、H5及びCH2NC=O : 3.60〜3.85
H"5 : 約4.01(m)
H'1 : 4.43(d)
H13 : 4.93(dd)
H"1 : 約4.96
H6及びH7 : 7.53-7.67(dt)
H3 : 約7.26 キノリン
H5及びH8 : 約8.07(d)
H2 : 8.78(d)
【0026】
画分B
320mgの化合物Bを30mlのメタノールに懸濁させ、次いでろ過し、メタノールで洗浄し、50℃で乾燥する。113.8mgの生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ろ過し、次いで乾燥させる。70mgの所期化合物Bを得た。Mp>260℃。
微量分析
計算 : C % 65.04 H % 8.92 N % 4.38
実測 : C % 65.0 H % 9.1 N % 4.2
質量スペクトル
960.8+ = MH+
NMR : CDCl3,300 MHz ,ppm
CH3-CH2 : 0.83(wt)
CH3-CH : 1.02(d)-1.11(d)-1.13(d)- 約1.23-1.31(d)
【化11】
: 1.26-1.39-1.40
N(Me)2 : 2.29(s)
H'3 : 約2.39(m)
H8 : 2.59(m)
H2 、 H10 、 H'2 : 2.65 〜3.35
6-OMe : 3.02及び3.03
3"- OMe : 3.33(s)
H'5 : 3.49(m)
H11 : 3.64(s)
H3 、H5及びCH2NC=O : 3.60〜3.80
H"5 : 約4.00(m)
H'1 : 4.43(d)
H"1 : 約4.91(d、 分解)
H13 : 4.93(dd 、 分解)
H5 : 6.46(d)
H8 : 7.04(d)
H6及びH7 : 6.60(m)及び7.94(t)
【0027】
例4:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(4−キノリニル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシン
工程A:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−(2−ヒドラゾノ))エリスロマイシン(化合物P)
a)縮合
3gの10,11−ジデヒドロ−11−デオキシ−6−O−メチルエリスロマイシン−2' −アセテート−12−(1H−イミダゾール−1−カルボキシレート)−4" −(フェニルメチルカーボネート)、3mlのヒドラジン水和物、30mlのアセトニトリル及び492mgの炭酸セシウムの混合物を80℃の浴に10分間投入し、次いで濃縮乾燥させ、塩化メチレンで溶解し、水洗し、乾燥し、ろ過し、乾燥させる。
b)脱アセチル
上で得られた化合物(3g)を30mlのメタノールに溶解し、周囲温度で15時間撹拌し、反応橋体を濃縮乾燥させる。2.7gの脱アセチル化合物を得た。
c)水添分解
工程b)で得た化合物を100mlのメタノールに溶解する。水添分解を600mgの10%パラジウム担持活性炭の存在下に行い、次いでろ過し、メタノール及び塩化メチレンですすぎ、ろ液を濃縮乾燥させる。2.52gの生成物を得た。これをイソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン混合物(80−10−10)により溶離して精製する。941.8mgの生成物を得た。これを再度クロマトグラフィーし、イソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン混合物(80−10−10)により溶離する。このようにして、761mgの11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−(2−ヒドラゾノ))エリスロマイシンを得た。
【0028】
微量分析
計算 : C % 59.45 H % 8.83 N % 5.33
実測 : C % 58.8 H % 8.5 N % 5.2
質量スペクトル
788+ = MH+
810+ = MNa+
NMR : CDCl3,300 MHz ,ppm
CH3-CH2 : 0.84(t)
CH3-CH : 1.08(d)-1.11(d)-1.14(d)-1.16(d)-1.21(d)-1.23(d)
【化12】
: 1.26(s)-1.38(s)-1.41(s)
N(Me)2 : 2.28(s)
H'3 : 約2.40(m)
H2 : 2.88(m)
H8 : 2.66(m)
H"4 : 約3.00
6-OMe : 3.02(s)
H10 : 約3.08
H'2 : 3.18(dd)
3"-OMe : 3.33(s)
H'5 : 3.48(m)
H11 : 3.60(s)
H3及びH5 : 3.65(d)
H"5 : 4.00(m)
H'1 : 4.43(d)
H12 : 4.50(s)
H"1 : 4.91(d)
H13 : 5.02(dd)
【0029】
工程B:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(4−キノリニル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシン
230mgの工程Aで得た化合物、5mlのメタノール、0.3gのキノリン−4−プロパナール及び0.055mlの酢酸の混合物を周囲温度で15時間撹拌する。0.065gのシアノ硼水素化ナトリウムを添加し、次いで周囲温度で24時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、次いで酢酸エチルで抽出し、苛性ソーダ溶液を使用して洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾燥させる。220mgの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−トリエチルアミン混合物(95−5)で溶離する。80mgの所望化合物を得た。
【0030】
微量分析
計算 : C % 63.99 H % 8.42 N % 5.85
実測 : C % 64.1 H % 8.3 N % 5.7
質量スペクトル
158+ = 2' 位のOH
957+ = (M+H)+
979+ = (M+Na)+
NMR : CDCl3,400 MHz ,ppm
CH3-15 : 0.78(t)
CH3-10 : 1.07(d)
CH3-4 : 1.11(d)
CH3-8 : 1.16(d)
CH3-5'及びCH3-2 : 1.22(d)
CH3-5" : 1.32(d)
【化13】
: 1.26(s)-1.38(s)-1.40(s)
CH2-14 : 1.52(m)- 約1.90(m)
CH2-2" : 1.62(dd、J=15 及び5)-2.38(d,J=15)
H4 : 約1.87(m)
OH-4" : 2.20( 広い、 易動性d)
N(CH3)2 : 2.29(s)
H'3 : 2.42(m)
H8 : 2.65(m)
H2 : 2.94(m)
6-OCH3 : 2.99(s)
H"4 : 3.03(m)
H10 及びH'2 : 約3.17(m)
3"- OCH3 : 3.33(s)
CH2-O 及びCH2-N : 2.90〜3.35(m)
H'5 : 3.49(m)
H5 : 3.67(d,J=7)
H3 : 3.70(d,J=10)
H11 : 3.76(s)
H"5 : 4.01(m)
H'1 : 4.43(d,J=7))
H"1 : 4.94(wd,J=5))
H13 : 4.98(dd,J=11及び2)
NH-CH2 : 5.63(m,易動性)
H3 : 7.30(d,J=4)
H2 : 8.78(d,J=4)
H6, H7 : 7.52(dt)-7.66(dt)
H5, H8 : 8.07(wt)-8.12(wd)
【0031】
例5:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−((4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン
a)縮合
3gの10,11−ジデヒドロ−11−デオキシ−6−O−メチルエリスロマイシン−2' −アセテート−12−(1H−イミダゾール−1−カルボキシレート)−3' −(フェニルメチルカーボネート)と2.2gの4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イルブチルアミンを8.42mlのアセトニトリル及び0.85mlの水に溶解してなる混合物を周囲温度で5分間、次いで80℃で16時間撹拌する。次いで、反応媒体を塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。4.1gの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物(95−5−0.4)で溶離する。
b)脱アセチル
工程a)で得た生成物を50mlのメタノールと共に周囲温度で16時間撹拌する。次いで蒸発乾燥させた後、2.26gの脱アセチルされた生成物を得た。
c)水添分解
工程b)で得た生成物を100mlのメタノールに溶解し、1gの10%パラジウム担持活性炭の存在下に水添分解し、次いでろ過し、すすぎ、乾燥させる。1.58gの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物(95−5−0.5)で溶離する。1.3gの所望化合物を得た。Rf=0.14。
【0032】
IR : CHCl3
OH領域 : 約3610-3550 cm-1
=C=O : 1740-1709 cm-1
複素原子 : 1601-1584-1501 cm-1
質量スペクトル
946+ = (M+H)+
952+ = (M+Li)+
NMR : CDCl3,300 MHz ,ppm
CH3-CH2 : 0.83(t)
CH3-CH : 1.00(d)-1.10(d)-1.13(d)-1.23(d) x 2-1.32(d)
【化14】
: 1.27(s)-1.39(s) x 2
N(Me)2 : 2.28(s)
H'3 : 約2.39(m)
H8 : 約2.59(m)
H2:2.89(m)
6 位のOMe : 2.92(s)
H10 及び H"4 : 3.06
H'2 : 3.18(dd)
3"位のOMe : 3.33(s)
H'5 : 約3.48(m)
H11 : 3.62(s)
H3 、H5及びCH2NC=O : 3.6 〜3.85
H"5 : 4.01(m)
CH2NC= : 約4.37(m)
H"1 及びH13 : 4.93
H5 : 7.21(dd)
H4 : 8.04(dd)
H6 : 8.38(dd)
H2 : 8.12(s)
【0033】
例6:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−((4−(1H−イミダゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン
a)縮合
10,11−ジデヒドロ−11−デオキシ−6−O−メチルエリスロマイシン−2' −アセテート−12−(1H−イミダゾール−1−カルボキシレート)−4" −(フェニルメチルカーボネート)と1.2gの4−(1H−イミダゾール−1−イル)ブチルアミンを10mlのアセトニトリル及び1mlの水に溶解してなる混合物を50℃に15時間加熱し、次いで塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄し、ろ過し、ろ液を蒸発乾燥させる。5.2gの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール混合物(95−5)で溶離する。1.19gの生成物を得た。
b)脱アセチル
上記工程a)で得た1.1gの生成物を、窒素を吹き込むことにより予め脱気した110mlのメタノールに溶解する。次いで、550mgの10%パラジウム担持活性炭を添加し、得られた懸濁液を1600mbの水素圧下に激しく撹拌する。35分後に、クラルセルでろ過し、次いでメタノールですすぎ、蒸発乾燥させる。930mgの生成物を得た。これをメタノールで溶解し、周囲温度に16時間放置する。蒸発乾燥させ、シリカでクロマトグラフィーし、CH2 Cl2 −MeOH−NH4 OH混合物(95−5−0.5)により溶離した後、587mgの精製された生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解する。この溶液をろ過し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させる。1.13gの所期化合物を得た。Rf=0.2(酢酸エチル−MeOH−TEA(90−5−5)混合物)。
【0034】
微量分析
計算 : C % 61.72 H % 8.78 N % 6.26
実測 : C % 61.4 H % 9.0 N % 6.0
NMR : CDCl3,300 MHz ,ppm
CH3-CH2 : 0.83(t)
CH3-CH : 1.00(d)-1.11(d)-1.13(d)-1.23(d) x 2-1.32(d)
【化15】
: 1.26-1.39-1.41
N(Me)2 : 2.28(s)
H'3 : 約2.38(m)
H8 : 約2.60(m)
H2 : 2.92(m)
6 位のOMe : 3.00(s)
H"4 : 約3.03(t)
H10 : 3.03(wq)
H'2 : 3.19(dd)
3"位のOMe : 3.33(s)
H11 : 3.62(s)
H3 、H5、 H'5 及びCH2NC=O : 3.55〜3.80
CH2NC= : 3.99(t)
H"5 : 4.04(m)
H'1 : 4.43(d)
H"1 及びH13 : 4.93(m)
H4及びH5 : 6.93(t)-7.02(ws) イミダゾール
H2 : 7.48(ws)
【0035】
前記の例に記載のように操作を行い、下記の化合物を製造した。
例7:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−((4−(4−(3−ピリジニル)−1H−イミダゾール−1−イル)ブチル)イミノ))エリスロマイシン
例8:11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシン
Rf=0.1(イソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン80−10−10)。
例9:6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシン
Rf=0.2(イソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン80−10−10)。
例10:6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(2−フェニル−4−チアゾリル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシン
Rf=0.14(イソプロピルエーテル−メタノール−トリエチルアミン80−10−10)。
【0036】
製薬組成物の例
下記の成分を含有する製剤を調製した。
(a)
・例1の化合物:150mg
・補助剤:1gとするに要する量
(補助剤の詳細:でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム)
(b)
・例2Aの化合物:150mg
・補助剤:1gとするに要する量
(補助剤の詳細:でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム)
(c)
・例4の化合物:150mg
・補助剤:1gとするに要する量
(補助剤の詳細:でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム)
【0037】
本発明の化合物の薬理学的研究
液体培地中での希釈法
一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大させながら分配し、次いで各試験管に細菌株を播種する。
37℃の加温室で24時間インキュベートした後、光透過法により増殖の抑止率を決定する。これにより最小抑止濃度(MIC)(μg /cm3 表わされる)決定することができる。
下記の表1に示す最小抑止濃度(MIC)の結果が得られた。
【0038】
【表1】
Claims (13)
- R及びR 1 がヒドロキシル基を表わす請求項1記載の式(I)の化合物。
- R 2 がメチル基を表わす請求項1又は2記載の式(I)の化合物。
- qが3の値を表わす請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 複素環式基R 4 が少なくとも1個の窒素原子を含有する請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 複素環式基が置換されていてもよいイミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、キノリニル及びアザベンゾイミダゾリル基よりなる群から選択される請求項5記載の式(I)の化合物。
- R 4 が4−フェニル−1H−イミダゾリル又は4−キノリニル基を表わす請求項6記載の式(I)の化合物。
- 化合物名が11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル−(2−(3−(4−(キノリニル)プロピル)ヒドラゾノ))エリスロマイシンである請求項1記載の式(I)の化合物。
- 次式(I)
R及びR 1 はヒドロキシル基又は2〜20個の炭素原子を含有するO−アシル基を表わし、
R 2 は水素原子又はメチル基を表わし、
R 3 は式−NH−(CH 2 ) q R 4 (ここで、qは0〜6の整数であり、R 4 は置換されていてもよい単環又は多環式複素環式基である)の基である}
の化合物を製造するにあたり、次式(II)
の化合物に次式(III)
R3−NH2 (III)
(ここで、R 3 は式(I)で定義された意味を有する)
の化合物を作用させて次式(IV)
- 新規な化学物質としての、11,12−ジデオキシ−6−O−メチル−12,11−(オキシカルボニル)(2−ヒドラゾノ)エリスロマイシン。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物からなる薬剤。
- 請求項8に記載の式(I)の化合物からなる薬剤。
- 請求項11又は12に記載の少なくとも1種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9414807A FR2727969B1 (fr) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR94-14807 | 1994-12-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08231583A JPH08231583A (ja) | 1996-09-10 |
JP4083824B2 true JP4083824B2 (ja) | 2008-04-30 |
Family
ID=9469625
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP34510695A Expired - Lifetime JP4083824B2 (ja) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5786339A (ja) |
EP (1) | EP0716093B1 (ja) |
JP (1) | JP4083824B2 (ja) |
KR (1) | KR100371473B1 (ja) |
CN (1) | CN1067077C (ja) |
AT (1) | ATE172467T1 (ja) |
AU (1) | AU697876B2 (ja) |
CA (1) | CA2164798C (ja) |
DE (1) | DE69505487T2 (ja) |
DK (1) | DK0716093T3 (ja) |
ES (1) | ES2123934T3 (ja) |
FR (1) | FR2727969B1 (ja) |
HU (1) | HU215192B (ja) |
ZA (1) | ZA9510447B (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE38520E1 (en) * | 1996-02-28 | 2004-05-18 | Aventis Pharma S.A. | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs |
FR2745290B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-04-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
DE19652362A1 (de) | 1996-12-17 | 1998-06-18 | Thomson Brandt Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Kompensation der durch die Verarbeitung von Chrominanz-Signalen entstehenden Luminanzdefekte |
US5972898A (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-26 | Abbott Laboratories | 3',3-N-bis-substituted macrolide LHRH antagonists |
US5955440A (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-21 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
US6020521A (en) * | 1998-08-26 | 2000-02-01 | Abbott Laboratories | Macrolide LHRH antagonists |
US6387885B1 (en) * | 1998-08-26 | 2002-05-14 | Abbott Laboratories | 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists |
WO2000017218A1 (en) | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
FR2785612A1 (fr) * | 1998-11-10 | 2000-05-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
TR200102129T2 (tr) | 1998-12-10 | 2002-01-21 | Pfizer Products Inc. | Karbamat ve karbazat ketolid antibiyotikleri. |
HUP0105190A3 (en) * | 1999-01-27 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics, medicaments containing them and their use |
JP2003500414A (ja) * | 1999-05-24 | 2003-01-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | 13−メチルエリスロマイシン誘導体 |
WO2001010878A1 (fr) * | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'erythromycine a |
AU6316400A (en) * | 1999-08-06 | 2001-03-05 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
AU6183800A (en) * | 1999-08-06 | 2001-03-05 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
ID27331A (id) * | 1999-09-29 | 2001-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat |
TWI283577B (en) * | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
WO2005007143A2 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Use of makrolides and ketolides for the treatment of tuberculosis |
BRPI0513903A (pt) * | 2004-07-28 | 2008-05-20 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados de cetolìdeos úteis como agentes antimicrobianos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos |
EP2233493A1 (en) * | 2004-12-21 | 2010-09-29 | Pfizer Products Inc. | Macrolides |
US10130465B2 (en) | 2016-02-23 | 2018-11-20 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Bifurcated tubular graft for treating tricuspid regurgitation |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
JPH07219312A (ja) * | 1993-12-10 | 1995-08-18 | Canon Inc | 画像形成装置 |
-
1994
- 1994-12-09 FR FR9414807A patent/FR2727969B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-30 US US08/565,252 patent/US5786339A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-06 DK DK95402744T patent/DK0716093T3/da active
- 1995-12-06 EP EP95402744A patent/EP0716093B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-06 AT AT95402744T patent/ATE172467T1/de active
- 1995-12-06 DE DE69505487T patent/DE69505487T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-06 ES ES95402744T patent/ES2123934T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 JP JP34510695A patent/JP4083824B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 CN CN95121426A patent/CN1067077C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 ZA ZA9510447A patent/ZA9510447B/xx unknown
- 1995-12-08 CA CA002164798A patent/CA2164798C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 KR KR1019950047655A patent/KR100371473B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 HU HU9503524A patent/HU215192B/hu unknown
- 1995-12-08 AU AU40324/95A patent/AU697876B2/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2164798C (fr) | 2007-03-20 |
ATE172467T1 (de) | 1998-11-15 |
CA2164798A1 (fr) | 1996-06-10 |
HU215192B (hu) | 1998-10-28 |
ES2123934T3 (es) | 1999-01-16 |
DE69505487T2 (de) | 1999-05-12 |
US5786339A (en) | 1998-07-28 |
DE69505487D1 (de) | 1998-11-26 |
FR2727969A1 (fr) | 1996-06-14 |
EP0716093B1 (fr) | 1998-10-21 |
HU9503524D0 (en) | 1996-02-28 |
KR960022553A (ko) | 1996-07-18 |
FR2727969B1 (fr) | 1997-01-17 |
HUT74075A (en) | 1996-10-28 |
DK0716093T3 (da) | 1999-06-28 |
CN1133291A (zh) | 1996-10-16 |
KR100371473B1 (ko) | 2003-07-22 |
JPH08231583A (ja) | 1996-09-10 |
AU697876B2 (en) | 1998-10-22 |
EP0716093A1 (fr) | 1996-06-12 |
CN1067077C (zh) | 2001-06-13 |
ZA9510447B (en) | 1996-12-09 |
AU4032495A (en) | 1996-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4083824B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
JP2992540B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
JP3000023B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
JP3334980B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
KR100567695B1 (ko) | 에리쓰로마이신의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서 그의 용도 | |
JP2001520234A (ja) | 9a−アザリド類から誘導される新規3,6−ヘミケタール類 | |
JP4573925B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 | |
JP5188520B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、製造方法及び医薬としての利用 | |
JP3228835B2 (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
JP4363666B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての利用 | |
KR20000068014A (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도 | |
JP4583601B2 (ja) | 新規の6−デオキシエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061114 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20061116 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070201 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070511 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080117 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080214 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110222 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120222 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120222 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130222 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140222 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |